Imūnterapija Alcheimera slimībai

. Imūnterapija izrādās potenciāli daudzsološa ārstēšanas stratēģija, kuras pamatā ir cilvēka neiropatoloģija un preklīniskie pētījumi.

Imūnterapija: terapeitiskie mērķi

Neskatoties uz pētniecības centieniem, precīzie mehānismi, kas izraisa Alcheimera slimību (AD), lielākoties nav zināmi: tas ir ierobežojums, lai identificētu iespējamos terapeitiskos mērķus efektīvai imunizācijai slimības novēršanā vai modificēšanā.

Slimības progresēšana nav labi zināma, taču tiek uzskatīts, ka tā vismaz daļēji un dažām AD formām ir saistīta ar izmainītu β-amiloido un tau proteīnu metabolismu, kas izpaužas kā β-amiloido plāksnīšu uzkrāšanās un tau neirofibrilārie mudžekļi (NFT) smadzenēs.

Pēdējās desmitgades laikā farmācijas uzņēmumi ir veikuši daudz pūļu, lai novērstu β-amiloid peptīda (Aβ) fragmentus no Alcheimera slimības pacientu smadzenēm, ievadot:

Aβ antigēni (aktīva vakcinācija): pacienti saņem viena un tā paša antigēna injekcijas;
Anti-Aβ antivielas (pasīvā vakcinācija): monoklonālās antivielas (mAb) izmanto pret dažādām β-amiloido peptīdu daļām (šķīstošas, nogulsnētas, oligomēras).

spēja samazināt β-amiloīda uzkrāšanos transgēnās pelēs, kurām attīstījās APP proteīna prekursora (amiloīda prekursora proteīna) pārpalikums.

Arī dzīvnieku modeļos ir pierādīts, ka gan vakcīnu ievadīšana, gan pasīvā imūnterapija (termins, ko lieto, ja specifiskas aktivētas imūnsistēmas šūnas tiek ievadītas pacientam tieši un netiek inducētas vai paplašinātas organismā), uzlaboja situāciju .. kognitīvo darbību saistībā ar amiloido plāksnīšu nogulšņu klīrensa palielināšanos.

Piezīme. Klīrenss farmakoloģijā norāda virtuālo plazmas tilpumu, kas laika vienībā tiek attīrīts no noteiktas vielas "x".

Pētījumi, kas iegūti, izmantojot smadzeņu attēlveidošanu (jo īpaši ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, PET), parādīja, ka pasīvo imūnterapijas ar anti-Aβ antivielām klīnisko pētījumu dalībnieku vidū amiloido ligandu skaits samazinājās pēc 18 mēnešiem. plāksnīšu nogulsnētā vai šķīstošā β-amiloīda daudzums Alcheimera slimnieku smadzenēs.

Līdz šim ir jānosaka antivielu variants, kas spēj novērst Alcheimera slimību raksturojošo amiloido uzkrāšanos, bet ar nelielām blakusparādībām.

Imūnterapija Alcheimera slimībai

Shutterstock

Attiecībā uz terapeitisko aspektu izšķir šādus:

Aktīvā imūnterapija: ietver imūnsistēmas stimulēšanu, lai iegūtu tiešu antivielu reakciju pret Aβ proteīnu. Citiem vārdiem sakot, tā ir vakcīna pret Alcheimera slimību.
Pasīvā imūnterapija: kā minēts iepriekš, tā sastāv no jau izveidoto anti-amiloido antivielu ieviešanas, kuru mērķis ir novērst Aβ plāksnīšu veidošanos vai palielināt to elimināciju.

novecojot. Turklāt tika novērots, ka šis atmiņas zudums nebija saistīts ar amiloido olbaltumvielu nogulsnēm.

Šo iemeslu dēļ stratēģijas izstrāde jaunai vakcīnai pret Alcheimera slimību ir plaša un nepārtraukti attīstās pētniecības joma. Tomēr vairumā gadījumu izmantotās pieejas mērķis joprojām ir "B šūnu aktivizēšana ( izmantojot aktīvo imunizāciju) un pēc tam specifisku antivielu ražošanu (izmantojot pasīvo imunizāciju).

Ņemot vērā pozitīvo reakciju, kas iegūta, testējot dzīvniekus, ir sākta arī vakcīnu pārbaude pacientiem ar Alcheimera slimību. Vakcīnu, kas pazīstama kā AN1792, izmantoja izlasē pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu demenci, kuri tika ārstēti ar vienu vai vairākām devām. Pirmais novērojums bija mainīgas antivielu reakcijas atklāšana, kurā dažiem no šiem pacientiem netika novēroti nozīmīgi rezultāti pret antigēnu. Šī iemesla dēļ pusceļā pēc klīniskā pētījuma tika pievienota palīgviela QS-21, lai palielināt atbildes reakciju uz vakcīnu. Klīniskās attīstības I fāzē ievērojama daļa pacientu ražoja antivielas pret Aβ, kaut arī ar dažādiem titriem, un nevēlamas blakusparādības nenotika.

Diemžēl pēc šī pētījuma panākumiem 2001. gadā II fāzē pēc aseptiskas meningoencefalopātijas (centrālās nervu sistēmas iekaisuma reakcijas uz vakcīnu) attīstības pacientu grupā (6%) klīniskā izpēte tika pārtraukta.

