Aktīvās sastāvdaļas: Emtricitabīns, Rilpivirīns, Tenofovira dizoproksils
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Eviplera? Kam tas paredzēts?
Eviplera satur trīs aktīvās vielas, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai:
- emtricitabīns, nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI).
- rilpivirīns, kas nav nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI).
- tenofovira dizoproksilu, nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NtRTI).
Katra no šīm aktīvajām vielām, kas pazīstamas arī kā pretretrovīrusu zāles, darbojas, traucējot fermentu (proteīnu, ko sauc par “reverso transkriptāzi”), kas ir būtisks vīrusa pavairošanai.
Eviplera samazina HIV daudzumu organismā.Tādā veidā tas uzlabo imūnsistēmu un samazina ar HIV saistītu slimību attīstības risku.
Eviplera ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšana pieaugušajiem no 18 gadu vecuma.
Kontrindikācijas Kad Eviplera nedrīkst lietot
Nelietojiet Eviplera
- Ja Jums ir alerģija pret emtricitabīnu, rilpivirīnu, tenofovira dizoproksiilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja tas attiecas uz jums, nekavējoties informējiet ārstu.
- Ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm:
- karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (zāles epilepsijas ārstēšanai un krampju profilaksei)
- rifampīns un rifapentīns (lieto dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai)
- omeprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un ezomeprazols (protonu sūkņa inhibitori, ko lieto kuņģa čūlu, grēmas un skābes refluksa profilaksei un ārstēšanai)
- deksametazons (kortikosteroīds, ko lieto iekaisuma ārstēšanai un imūnsistēmas nomākšanai), ko lieto iekšķīgi vai injicē (izņemot vienas devas ārstēšanu)
- produkti, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) (augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai)
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Eviplera lietošanas
Eviplera lietošanas laikā Jums arī turpmāk jākontrolē ārsts.
- Šo zāļu lietošanas laikā jūs joprojām varat nodot HIV, lai gan antiretrovīrusu terapijas ietekme samazina risku. Konsultējieties ar savu ārstu par nepieciešamajiem piesardzības pasākumiem, lai izvairītos no infekcijas nodošanas citiem cilvēkiem.Šīs zāles nav līdzeklis HIV infekcijas ārstēšanai. Eviplera lietošanas laikā Jums joprojām var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir bijusi nieru slimība vai ja testi ir parādījuši nieru darbības traucējumus. Eviplera var ietekmēt nieres. Pirms ārstēšanas uzsākšanas un ārstēšanas laikā ārsts var pasūtīt asins analīzes, lai noteiktu nieru darbību. Eviplera nav ieteicams lietot, ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība.
Eviplera nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt Citas zāles un Eviplera). Ja tas ir neizbēgami, ārsts reizi nedēļā uzraudzīs nieru darbību.
- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hepatīts. HIV inficētiem pacientiem ar aknu slimībām (ieskaitot hronisku B vai C hepatītu), kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu līdzekļiem, ir lielāks nopietnu komplikāciju risks un potenciāli letāls aknām. Ja Jums ir B hepatīts, ārsts rūpīgi apsvērs, kura ārstēšanas shēma jums ir vislabākā. Divas Eviplera aktīvās vielas (tenofovira dizoproksils un emtricitabīns) uzrāda zināmu aktivitāti pret B hepatīta vīrusu. Aknas vai hronisku B hepatīta infekciju, ārsts var pasūtīt asins analīzes, lai kontrolētu aknu darbību.
Ja Jums ir B hepatīts, pēc Eviplera lietošanas pārtraukšanas aknu darbības traucējumi var pasliktināties. Ir svarīgi nepārtraukt Eviplera lietošanu, neapspriežoties ar ārstu: skatīt 3. punktu. Nepārtrauciet Eviplera lietošanu.
- Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet Eviplera lietošanu, ja Jums rodas izsitumi ar šādiem simptomiem: drudzis, pūslīši, sarkanas acis un sejas, mutes vai ķermeņa pietūkums. Šī reakcija var kļūt nopietna vai potenciāli dzīvībai bīstama. Pastāstiet ārstam, ja esat vecāks par 65 gadiem. Eviplera nav pētīts pietiekami daudziem pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat vecāks par 65 gadiem un esat izrakstījis Eviplera, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs.
Eviplera lietošanas laikā
Uzsākot Eviplera lietošanu, uzmanieties:
- jebkādas iekaisuma vai infekcijas pazīmes
- kaulu problēmas
Ja pamanāt kādu no šiem simptomiem, nekavējoties informējiet ārstu.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Eviplera iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles un augu izcelsmes zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
- Citas zāles, kas satur:
- emtricitabīns
- rilpivirīns
- tenofovira dizoproksila
- tenofovira alafenamīds
- jebkuras citas pretvīrusu zāles, kas satur lamivudīnu vai adefovira dipivoksilu
Eviplera var mijiedarboties ar citām zālēm. Līdz ar to Eviplera vai citu zāļu daudzums asinīs var tikt mainīts. Tas var novērst zāļu pareizu darbību vai pasliktināt to blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var būt nepieciešams pielāgot devu vai pārbaudīt asins līmeni.
- Zāles, kas var bojāt nieres, piemēram:
- aminoglikozīdi (piemēram, streptomicīns, neomicīns un gentamicīns), vankomicīns (bakteriālu infekciju ārstēšanai)
- foskarnets, ganciklovirs, cidofovirs (vīrusu infekciju ārstēšanai)
- amfotericīns B, pentamidīns (sēnīšu infekciju ārstēšanai)
- interleikīns-2, ko sauc arī par aldesleikīnu (vēža ārstēšanai)
- nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lieto kaulu vai muskuļu sāpju mazināšanai)
- Zāles, kas satur didanozīnu (HIV infekcijai): Eviplera lietošana kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināt didanozīna līmeni asinīs un samazināt CD4 šūnu skaitu. Ja zāles, kas satur tenofovira dizoproksila fumarātu un didanozīnu, ir lietotas kopā, reti ziņojumi par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi (pienskābes pārpalikums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi. Ārstam ļoti piesardzīgi jāapsver, vai ārstēt jūs ar citām zālēm, ko lieto HIV ārstēšanai (skatīt zāles HIV ārstēšanai).
- Citas zāles, ko lieto HIV infekcijai: nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI). Eviplera satur NNRTI (rilpivirīnu), un tāpēc to nedrīkst kombinēt ar citām šāda veida zālēm. Ārsts izvērtēs citu zāļu lietošanu., Ja nepieciešams.
- Rifabutīns, zāles, ko lieto dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai. Šīs zāles var samazināt rilpivirīna (Eviplera sastāvdaļa) daudzumu asinīs. Jūsu ārstam var būt nepieciešams ievadīt papildu rilpivirīna devu HIV infekcijas ārstēšanai (skatīt 3. punktu Kā lietot Eviplera).
- Antibiotikas, ko lieto bakteriālu infekciju, tai skaitā tuberkulozes, ārstēšanai, kas satur:
- klaritromicīns
- eritromicīns Šīs zāles var palielināt rilpivirīna (Eviplera sastāvdaļa) daudzumu asinīs. Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina antibiotiku deva vai jāievada cita antibiotika.
- Zāles kuņģa čūlas, grēmas vai skābes refluksa ārstēšanai, piemēram:
- antacīdi (alumīnija / magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts)
- H2 antagonisti (famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns) Šīs zāles var samazināt rilpivirīna (Eviplera sastāvdaļa) daudzumu asinīs. Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts Jums izrakstīs citas zāles kuņģa čūlas, grēmas vai skābes refluksa ārstēšanai vai ieteiks, kā un kad šīs zāles lietot.
- Ja lietojat antacīdus līdzekļus (piemēram, zāles, kas satur magniju vai kāliju), lietojiet to vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas (skatīt 3. punktu Kā lietot Eviplera).
- Ja lietojat H2 antagonistu (lieto arī kuņģa skābes vai skābes refluksa slimības ārstēšanai), lietojiet to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas. H2 antagonistus var lietot tikai vienu reizi dienā. Kopā ar Eviplera H2 antagonistiem nedrīkst lietot divas reizes dienā. Konsultējieties ar savu ārstu, lai uzzinātu alternatīvu devu režīmu (skatīt 3. punktu Kā lietot Eviplera).
- Metadonu, zāles, ko lieto opiātu atkarības ārstēšanai, jo ārstam var būt nepieciešams mainīt metadona devu.
- Dabigatrāna eteksilātu, zāles, ko lieto sirds problēmu ārstēšanai, jo ārstam var būt nepieciešams kontrolēt šo zāļu līmeni asinīs.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Nepārtrauciet ārstēšanu, nekonsultējoties ar ārstu.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
- Sievietes nedrīkst būt grūtnieces, lietojot Eviplera.
- Lietojot Eviplera, izmantojiet efektīvu kontracepciju.
- Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece. Grūtnieces nedrīkst lietot Eviplera, ja vien ārsts kopā ar viņām nenolemj, ka tas ir absolūti nepieciešams. Ārsts apspriedīs ar jums Eviplera lietošanas iespējamo ieguvumu un risku jums un jūsu bērnam.
- Ja esat jau lietojis Eviplera grūtniecības laikā, ārsts var regulāri pieprasīt asins analīzes un citus diagnostikas testus, lai uzraudzītu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietoja NRTI, ieguvums no HIV aizsardzības bija lielāks par blakusparādību risku.
Eviplera lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti:
- Iemesls ir tas, ka šo zāļu aktīvā sastāvdaļa izdalās mātes pienā.
- Ja esat HIV inficēta sieviete, ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV vīrusa nodošanas bērnam caur pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc zāļu lietošanas jūtaties noguris, miegains vai reibonis. Eviplera satur laktozi un dzeltenīgi oranžu alumīnija laku (E110)
- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir "laktozes vai citu cukuru nepanesamība. Eviplera satur laktozes monohidrātu. Ja Jums ir laktozes nepanesamība vai ārsts ir teicis, ka Jums ir citu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir "alerģija pret dzelteni oranžu alumīnija ezeru (E110). Eviplera satur dzeltenīgi oranžu alumīnija laku, ko sauc arī par" E110 ", kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Eviplera: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Parastā deva ir viena tablete dienā, lietojot iekšķīgi. Tablete jālieto kopā ar ēdienu. Tas ir svarīgi, lai sasniegtu pareizo aktīvās vielas līmeni organismā.
Uztura dzēriens vien neaizstāj pārtiku.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni.
Nesakošļājiet, nesasmalciniet vai nesalauziet tableti, pretējā gadījumā tas ietekmēs zāļu izdalīšanās veidu organismā.
Ja ārsts nolemj pārtraukt kādu no Eviplera sastāvdaļām vai mainīt Eviplera devu, Jums var ievadīt emtricitabīnu, rilpivirīnu un / vai tenofovira dizoproksiilu atsevišķi vai kopā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Ja lietojat antacīdus, piemēram, zāles, kas satur magniju vai kāliju. Lietojiet to vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas.
Ja lietojat H2 antagonistu, piemēram, famotidīnu, cimetidīnu, nizatidīnu vai ranitidīnu. Lietojiet to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas. H2 antagonistus var lietot tikai vienu reizi dienā kopā ar Eviplera. H2 antagonistus nedrīkst lietot divas reizes dienā. Konsultējieties ar savu ārstu par alternatīvu devu režīmu.
Ja lietojat rifabutīnu. Jūsu ārstam var būt nepieciešams ievadīt papildu rilpivirīna devu. Lietojiet rilpivirīna tableti vienlaikus ar Eviplera lietošanu. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Eviplera
Ir svarīgi nepalaist garām Eviplera devu.
Ja esat izlaidis devu:
- Ja pamanāt to 12 stundu laikā pēc Eviplera parastā lietošanas laika, tablete jālieto pēc iespējas ātrāk. Vienmēr lietojiet tableti kopā ar ēdienu. Pēc tam lietojiet nākamo devu kā parasti.
- Ja pamanāt to pēc 12 stundām vai ilgāk no brīža, kad parasti lietojat Eviplera, nelietojiet aizmirsto devu Pagaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar ēdienu parastajā laikā.
Ja vemšana rodas 4 stundu laikā pēc Eviplera lietošanas, lietojiet vēl vienu tableti kopā ar ēdienu. Ja vemjat vairāk nekā 4 stundas pēc Eviplera lietošanas, nelietojiet vēl vienu tableti līdz nākamajai regulāri plānotajai tabletei. Nepārtrauciet Eviplera lietošanu.
Nepārtrauciet Eviplera lietošanu, neapspriežoties ar ārstu.
Ārstēšanas pārtraukšana ar Eviplera var nopietni ietekmēt jūsu reakciju uz turpmāko ārstēšanu. Ja ārstēšana ar Eviplera tiek pārtraukta kāda iemesla dēļ, konsultējieties ar savu ārstu, pirms atsākat lietot Eviplera tabletes. Ārsts var Jums iedot Eviplera sastāvdaļas. Eviplera atsevišķi, ja Jums ir problēmas vai pielāgot devu.
Kad Eviplera krājumi sāk izsīkt, iegādājieties vairāk no ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu pat uz īsu laiku, vīrusa daudzums var sākt palielināties. Vīruss var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir gan HIV, gan B hepatīta infekcija, ir īpaši svarīgi nepārtraukt ārstēšanu ar Eviplera, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Dažiem pacientiem ir pasliktinājies hepatīts, par ko liecina simptomi vai asins analīzes pēc emtricitabīna vai tenofovira dizoproksila fumarāta (divas no trim Eviplera aktīvajām vielām) lietošanas pārtraukšanas. Ja Eviplera lietošana tiek pārtraukta, ārsts var ieteikt jums atsākt B hepatīta ārstēšanu. Lai pārbaudītu aknu darbību, 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas var būt jāveic asins analīzes. Dažiem pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi terapijas pārtraukšana nav ieteicama, jo tas var izraisīt hepatīta pasliktināšanos, kas var būt dzīvībai bīstama.
Nekavējoties ziņojiet ārstam par visiem jauniem vai neparastiem simptomiem, kas novēroti pēc ārstēšanas pārtraukšanas, jo īpaši par simptomiem, kas parasti ir saistīti ar B hepatīta infekciju.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Eviplera
Ja nejauši esat lietojis vairāk nekā ieteicamā Eviplera deva, Jums var būt paaugstināts šo zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības centru. Ņemiet līdzi tablešu pudeli, lai varētu viegli aprakstīt, ko esat lietojis.
Blakusparādības Kādas ir Eviplera blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās blakusparādības: Nekavējoties pastāstiet ārstam
- Pienskābe (pārmērīgs pienskābes līmenis asinīs) ir reta, bet potenciāli dzīvībai bīstama dažu HIV zāļu blakusparādība. Laktacidoze biežāk rodas sievietēm, īpaši, ja viņiem ir liekais svars, un cilvēkiem ar aknu slimībām. Laktacidozes pazīmes var būt šādas:
- dziļa, ātra elpošana
- nogurums vai miegainība
- slikta dūša, vemšana
- sāpes vēderā
Ja domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties informējiet par to ārstu.
Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām (infekcijas, kas rodas cilvēkiem ar vāju imūnsistēmu) anamnēzē, infekcijas pazīmes un simptomi var parādīties drīz pēc HIV ārstēšanas uzsākšanas. domājams, ka tas ir saistīts ar organisma imūnās atbildes uzlabošanos, kas ļauj tam cīnīties ar infekcijām, kuras var būt bez acīmredzamiem simptomiem.
Papildus oportūnistiskām infekcijām autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, imūnsistēmai uzbrūkot veseliem ķermeņa audiem) var rasties arī pēc tam, kad sākat lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai. Var rasties arī autoimūnas traucējumi, kas rodas daudzus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja pamanāt jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, sākotnēju roku un kāju vājumu, kas paceļas līdz stumbram, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, nekavējoties informējiet ārstu, lai viņš meklētu nepieciešamo ārstēšanu.
Ja pamanāt iekaisuma vai infekcijas simptomus, nekavējoties informējiet ārstu.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (blakusparādības rodas vairāk nekā 1 no 10 pacientiem)
- caureja, vemšana, slikta dūša
- miega traucējumi (bezmiegs)
- reibonis, galvassāpes
- izsitumi
- vājuma sajūta
Analīzes var arī parādīt:
- fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs
- paaugstināts kreatīnkināzes līmenis asinīs, kas var izraisīt muskuļu sāpes un vājumu
- paaugstināts holesterīna un / vai aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis asinīs
- paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs
- Ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet par to savam ārstam.
Biežas blakusparādības (blakusparādības rodas mazāk nekā 1 no katriem 10 pacientiem)
- samazināta apetīte
- depresija un nomākts garastāvoklis
- nogurums, miegainība
- miegainība
- sāpes vēderā, sāpes vai diskomforts, vēdera uzpūšanās, sausa mute
- neparasti sapņi, miega traucējumi
- gremošanas problēmas, ko izraisa slikta pašsajūta pēc ēšanas, gāze (meteorisms)
- izsitumi uz ādas (ieskaitot sarkanus plankumus vai pustulas, dažreiz ar pūslīšiem un ādas pietūkumu), kas var būt alerģiskas reakcijas, nieze, ādas krāsas maiņa līdz ar tumšu plankumu parādīšanos
- citas alerģiskas reakcijas, piemēram, sēkšana, vēdera uzpūšanās vai reibonis
Analīzes var arī parādīt:
- samazināts balto asins šūnu skaits (tas var padarīt jūs vairāk pakļauti infekcijām)
- samazināts trombocītu skaits (asins šūnu veids, kas iesaistīts asins recēšanā)
- hemoglobīna līmeņa pazemināšanās asinīs (zems sarkano asins šūnu skaits)
- paaugstināts taukskābju (triglicerīdu), bilirubīna vai cukura līmenis asinīs
- aizkuņģa dziedzera problēmas
Ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet par to savam ārstam.
Retākas blakusparādības (blakusparādības rodas mazāk nekā 1 no katriem 100 pacientiem)
- anēmija (zems sarkano asins šūnu skaits)
- sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums
- muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai muskuļu vājums
- sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums
- iekaisuma vai infekcijas pazīmes vai simptomi
- smagas ādas reakcijas, tai skaitā izsitumi kopā ar drudzi, pietūkumu un aknu darbības traucējumiem
- nieru cauruļveida šūnu bojājumi
Analīzes var arī parādīt:
- kālija līmeņa samazināšanās asinīs
- kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs
- izmaiņas urīnā
- Ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet par to savam ārstam.
Retas blakusparādības (šīs blakusparādības rodas mazāk nekā 1 no katriem 1000 pacientiem)
- laktātacidoze (skatīt Iespējamās blakusparādības; nekavējoties pastāstiet ārstam)
- muguras sāpes, ko izraisa nieru darbības traucējumi, tai skaitā nieru mazspēja. Jūsu ārsts var pasūtīt asins analīzes, lai noskaidrotu, vai jūsu nieres darbojas pareizi
- tauku aknas
- dzeltena āda un acis, nieze vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums
- nieru iekaisums, smags urīns un slāpes
- kaulu mīkstināšana (ar kaulu sāpēm un dažreiz lūzumiem)
- Nieru cauruļveida šūnu bojājumu dēļ var rasties muskuļu sabrukums, kaulu mīkstināšana (ar kaulu sāpēm un dažreiz lūzumiem), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un samazināts kālija vai fosfāta līmenis asinīs.
Ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet par to savam ārstam.
Citas sekas, kas var rasties HIV ārstēšanas laikā
Turpmāko blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
- Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētas pretretrovīrusu zāles, piemēram, Eviplera, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulu audu nāve, ko izraisa samazināta asins piegāde kaulam). Šāda veida zāļu ilgstoša lietošana, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, vāja imūnsistēma un liekais svars var būt daži no daudzajiem šīs slimības attīstības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir:
- locītavu stīvums
- locītavu sāpes (īpaši gurnos, ceļos un plecos)
- grūtības pārvietoties
Ja pamanāt kādu no šiem simptomiem, lūdzu, pastāstiet to ārstam.
HIV terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa, kā arī paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Jūsu ārsts pārbaudīs šīs izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {EXP}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Termiņš "> Cita informācija
Ko Eviplera satur
- Aktīvās vielas ir emtricitabīns, rilpivirīns un tenofovira dizoproksils. Katra Eviplera apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna, 25 mg rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) un 245 mg tenofovira dizoproksila (fumarāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, povidona želatinizēta kukurūzas ciete, polisorbāts 20, kroskarmelozes nātrijs un magnija stearāts.
- Apvalks: hipromeloze, indigokarmīna alumīnija laka, laktozes monohidrāts, polietilēnglikols, sarkanais dzelzs oksīds, dzelteni oranžs alumīnija laka (E110), titāna dioksīds un triacetīns.
Eviplera ārējais izskats un iepakojums
Eviplera apvalkotās tabletes ir violeti rozā, kapsulas formas, ar uzdruku “GSI” vienā pusē un gludu otrā pusē.
Eviplera tiek piegādāts pudelēs pa 30 tabletēm un iepakojumā, kas sastāv no 3 pudelēm, katrā pa 30 tabletēm.
Katrā pudelē ir silikagels kā sausinātājs, kas jāuzglabā pudelē, lai aizsargātu tabletes.
Silikagels atrodas atsevišķā paciņā vai burkā, un to nedrīkst norīt.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR Plēvi
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS -
Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna, 25 mg rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) un 245 mg tenofovira dizoproksila (fumarāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra apvalkotā tablete satur 277 mg laktozes monohidrāta un 4 mikrogramus dzeltenīgi oranžas alumīnija lakas (E110).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA -
Apvalkotā tablete.
Violeti rozā, kapsulas formas apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 19 mm x 8,5 mm, ar iespiedumu "GSI" vienā pusē un gludu otrā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA -
04.1 Terapeitiskās indikācijas -
Eviplera ir paredzēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) inficētu pieaugušo ārstēšanai, kuriem nav zināmas rezistences mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) klasi, tenofoviru vai emtricitrabīnu, un ar vīrusu slodzi ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopijas / ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Eviplera lietošana jāvadās pēc genotipiskās rezistences analīzes un / vai rezistences anamnēzes (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
04.2 Devas un lietošanas veids -
Ārstēšana jāsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas jomā.
Devas
Pieaugušie
Ieteicamā Eviplera deva ir viena tablete iekšķīgi vienu reizi dienā. Eviplera jālieto kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Ja ir indicēta terapijas pārtraukšana ar kādu no Eviplera sastāvdaļām vai jāpielāgo deva, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovira dizoproksila fumarāta preparāti. Lūdzu, skatiet šo zāļu aprakstu.
Ja pacients ir izlaidis Eviplera devu 12 stundu laikā pēc parastā uzņemšanas laika, viņam pēc iespējas ātrāk jālieto Eviplera kopā ar ēdienu un jāturpina lietot parasto devu grafiku. Ja pacients ir izlaidis Eviplera devu ilgāk par 12 dienām stundas, nelietojiet aizmirsto devu un vienkārši turpiniet ar ierasto dozēšanas grafiku.
Ja pacients vemj 4 stundu laikā pēc Eviplera lietošanas, viņam kopā ar ēdienu jālieto vēl viena Eviplera tablete. Ja pacients vemj vairāk nekā 4 stundas pēc Eviplera lietošanas, viņam nav jālieto vēl viena Eviplera deva līdz nākamajai parasti paredzētajai devai.
Devas pielāgošana
Ja Eviplera lieto vienlaikus ar rifabutīnu, rifabutīna vienlaicīgas lietošanas laikā vienlaikus ar Eviplera ieteicams lietot papildus 25 mg rilpivirīna tableti katru dienu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Pensionāriem
Eviplera nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem Eviplera jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ārstēšana ar Eviplera izraisīja agrīnu nelielu vidējā kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, kas laika gaitā saglabājās stabila un tika uzskatīta par klīniski nenozīmīgu (skatīt apakšpunktu 4.8).
Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem apstiprina Eviplera devu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml / min). Tomēr nav novērtēti Eviplera emtricitabīna un tenofovira dizoproksila fumarāta sastāvdaļu ilgtermiņa drošības dati pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ārstēšanas ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss)
Aknu darbības traucējumi
Ir ierobežota informācija par Eviplera lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-Turcotte (CPT) A vai B pakāpe). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Eviplera deva nav jāpielāgo. jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Eviplera nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C pakāpe). Tādēļ Eviplera nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ja Eviplera terapija tiek pārtraukta pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai nav hepatīta paasinājumu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pediatriskā populācija
Eviplera drošība un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Eviplera jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Eviplera ieteicams norīt veselu, uzdzerot nedaudz ūdens. Apvalkotās tabletes nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt, jo tas var ietekmēt Eviplera uzsūkšanos.
04.3 Kontrindikācijas -
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1.
Eviplera nedrīkst lietot kopā ar šādām zālēm, jo var ievērojami samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā (CYP3A enzīmu indukcijas vai paaugstināta kuņģa pH dēļ), kas var izraisīt Eviplera terapeitiskās iedarbības zudumu:
• pretkrampju līdzekļi karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;
• pretmikrobu zāles rifampicīns, rifapentīns;
• protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;
• sistēmisko glikokortikoīdu deksametazonu, izņemot vienreizējas devas ārstēšanu;
• Asinszāle / hiperikums (Hypericum perforatum).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā -
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu nomākšana ar pretretrovīrusu terapiju ievērojami samazina seksuālās transmisijas risku, nevar izslēgt atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi, lai novērstu pārnešanu saskaņā ar valsts vadlīnijām.