Neskatoties uz agrīnu encefalīta gadījumu izmēģinājuma pārtraukšanu II fāzes klīniskā pētījuma laikā, pētnieki turpināja uzraudzīt pētījumā iesaistītos pacientus, mērot antivielu reakciju ar daudzsološiem rezultātiem.

Imunizēto pacientu novērošana ar kognitīvās funkcijas novērtēšanas testiem parādīja, ka nākamajā gadā pēc antivielu atbildes reakcijas uz vakcīnu veidošanās pacientiem kognitīvā pasliktināšanās bija mazāka nekā pacientiem, kuriem nebija konstatējams antivielu daudzums. Daži no šiem pacientiem Pēc sākotnējās ārstēšanas, kas pēc tam tika pārtraukta, turpmākajos gados parādīja zināmu stabilitāti, kas norāda, ka imūnterapeitiskā pieeja joprojām var izrādīties izdevīga, neskatoties uz iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Visbeidzot, pēcnāves biopsiju rezultāti parādīja, ka dažiem pacientiem bija pazīmes, kas liecina par samazinātu Aβ nogulsnēšanos, kā arī ievērojamu plāksnes nogulsnēšanās samazināšanos vairākos garozas reģionos. Atlikušās plāksnes parādīja īpašu izskatu, kas liecina par mikroglijas fagocitozi.

aktīva vakcinācija (atbildīga par vakcīnas negatīvo ietekmi), vienlaikus saglabājot svarīgās bioloģiskās aktivitātes, kas saistītas ar efektivitāti amiloido nogulsnēs.
Sakarā ar zemo vakcīnas atbildes reakciju, kas novērota dažādos klīniskajos pētījumos, un dažādu no T šūnām atkarīgu blakusparādību parādīšanos, daudzi zinātnieki ir sākuši novērtēt pasīvās imūnterapijas ārstēšanu ar anti-amiloido monoklonālajām antivielām.
Pirmie pētījumi, kas tika veikti ar Alcheimera slimības dzīvnieku modeļiem, parādīja, ka pēc anti-amiloido antivielu intrakraniālas ievadīšanas var novērot izmaiņas amiloido uzkrāšanās un mikrogliju (šūnu, kas kopā ar neironiem veido nervu sistēmu) aktivizēšanā. diezgan ātrs laiks. Piemēram, tika novērots, ka nedēļas laikā, kad tika veikta antivielu ievadīšana, bija smadzeņu reģioni, kas tika “attīrīti” no amiloido un brīvo antivielu uzkrāšanās.
Pēc tam tika pārbaudīta pasīvās imūnterapijas efektivitāte dzīvniekiem ar amiloido nogulsnēm, kurās tika veikta antivielu sistēmiska ievadīšana. Šiem dzīvniekiem sistēmiska ievadīšana tika veikta 18–22 mēnešu vecumā, kas cilvēkiem atbilst 65–75 gadu vecumam. Kompaktās plāksnes samazinājās par 90% salīdzinājumā ar kontroles dzīvniekiem. Kuriem tika ievadītas kontroles antivielas. tā vietā.
Tomēr pirmais ziņojums par šo eksperimentu atklāja, ka pasīvā imūnterapija var izraisīt mikroasiņojumus dzīvniekiem ar amiloido nogulsnēm vecākā vecumā. Tomēr pat dzīvnieki, kuri vēlāk piedzīvoja šo nelabvēlīgo ietekmi, jebkurā gadījumā bija parādījuši zināmu labumu attiecībā uz atmiņas atjaunošanos.
Lai novērstu mikroasiņojumu nelabvēlīgo ietekmi, antivielas tika modificētas ar piemērotām fermentatīvas deglikozilācijas metodēm.

Acīmredzot problēmas, kas saistītas ar aktīvo imunizāciju, ir likušas vairākiem farmācijas uzņēmumiem orientēt savus klīniskos pētījumus, izmantojot monoklonālas antivielas pret β-amiloido proteīnu. Šīs antivielas ietver bapineuzimabu (AAB-001), kas pārbaudīts divos svarīgos klīniskos pētījumos ar pacientiem ar vieglu līdz vieglu. mērena Alcheimera slimība.

Bapineuzimabs ir rekombinantā Aβ monoklonālā antiviela, kas vērsta pret Aβ N galu (AAB-001) un ko ievada intravenozi. AAB-001 antiviela ir humanizēta versija m3D6 peles monoklonālajai antivielai, kas vērsta pret pirmajām 8 aminoskābēm Aβ N galā, un ir pierādīts, ka tas samazina amiloido plāksnes AD peles modeļos.

Pašlaik otrās paaudzes aktīvās vakcīnas ir pierādījušas labu drošības profilu un norādes par iespējamu Aβ peptīdu klīrensu AD pacientu smadzenēs, taču šie rezultāti ir jāizpēta. Aktīvās Aβ imūnterapijas tiek veiktas klīniskajos pētījumos. CAD106, ACC- 001 un Affitope AD02) un pasīvās anti-Aβ imūnterapijas (gantenerumabs un krenezumabs).

Izmantotie avoti

Pamatinformācija Alcheimera slimība un citas demences, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (2013. gada 20. februāra atjauninājums par 2004. gada BP 6.11 6.11., Prioritārās zāles Eiropai un pasaulei "Sabiedrības veselības pieeja inovācijām"