Viroloģiskā neveiksme un rezistences attīstība
Eviplera nav pētīts pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi vīrusu terapija, ja viņiem ir bijusi kāda cita pretretrovīrusu terapija. Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu tā lietošanu pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana ar NNRTI nav bijusi veiksmīga Eviplera lietošana jāvadās pēc rezistences analīzes un / vai rezistences anamnēzes (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Divu III fāzes klīnisko pētījumu (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) apkopotā efektivitātes analīzē pēc 96 nedēļām pacienti, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu + rilpivirīnu un kuru sākotnējā vīrusu slodze bija> 100 000 kopiju HIV-1 RNS / ml bija lielāks viroloģiskās neveiksmes risks (17,6%, lietojot rilpivirīnu, salīdzinot ar 7,6%, lietojot efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusu slodze bija ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju / ml (5,9%, lietojot rilpivirīnu, salīdzinot ar 2,4%, lietojot efavirenzu). Virusoloģiskās neveiksmes līmenis pacientiem, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu + rilpivirīnu 48. un 96. nedēļā bija attiecīgi 9,5% un 11,5%, bet emtricitabīna / tenofovira grupā disoproksila fumarāts + efavirenzs bija attiecīgi 4,2% un 5,1%. Atšķirība starp rilpivirīnu un efavirenzu jaunu viroloģisku neveiksmju sastopamības biežumā, kas novērota 48. līdz 96. nedēļas analīzēs, nebija statistiski nozīmīga. Pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi> 100 000 HIV-1 RNS kopiju / ml, kuriem bija viroloģiska neveiksme, bija augstāka ārstēšanas rezistences pakāpe pret NNRTI klasi. Vairāk pacientu, kuriem, lietojot rilpivirīnu, bija viroloģiska neveiksme, attīstījās rezistence, kas saistīta ar lamivudīnu / emtricitabīnu, nekā pacientiem, kuri to piedzīvoja, lietojot efavirenzu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu
Lietojot supraterapijas devas (75 mg un 300 mg vienu reizi dienā), rilpivirīns ir saistīts ar elektrokardiogrammas (EKG) QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu). Rilpivirīns ieteicamajā devā 25 mg vienu reizi dienā nav saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc. Eviplera jālieto piesardzīgi, ja to lieto kopā ar zālēm, kurām ir zināms Torsade de Pointes risks.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Eviplera nedrīkst ievadīt vienlaikus ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovira dizoproksila fumarātu, tenofovira alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaikus ar rilpivirīna hidrohlorīdu, ja vien tas nav nepieciešams, lai pielāgotu devu, lietojot rifabutīnu (skatīt 4.2. Un 4.5. Apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaikus ar adefovira dipivoksilu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo didanozīna iedarbība ievērojami palielinās pēc vienlaicīgas lietošanas ar tenofovira dizoproksila fumarātu, palielinot ar didanozīnu saistītu blakusparādību risku (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Reti sastopams pankreatīts un laktacidoze, dažreiz letāla ziņots.
Nieru darbības traucējumi
Eviplera nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss)
Pēc vairāku vai lielu devu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas uzsākšanas ir ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar tenofovira dizoproksila fumarātu un kuriem ir nieru darbības traucējumu riska faktori. Ja Eviplera lieto kopā ar NPL, adekvāti jākontrolē nieru darbība.
Lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu klīniskajā praksē, ziņots par nieru mazspējas, nieru darbības traucējumu, paaugstināta kreatinīna līmeņa, hipofosfatēmijas un proksimālās tubulopātijas gadījumiem (ieskaitot Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Visiem pacientiem pirms Eviplera terapijas uzsākšanas ieteicams izmērīt kreatinīna klīrensu, un nieru darbība (kreatinīna klīrenss un seruma fosfāts) jākontrolē pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trim ārstēšanas mēnešiem un pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem pacientiem bez nieru riska faktoriem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Ja seruma fosfāts ir glikozes līmenis asinīs, kālijs un glikoze urīnā (skatīt 4.8. Apakšpunktu, Proksimālā tubulopātija). Tā kā Eviplera ir kombinēts medikaments un atsevišķu sastāvdaļu devu intervālu nevar mainīt, ārstēšana ar Eviplera jāpārtrauc pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensu zem 50 ml / min vai ar seruma fosfāta līmeņa pazemināšanos līdz
Ietekme uz kauliem
Apakšpētījums, ko veic ar divu enerģiju rentgena absorbcijas metodi (dubultās enerģijas rentgena absorbcijas metode, DEXA) abos III fāzes pētījumos (C209 un C215) novērtēja rilpivirīna ietekmi uz blīvuma izmaiņām, salīdzinot ar kontroli, kopumā un saskaņā ar sākotnējo režīmu
kaulu minerāls (kaulu minerālu blīvums, KMB) un kaulu minerālu saturu (kaulu minerālu saturs, BMC) visam organismam 48. un 96. nedēļā. DEXA apakšpētījumi parādīja, ka neliels, bet statistiski nozīmīgs visa organisma KMB un KMK samazinājums no sākotnējā rādītāja bija līdzīgs rilpivirīnam un kontrolei 48. un 96. nedēļā. rilpivirīna ķermeņa masas KMB un KMK izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, salīdzinot ar kontroli visā populācijā un pacientiem, kuri tika ārstēti ar fona shēmu, ieskaitot tenofovira dizoproksila fumarātu.
144 nedēļas ilgā kontrolētā pētījumā, kurā tenofovira dizoproksila fumarātu salīdzināja ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, abās tika novērots neliels gūžas un mugurkaula KMB samazinājums. Grupas. 144. nedēļā tenofovira dizoproksila fumarāta grupā sākotnēji kaulu biomarķieru rādītāji bija ievērojami lielāki. Gūžas locītavas KMB samazināšanās šajā grupā bija ievērojami augstāka līdz 96. nedēļai. Tomēr pēc 144 ārstēšanas nedēļām nepalielinājās lūzumu risks vai attiecīgu kaulu patoloģiju pazīmes.
Citos pētījumos (perspektīvā un šķērsgriezumā) visizteiktākais KMB samazinājums tika novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovira dizoproksila fumarātu kā shēmu, kas satur pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas ārstēšanas shēmas.
Kaulu patoloģijas (retos gadījumos izraisa lūzumus) var būt saistītas ar proksimālo nieru tubulopātiju (skatīt apakšpunktu 4.8). Ja ir aizdomas par kaulu patoloģijām, jāmeklē atbilstoša konsultācija.
HIV pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B vai C hepatīta vīrusu
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts nopietnu un dzīvībai bīstamu aknu blakusparādību risks.
Ārstiem jāievēro pašreizējās terapeitiskās vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HBV.
Vienlaicīgas pretvīrusu terapijas gadījumā B vai C hepatīta gadījumā, lūdzu, skatiet arī attiecīgo zāļu aprakstu.
Eviplera drošība un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanai nav noteikta. Farmakodinamikas pētījumos tika konstatēts, ka atsevišķi un kombinācijā emtricitabīns un tenofovirs ir aktīvi pret HBV (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, Eviplera terapijas pārtraukšana var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV un ir pārtraukuši Eviplera lietošanu, rūpīgi jānovēro, izmantojot a sekot līdzi gan klīniski, gan laboratoriski vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Vajadzības gadījumā var būt pamatota B hepatīta terapijas atsākšana. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu pārtraukt nav ieteicams. jo hepatīta paasinājums pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensācija.
Aknu slimība
Eviplera drošība un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar nopietniem aknu darbības traucējumiem. Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Emtricitabīns netiek būtiski metabolizēts aknu enzīmu ietekmē, tādēļ ir iespējamo aknu darbības traucējumu ietekme. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT A vai B pakāpe) rilpivirīna hidrohlorīda deva nav jāpielāgo. Rilpivirīna hidrohlorīds nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C pakāpe). Tenofovira farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un šiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Eviplera devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu). Eviplera jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT B pakāpe), un tas nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C pakāpe).
Pacientiem ar jau esošu aknu disfunkciju, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā (kombinēta pretretrovīrusu terapija(CART) liecina par aknu darbības traucējumu biežuma palielināšanos, un tie jākontrolē saskaņā ar kopējo klīnisko praksi. Ja šādiem pacientiem pasliktinās aknu slimība, ārstēšana jāpārtrauc vai jāpārtrauc.
Smagas ādas reakcijas
Pēc Eviplera lietošanas pēcreģistrācijas laikā ziņots par smagām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tai skaitā, bet ne tikai, izsitumiem, ko pavada drudzis, tulznas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstinātas aknu funkcijas un / vai eozinofīlija. Eviplera lietošanas pārtraukšana. Tiklīdz tiek novērotas smagas ādas un / vai gļotādas reakcijas, Eviplera lietošana jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.
Svars un vielmaiņas parametri
Antiretrovīrusu terapijas laikā var palielināties svars un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šādas izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimību kontroli un dzīvesveidu. Lipīdiem dažos gadījumos ir pierādījumi par ārstēšanas efektu, bet svara pieaugumam nav pārliecinošu pierādījumu, kas to saistītu ar konkrētu ārstēšanu. Lai kontrolētu lipīdu un glikozes līmeni asinīs, atsaucas uz noteiktām HIV ārstēšanas vadlīnijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības dzemdē
Kodolieroču (t) identiskie analogi dažādās pakāpēs var ietekmēt mitohondriju darbību, visizteiktāk lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju atklātiem HIV negatīviem zīdaiņiem, dzemdē un / vai pēc dzimšanas - nukleozīdu analogiem; tie galvenokārt attiecās uz terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās ziņotās blakusparādības ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un vielmaiņas traucējumi (hiperlaktatēmija, hiperlipasēmija). Šie notikumi bieži bija pārejoši. Retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonija, krampji, neparasta uzvedība). Pašlaik nav zināms, vai šie neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai pastāvīgi. Šie rezultāti jāņem vērā ikvienam pakļautam bērnam dzemdē nukleoziem (t) identiskiem analogiem, kuriem ir smagas nezināmas etioloģijas klīniskas izpausmes, jo īpaši neiroloģiskas izpausmes. Šie rezultāti nemaina pašreizējos valsts ieteikumus par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālu pārnešanu.
Imūnās reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu CART uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai atlikušiem oportūnistiskiem patogēniem, izraisot nopietnus klīniskos stāvokļus vai simptomu pasliktināšanos. Raksturīgi, ka šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas.Svarīgi piemēri tam ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un / vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un pneimonija.
Pneumocystis jirovecii. Visi iekaisuma simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāuzsāk ārstēšana.
Ir ziņots arī par autoimūnu traucējumu (piemēram, Greivsa slimības) rašanos saistībā ar imūnreaktivāciju; tomēr reģistrētais laiks līdz slimības sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma.
Osteonekroze
Lai gan etioloģija tiek uzskatīta par daudzfaktorālu (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, augstāku ķermeņa masas indeksu), ir ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību. Un / vai ilgstošu iedarbību uz CART pacientiem ieteicams konsultēties ar ārstu, ja rodas diskomforts locītavās, sāpes un stīvums vai apgrūtināta kustība.
Pensionāriem
Eviplera nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem nieru darbības pavājināšanās ir lielāka iespēja, tādēļ ārstēšana ar Eviplera gados vecākiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Palīgvielas
Eviplera satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Eviplera satur krāsvielu, ko sauc par dzelteni oranžu alumīnija ezeru (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi -
Tā kā Eviplera satur emtricitabīnu, rilpivirīna hidrohlorīdu un tenofovira dizoproksila fumarātu, ar Eviplera var rasties arī mijiedarbība, kas novērota ar šīm aktīvajām vielām. Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām ir veikti tikai pieaugušajiem.
Rilpivirīnu galvenokārt metabolizē citohroms P450 (CYP3A). Tādēļ zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Vienlaicīga terapija ir kontrindicēta
Novērots, ka Eviplera un CYP3A inducējošu zāļu vienlaicīga lietošana samazina rilpivirīna koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt Eviplera terapeitiskās efektivitātes zudumu (skatīt apakšpunktu 4.3).
Novērots, ka Eviplera vienlaicīga lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem samazina rilpivirīna koncentrāciju plazmā, palielinot kuņģa pH, kas var izraisīt Eviplera terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. Apakšpunktu).
Vienlaicīga terapija nav ieteicama
Eviplera nedrīkst ievadīt vienlaikus ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovira dizoproksila fumarātu vai tenofovira alafenamīdu. Eviplera nedrīkst lietot vienlaikus ar rilpivirīna hidrohlorīdu, ja vien rifabutīna lietošanas laikā tas nav jāpielāgo (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Sakarā ar līdzību ar emtricitabīnu, Eviplera nedrīkst lietot vienlaikus ar citiem citidīna analogiem, piemēram, lamivudīnu (skatīt apakšpunktu 4.4). Eviplera nedrīkst lietot vienlaikus ar adefovira dipivoksilu.
Didanozīns
Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. Apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas izdalās caur nierēm
Tā kā emtricitabīnu un tenofovīru galvenokārt izvada caur nierēm, vienlaicīga Eviplera lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai sacenšas par aktīvo kanāliņu sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var palielināt emtricitabīna, tenofovira un / vai citu vienlaikus lietotu zāļu koncentrāciju serumā. produktiem.
Jāizvairās no Eviplera lietošanas, vienlaicīgi vai nesen lietojot nefrotoksiskas zāles. Daži piemēri ir, bet ne tikai: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovirs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovirs vai interleikīns-2 (saukts arī par aldesleikīnu).
Citi NNRTI
Eviplera lietošana kopā ar citiem NNRTI nav ieteicama.
Vienlaicīga terapija, kurai ieteicama piesardzība
Citohroma P450 enzīmu inhibitori
Novērots, ka Eviplera lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē CYP3A enzīmu aktivitāti, palielina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.
Zāles, kas pagarina QT intervālu
Eviplera jālieto piesardzīgi, ja to lieto kopā ar zālēm, kurām ir zināms Torsade de Pointes risks. Ir pieejama ierobežota informācija par iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību starp rilpivirīnu un zālēm, kas pagarina elektrokardiogrammas QTc intervālu. Pētījumā ar veseliem cilvēkiem tika pierādīts, ka rilpivirīna supra-terapeitiskās devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) pagarina EKG QTc intervālu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
P-glikoproteīna substrāti
Rilpivirīns inhibē in vitro glikoproteīns P (IC50 vienāds ar 9,2 mcM). Klīniskajā pētījumā rilpivirīns būtiski neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nevar pilnībā izslēgt, ka rilpivirīns var palielināt iedarbību uz citām zālēm, ko transportē P-glikoproteīns, un ir jutīgākas pret zarnu P-glikoproteīnu inhibīciju (piemēram, dabigatrāna eteksilātu).
Rilpivirīns ir inhibitors in vitro no konveijera MATE-2K, ar IC50 no
Cita mijiedarbība
Mijiedarbība starp Eviplera vai tā atsevišķo (-ām) sastāvdaļu (-ām) un vienlaikus lietotajām zālēm ir parādīta 1. tabulā ("pieaugums tiek apzīmēts kā" ↑ ", samazinājums-" ↓ ", izmaiņas nemainās kā" ↔ ").
1. tabula. Mijiedarbība starp Eviplera vai tā atsevišķo sastāvdaļu (-ām) un citām zālēm
NC = nav aprēķināts
1 Šis mijiedarbības pētījums tika veikts ar rilpivirīna hidrohlorīda devu, kas ir lielāka par ieteicamo, lai novērtētu maksimālo ietekmi uz vienlaikus lietotajām zālēm. Dozēšanas ieteikums attiecas uz ieteicamo rilpivirīna devu 25 mg vienu reizi dienā.
2 Šīs ir zāles, kas pieder pie klasēm, kurām var sagaidīt līdzīgu mijiedarbību.
3 Šis mijiedarbības pētījums tika veikts ar rilpivirīna hidrohlorīda devu, kas ir lielāka par ieteicamo, lai novērtētu maksimālo ietekmi uz vienlaikus lietotajām zālēm.
4 Galvenais cirkulējošais sofosbuvīra metabolīts.
04.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods -
Sievietes reproduktīvā vecumā / kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Eviplera lietošanai jāpievieno efektīvu kontracepcijas līdzekļu lietošana (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Grūtniecība
Nav adekvātu un labi kontrolētu Eviplera vai tā sastāvdaļu pētījumu grūtniecēm. Datu par rilpivirīna lietošanu grūtniecēm nav vai ir ierobežoti dati (mazāk par 300 grūtniecības iznākumiem). Liela daļa datu par grūtniecēm (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) neliecina par malformāciju vai toksisku ietekmi uz augli. / Jaundzimušajiem, kas saistīti ar emtricitabīnu un tenofovira dizoproksila.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu) ar Eviplera sastāvdaļām.
Piesardzības nolūkos vēlams izvairīties no Eviplera lietošanas grūtniecības laikā.
Barošanas laiks
Emtricitabīns un tenofovira dizoproksils izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns izdalās mātes pienā.
Nav pietiekami daudz informācijas par Eviplera ietekmi uz jaundzimušajiem / zīdaiņiem. Ārstēšanas laikā ar Eviplera zīdīšana jāpārtrauc.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas jaundzimušajam, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot bērnu ar krūti.
Auglība
Nav datu par Eviplera ietekmi uz cilvēka auglību Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovira dizoproksila fumarāta kaitīgo ietekmi uz auglību.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus -
Eviplera neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Eviplera sastāvdaļām ir ziņots par nogurumu, reiboni un miegainību (skatīt apakšpunktu 4.8). Šie efekti jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības -
Drošības profila kopsavilkums
Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovira dizoproksila fumarāta kombinācija tika pētīta katrai sastāvdaļai iepriekš neārstētiem pacientiem (III fāzes pētījumi C209 un C215). Viena tablete, Eviplera, tika pētīta pacientiem ar nomākumu, kas iepriekš tika ārstēti ar režīmu, kas satur ritonavīru pastiprināts proteāzes inhibitors (III fāzes pētījums GS-US-264-0106) vai kopā ar efavirenzu / emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu (IIb fāzes pētījums GS-US-264-0111). Iepriekš neārstētiem pacientiem visbiežāk ziņotās blakusparādības tika ņemtas vērā iespējams vai iespējams saistīts ar rilpivirīna hidrohlorīdu un emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), neparasti sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%) (apkopotie dati no III fāzes klīniskajiem pētījumiem C209 un C215, skatīt 5.1. apakšpunktu). Virusoloģiski nomāktiem pacientiem pārgāja uz Eviple Ra, visbiežāk ziņotās blakusparādības, kuras, iespējams, bija saistītas ar Eviplera, bija nogurums (3%), caureja (3%), slikta dūša (2%) un bezmiegs (2%) (dati 48. pētījuma fāzes nedēļās) III GS-US-264-0106). Šajos pētījumos tika konstatēts, ka emtricitabīna un tenofovira dizoproksila fumarāta drošības profils atbilst tam, kas iepriekš tika novērots, lietojot tos pašus līdzekļus individuāli kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.
Pacientiem, kuri lieto tenofovira dizoproksila fumarātu, ziņots par retiem gadījumiem, nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un proksimālo nieru tubulopātiju (ieskaitot Fankoni sindromu), kas dažkārt izraisa kaulu izmaiņas (un reti lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Eviplera, ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, Eviplera terapijas pārtraukšana var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Blakusparādību tabula
Blakusparādības, kas radušās klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā un kuras, iespējams, ir saistītas ar ārstēšanu ar Eviplera sastāvdaļām, ir uzskaitītas zemāk 2. tabulā, iedalītas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Katrā klasē. Biežums, blakusparādības smaguma samazināšanās secība. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100,
2. tabula. Eviplera blakusparādību tabula, pamatojoties uz klīniskajiem pētījumiem un Eviplera un tā atsevišķo sastāvdaļu pēcreģistrācijas pieredzi
1 Emtricitabīnam konstatēta nevēlama reakcija.
2 Rilpirivīna hidrohlorīdam konstatētā blakusparādība.
3 Tenofovira dizoproksila fumarātam konstatētā blakusparādība.
4 Lietojot emtricitabīnu bērniem, anēmija bija bieži sastopama un ādas krāsas izmaiņas (pastiprināta pigmentācija) bija ļoti bieži (skatīt 4.8. Pediatriskā populācija).
Šī nevēlamā reakcija var parādīties proksimālās nieru tubulopātijas rezultātā. Ja šī stāvokļa nav, to neuzskata par saistītu ar tenofovira dizoproksila fumarātu.
Šī bija reta tenofovira dizoproksila fumarāta blakusparādība. Pēcreģistrācijas novērošanas laikā tā tika identificēta arī kā emtricitabīna blakusparādība, bet netika novērota randomizētos kontrolētos pieaugušo pētījumos vai HIV klīniskajos pētījumos ar emtricitabīnu. Retāk sastopamības biežums tika novērtēts, pamatojoties uz statistisko aprēķinu. šajos klīniskajos pētījumos emtricitabīnam (n = 1563).
Šī blakusparādība tika konstatēta, veicot Eviplera (fiksētas devas kombinācija) pēcreģistrācijas uzraudzību, bet netika novērota randomizētos kontrolētos Eviplera klīniskajos pētījumos. Biežumu novērtēja ar statistisku aprēķinu, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu, kas tika pakļauti Eviplera vai visu tā sastāvdaļu iedarbībai randomizētos kontrolētos pētījumos (n = 1261). Skatīt 4.8. Dažu blakusparādību apraksts.
Šī nevēlamā reakcija tika konstatēta, novērojot tenofovira dizoproksila fumarāta pēcreģistrācijas uzraudzību. bet netika novērots randomizētos kontrolētos pētījumos vai paplašinātās piekļuves programmās tenofovira dizoproksila fumarātam. Biežums tika novērtēts ar statistisku aprēķinu, pamatojoties uz kopējo pacientu skaitu, kas tika pakļauti tenofovira dizoproksila fumarāta iedarbībai randomizētu kontrolētu pētījumu laikā un paplašinātas uzņemšanas programmas (n = 7 319).
Laboratorijas analīzes anomālijas
Lipīdi
Apvienotajos III fāzes pētījumos C209 un C215, kas tika veikti iepriekš neārstētiem pacientiem, rilpivirīna grupā pēc 96 nedēļām kopējā (tukšā dūšā) holesterīna vidējās izmaiņas bija 5 mg / dl. ABL holesterīns (tukšā dūšā) 4 mg / dL , ZBL holesterīns (tukšā dūšā) 1 mg / dL un triglicerīdi (tukšā dūšā) -7 mg / dL. III fāzes pētījumā GS-US-264-0106, kas tika veikts pacientiem ar vīrusu nomākumu, kuri 48 nedēļu laikā pārgāja uz Eviplera no režīma, kas satur ar ritonavīru pastiprinātu proteāzes inhibitoru, vidējās kopējā (tukšā dūšā) holesterīna līmeņa izmaiņas sākotnēji bija -24 mg / dL, ABL holesterīns (tukšā dūšā) -2 mg / dL, ZBL holesterīns (tukšā dūšā) -16 mg / dL un triglicerīdi (tukšā dūšā) -64 mg / dL.
Dažu blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi
Tā kā Eviplera var izraisīt nieru bojājumus, ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. Un 4.8. Apakšpunktu) Drošības profila kopsavilkums). Proksimālā nieru tubulopātija parasti izzuda vai uzlabojās pēc tenofovira dizoproksila fumarāta lietošanas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem samazināts kreatinīna klīrenss pilnībā neizzuda, neraugoties uz tenofovira dizoproksila fumarāta lietošanas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru riska faktoriem, HIV slimību vai pacientiem, kuri vienlaikus lieto nefrotoksiskas zāles) funkcija, visticamāk, būs nepilnīga, neskatoties uz tenofovira dizoproksila fumarāta lietošanas pārtraukšanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Mijiedarbība ar didanozīnu
Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tas palielina par 40–60% didanozīna sistēmisko iedarbību un var palielināt ar didanozīnu saistītu blakusparādību risku (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Retos gadījumos ziņots par pankreatītu un laktacidozi, dažreiz letālu.
Metabolisma parametri
Antiretrovīrusu terapijas laikā var palielināties svars un lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt apakšpunktu 4.4).
Imūnās reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu CART uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai atlikušām oportūnistiskām infekcijām. Ir ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību); tomēr reģistrētais laiks līdz slimības sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties arī daudzus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt apakšpunktu 4.4).
Osteonekroze
Par osteonekrozes gadījumiem ziņots galvenokārt pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, ar progresējošu HIV slimību un / vai ilgstošu CART iedarbību. Šādu gadījumu biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4).
Smagas ādas reakcijas
Pēc Eviplera lietošanas pēcreģistrācijas laikā ziņots par smagām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tai skaitā izsitumiem, ko pavada drudzis, tulznas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstinātas aknu funkcijas un / vai eozinofīlija (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pediatriskā populācija
Nav pieejami pietiekami dati par bērniem līdz 18 gadu vecumam. Eviplera nav ieteicams šai pacientu grupai (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Lietojot emtricitabīnu (vienu no Eviplera sastāvdaļām) pediatriskiem pacientiem, papildus pieaugušajiem ziņotajām blakusparādībām biežāk tika novērotas šādas blakusparādības: bieži sastopama anēmija (9,5%) un ādas krāsas maiņa (pastiprināta pigmentācija). bija ļoti bieži (31,8%) pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, Blakusparādību tabula).
Citas īpašas populācijas
Pensionāriem
Eviplera nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem, visticamāk, ir pavājināta nieru darbība, tādēļ, ārstējot šos pacientus, Eviplera jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Tā kā tenofovira dizoproksila fumarāts var izraisīt nieru toksicitāti, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas ārstēti ar Eviplera, ieteicams rūpīgi uzraudzīt nieru darbību (skatīt 4.2., 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pacienti co-inficēti ar HIV / HBV vai HCV
Emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovira dizoproksila fumarāta blakusparādību profils HIV / HBV vai HIV / HCV vienlaikus inficētiem pacientiem bija līdzīgs tam, kas novērots HIV inficētiem pacientiem bez HBV līdzinfekcijas. Tomēr, kā gaidīts šajā pacientu grupā, ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanās notika biežāk nekā vispārējā HIV inficētajā populācijā.
Hepatīta paasinājumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas
Klīniskie un laboratoriskie pierādījumi par hepatīta paasinājumu ir parādījušies pēc ārstēšanas pārtraukšanas HIV inficētiem pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HBV (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana -
Pārdozēšanas gadījumā var novērot paaugstinātu blakusparādību risku, kas saistīts ar Eviplera un tā atsevišķām sastāvdaļām.
Pārdozēšanas gadījumā ir jāuzrauga, vai pacientam nav toksicitātes pazīmju (skatīt 4.8. Apakšpunktu), un, ja nepieciešams, jāpiemēro parastā atbalstošā terapija, novērojot pacienta klīnisko stāvokli, kontrolējot dzīvības pazīmes un EKG (QT intervāls) .
Eviplera pārdozēšanai nav specifiska antidota. Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovira devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu var izvadīt ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns ir cieši saistīts ar olbaltumvielām, maz ticams, ka ar dialīzi tiks panākta aktīvās vielas ievērojama noņemšana.
Aktivētās ogles lietošana var atvieglot rilpivirīna hidrohlorīda neabsorbētās daļas noņemšanu.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS -
05.1 "Farmakodinamiskās īpašības -
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekciju ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR08.
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Emtricitabīns ir citidīna sintētiskais nukleozīdu analogs. Tenofovira dizoproksila fumarāts tiek pārveidots in vivo aktīvā viela tenofovirs, kas ir adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīdu) analogs. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram ir specifiska aktivitāte pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un cilvēka imūndeficīta vīrusu.
Rilpivirīns ir HIV-1 diarilpirimidīna NNRTI. Rilpivirīna aktivitāti nodrošina nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija.
Šūnu enzīmi fosforilē emtricitabīnu un tenofoviru, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovira difosfātu. Izglītība in vitro ir pierādījuši, ka gan emtricitabīnu, gan tenofoviru var pilnībā fosforilēt, ja tos apvieno šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovira difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 RT, izraisot DNS ķēdes pārtraukumu.
Gan emtricitabīna trifosfāts, gan tenofovira difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un nav pierādījumu par toksicitāti mitohondrijiem un in vitro ne arī in vivo. Rilpivirīns neinhibē cilvēka šūnu DNS polimerāzes α un β un mitohondriju DNS polimerāzi γ.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Trīskāršā emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovira kombinācijā tika novērota sinerģiska pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 klīniskajiem un laboratoriskajiem izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI-CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Emitricitabīna efektīvās koncentrācijas vērtības 50% (EC50) bija diapazonā 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabīnam šūnu kultūrās bija pretvīrusu aktivitāte pret HIV, 1, A, B, C, D, E, F un G apakštipu (EC50 vērtības svārstījās no 0,007 līdz 0,075 μM), un tam bija celmam specifiska aktivitāte pret HIV-2 (EC50 vērtības No 0,007 līdz 1,5 mcM).
Kombinētajos pētījumos par emtricitabīnu, kas saistīts ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovirs un zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs) un sinerģists.
Rilpivirīns demonstrēja aktivitāti pret savvaļas tipa laboratorijas HIV-1 celmiem akūti inficētā T šūnu līnijā, ar vidējo EC50 HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / ml). Lai gan rilpivirīna aktivitāte bija ierobežota in vitro HIV-2 gadījumā, ja EC50 vērtības svārstās no 2 510 līdz 10 830 nM (920 līdz 3 970 ng / ml), HIV-2 infekcijas ārstēšana ar rilpivirīna hidrohlorīdu nav ieteicama, ja nav klīnisku datu.
Rilpivirīns demonstrēja arī pretvīrusu aktivitāti pret plašu M grupas primāro HIV-1 izolātu spektru (A, B, C, D, F, G, H apakštips) ar EC50 vērtībām no 0,07 līdz 1, 01 nM (starp 0,03 un 0,37 ng / ml) un O grupas primārajiem izolātiem ar EC50 vērtību starp 2,88 un 8,45 nM (no 1,06 līdz 3,10 ng / ml).
Tenofovira pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 klīniskajiem un laboratoriskajiem izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, primārajos monocītos / makrofāgos un perifērās asins limfocītos. Tenofovira EC50 vērtības bija robežās no 0,04-8,5 mcM).
Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrās pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipu (EC50 vērtības no 0,5 līdz 2,2 mcM) un specifisku aktivitāti celmam pret HIV-2 (EC50 vērtības starp 1,6 un 5,5 mcM).
Kombinētajos pētījumos ar tenofovīru, kas saistīts ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, emtricitabīns, lamivudīns, stavudīns un zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavirs, indinavīrs, nelfinavīrs, no ritonavīra novēroti).
Izturība
Ņemot vērā visus pieejamos datus in vitro un dati, kas iegūti no iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas HIV-1 reversās transkriptāzes rezistences mutācijas, ja tās bija sākotnēji, var ietekmēt Eviplera aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L un L100I un K103N kombinācija.
Nevar izslēgt ar NNRTI rezistenci saistītu mutāciju, kas nav uzskaitītas iepriekš, negatīvo ietekmi (piemēram, tikai K103N vai L100I mutācijas), jo tās nav pētītas. in vivo pietiekamā skaitā pacientu.
Tāpat kā citas pretretrovīrusu zāles, Eviplera lietošana jāvadās pēc rezistences analīzes un / vai rezistences vēstures (skatīt apakšpunktu 4.4).
Šūnu kultūrās
In vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem ir novērota rezistence pret emtricitabīnu vai tenofoviru, jo attīstās M184V vai M184I aizvietošana RT ar emtricitabīnu vai K65R aizvietošana RT ar tenofovīru. Turklāt tika izvēlēta K70E aizvietošana HIV-1 reversajā transkriptāzē ar tenofoviru, kā rezultātā nedaudz samazinājās jutība pret abakaviru, emtricitabīnu, tenofoviru un lamivudīnu. Citas rezistences sekas pret emtricitabīnu vai tenofoviru nav identificētas. Emtricitabīna rezistenti vīrusi ar M184V / I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofoviru, zalcitabīnu un zidovudīnu. K65R mutāciju var izvēlēties arī ar abakaviru vai didanozīnu, un tā rezultātā samazinās jutība pret šiem līdzekļiem un lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofoviru. Pacientiem ar HIV-1 ar K65R mutāciju jāizvairās no tenofovira dizoproksila fumarāta. HIV-1 mutanti K65R, M184V un K65R + M184V saglabā jutību pret rilpivirīnu.
Celmi, kas izturīgi pret rilpivirīnu, ir izvēlēti šūnu kultūrās no dažādas izcelsmes un apakštipa savvaļas HIV-1, kā arī no NNRTI izturīga HIV-1. Visbiežāk novērotās ar rezistenci saistītās mutācijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M & SUP2; 30I.
Iepriekš neārstētiem HIV-1 inficētiem pacientiem
Rezistences analīzēm tika izmantota plašāka viroloģiskās neveiksmes definīcija nekā primārajām efektivitātes analīzēm. Kumulatīvajā rezistences analīzē 96. nedēļā pacientiem, kuri rilpivirīnu lietoja kombinācijā ar emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu, šo pētījumu sākumā 48 nedēļas Paaugstināts viroloģiskās neveiksmes risks tika novērots pacientiem rilpivirīna grupā (11,5% rilpivirīna grupā un 4,2% efavirenza grupā), bet zems viroloģiskās neveiksmes līmenis, līdzīgs abām ārstēšanas grupām, tika novērots nedēļā 48 līdz 96. nedēļas analīze (15 pacienti jeb 2,7% rilpivirīna grupā un 14 pacienti vai 2,6% efavirenza grupā). Viroloģiskas neveiksmes, 5/15 (rilpivirīns) un 5/14 (efavirenzs) radās pacientiem ar sākotnējo vīrusu ielāde ≤ 100 000 kopiju / ml.
96 nedēļu apkopotā rezistences analīzē pacientiem, kuri III fāzes klīniskajos pētījumos C209 un C215 lietoja emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu + rilpivirīna hidrohlorīdu, tika novēroti 78 pacienti ar vīrusu mazspēju; informācija par rezistenci bija pieejama 71 no šiem pacientiem. Šajā analīzē ar NNRTI rezistenci saistītās mutācijas, kas šiem pacientiem visbiežāk attīstījās, bija V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. Visbiežāk sastopamās mutācijas bija vienādas analīzē 48 un 96 nedēļu laikā. V90I un V189I mutācijas sākotnēji neietekmēja atbildes reakciju pētījumos. Ārstēšana ar rilpivirīnu biežāk notika aizstāšana ar E138K, bieži vien saistībā ar M184I aizstāšanu. 52% pacientu ar rilpivirīna grupas vīrusu mazspēju attīstījās vienlaicīga NNRTI un NRTI mutācijas. Ar NRTI rezistenci saistītas reakcijas, kas attīstījās ārstēšanas laikā 3 vai vairāk pacientiem, bija K65R, K70E, M184V / I un K219E.
96. nedēļā mazākiem pacientiem rilpivirīna grupā un sākotnējai vīrusu slodzei ≤ 100 000 kopiju / ml bija iespējamas aizvietošanas, kas saistītas ar rezistenci pret rilpivirīnu un / vai fenotipisko rezistenci (7/288), nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi> 100 000 kopiju / ml (30 / 262). Starp pacientiem, kuriem attīstījās rezistence pret rilpivirīnu, 4/7 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopiju / ml un 28/30 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi> 100 000 kopiju / ml bija krusteniskā rezistence pret citiem NNRTI.
Virusoloģiski nomāktiem HIV-1 inficētiem pacientiem
Pētījums GS-US-264-0106: No 469 pacientiem, kas tika ārstēti ar Eviplera [317 pacienti sākotnēji pārgāja uz Eviplera (Eviplera grupa), un 152 pacienti 24. nedēļā pārgāja uz Eviplera (aizkavēta pārslēgšanās grupa)], kopumā 7 pacientiem tika novērtēta rezistences attīstība; par šiem pacientiem bija pieejami visi dati par genotipiem un fenotipiem. Pēc 24 nedēļām divi pacienti sākotnēji pārgāja uz Eviplera (2 no 317 pacientiem, 0,6%) un viens pacients, kurš turpināja ar ritonavīru pastiprinātas proteāzes inhibitoru lietošanas režīmu [turpinājuma grupa] (1 pacientam no 159, 0,6%), attīstījās genotips un / vai fenotipiska rezistence pret pētāmām zālēm. Pēc 24. nedēļas 2 citiem pacientiem Eviplera grupā HIV-1 attīstījās rezistence līdz 48. nedēļai (kopā 4 no 469 pacientiem, 0,9%). Pārējiem 3 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Eviplera, nebija pretestības.
Visbiežāk sastopamās pretestības mutācijas ar Eviplera ārstētiem pacientiem bija M184V / I un E138K reversās transkriptāzes gadījumā. Visi pacienti saglabāja jutību pret tenofoviru. No 24 ar Eviplera ārstētiem pacientiem, kuriem sākotnēji HIV-1 bija ar NNRTI saistīta K103N aizstāšana, 17 no 18 pacientiem Eviplera grupā un 5 no 6 pacientiem turpinājuma grupā pēc pārejas uz Eviplera bija saglabāta viroloģiskā nomākums Attiecīgi 48 nedēļas un 24 nedēļas. Pacientam, kuram sākotnēji bija K103N nomaiņa, bija vīrusu mazspēja, un līdz 48. nedēļai parādījās turpmāka rezistence.
Pētījums GS-US-264-0111: 48 nedēļu laikā 2 pacientiem ar vīrusu mazspēju neizveidojās rezistence pret tiem pacientiem, kuri pārgāja uz Eviplera no efavirenza / emtricitabīna / tenofovira dizoproksila (0 no 49 pacientiem).
Krusta pretestība
Nav pierādīta būtiska krusteniskā rezistence starp HIV-1 variantiem, kas ir rezistenti pret rilpivirīnu un emtricitabīnu vai tenofoviru, vai starp variantiem, kas ir rezistenti pret emtricitabīnu vai tenofoviru un rilpivirīnu.
Šūnu kultūrās
Emtricitabīns
Vīrusi, kas bija rezistenti pret emtricitabīnu ar M184V / I aizvietotāju, bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet joprojām bija jutīgi pret didanozīnu, stavudīnu, tenofoviru un zidovudīnu.
Vīrusi ar aizvietojumiem, kas samazina jutību pret stavudīnu un zidovudīnu (timidīna analogu mutācijas, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) vai didanozīnu (L74V), joprojām bija jutīgi pret emtricitabīnu. HIV-1, kas satur K103N aizvietojumu vai citas ar rezistenci saistītas aizvietošanas ar rilpivirīnu un citiem NNRTI, bija jutīgi pret emtricitabīnu.
Rilpivirīna hidrohlorīds
Kopā ar 67 rekombinantiem laboratorijas HIV-1 celmiem ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistītas ar rezistenci pret NNRTI, ieskaitot biežāk sastopamos K103N un Y181C, rilpivirīnam bija pretvīrusu aktivitāte pret 64 (96%) no šiem celmiem. -saistītās atsevišķās mutācijas, kas saistītas ar jutības pret rilpivirīnu zudumu, bija: K101P un Y181V / I. Tikai ar K103N aizstāšanu neizraisīja jutības samazināšanos pret rilpivirīnu, bet K103N un L100I saistība izraisīja 7 reizes mazāku jutību pret rilpivirīns. Citā pētījumā Y188L aizstāšana izraisīja 9 reizes mazāku jutību pret rilpivirīnu klīniskajiem izolātiem un 6 reizes-vietējiem mutantiem.
Tenofovira dizoproksila fumarāts
K65R aizvietošana un arī K70E aizvietošana samazina jutību pret abakaviru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofoviru, bet saglabā jutību pret zidovudīnu.
Pacientiem ar HIV-1, kuriem ir 3 vai vairāk TAM, kas ietver reversās transkriptāzes M41L vai L210W aizvietotājus, ir pierādīta samazināta atbildes reakcija uz tenofovira dizoproksila fumarātu.
Viroloģiskā reakcija uz tenofovira dizoproksila fumarātu nebija samazināta pacientiem, kas inficēti ar HIV-1, kuri izsaka ar rezistenci saistītu M184V aizstāšanu ar abakavīru / emtricitabīnu / lamivudīnu.
HIV-1 celmi, kas satur ar K103N, Y181C vai ar rilpivirīnu saistītus aizvietotājus ar NNRTI rezistenci, bija jutīgi pret tenofoviru.
Pacientiem, kuri nekad iepriekš nav ārstēti
Rezistences rezultāti, ieskaitot krustenisko rezistenci pret citiem NNRTI, pacientiem, kuri III fāzes pētījumos saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā ar emitricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu (apkopotie dati no pētījumiem C209 un C215) un kuriem bija vīrusu mazspēja.
3. tabula. Fenotipiskās rezistences un krusteniskās rezistences rezultāti, kas iegūti pētījumos C209 un C215 (apkopoti dati) pacientiem, kuri 96. nedēļā saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā ar emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu (pamatojoties uz rezistences analīzi)
1 BLVL = Sākotnējā vīrusu slodze (sākotnējā vīrusu slodze).
2 Fenotipiska rezistence pret rilpivirīnu (> 3,7 reizes lielāka salīdzinājumā ar kontroli).
3 Fenotipiskā rezistence (Antivirogramma).
Virusoloģiski nomāktiem HIV-1 inficētiem pacientiem
Pētījumā GS-US-264-0106 4 no 469 pacientiem, kuri pārgāja uz Eviplera no ritonavira pastiprinātas proteāzes inhibitoru shēmas, 48 nedēļu laikā HIV-1 bija samazināta jutība pret vismaz vienu Eviplera sastāvdaļu. de novo 4 gadījumos tika novērota emtricitabīna/lamivudīna un 2 gadījumos arī rilpivirīna lietošana, izraisot krustenisko rezistenci pret efavirenzu (2/2), nevirapīnu (2/2) un etravirīnu (1/2).
Ietekme uz elektrokardiogrammu
Rilpivirīna hidrohlorīda ietekme, lietojot ieteicamo devu 25 mg vienu reizi dienā, QTcF intervālam tika novērtēta randomizētā, placebo kontrolētā aktīvās vielas (moksifloksacīns 400 mg vienu reizi dienā) krustošanās pētījumā, kurā piedalījās 60 pieaugušie. Veseli, ar 13 mērījumiem 24 Rilpivirīna hidrohlorīds, lietojot ieteicamo devu 25 mg vienu reizi dienā, nav saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.
Pētot rilpivirīna hidrohlorīda supra-terapeitiskās devas 75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā veseliem pieaugušajiem, QTcF intervāla maksimālās vidējās atšķirības (augšējā 95% ticamības robeža) salīdzinājumā ar placebo pēc sākotnējās korekcijas bija 10,7 un attiecīgi 23,3 ms. Rilpivirīna hidrohlorīda līdzsvara stāvokļa ievadīšana 75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā izraisīja vidējo Cmax attiecīgi 2,6 un 6,7 reizes. aptuveni augstāku nekā vidējais līdzsvara stāvokļa Cmax, kas novērots, lietojot ieteicamo 25 devu mg rilpivirīna hidrohlorīda dienā.
Klīniskā pieredze
Iepriekš ārstēti ar HIV-1 inficēti pacienti
Eviplera efektivitāte pamatojas uz divu nedēļu randomizētu, dubultmaskētu, kontrolētu pētījumu C209 un C215 96 nedēļu datu analīzi. Tika iekļauti HIV-1 inficēti pacienti, kuri iepriekš nebija ārstēti ar pretvīrusu līdzekļiem (n = 1 368), kuriem bija plazmas HIV RNS ≥ 5000 kopijas / ml un pārbaudīta attiecībā uz jutību pret N (t) RTI un vai nav specifisku ar NNRTI saistītu mutāciju. Pētījumiem ir identisks dizains, izņemot pamata režīmu (fona režīms, BR). Pacienti tika randomizēti proporcijā 1: 1, lai papildus BR saņemtu 25 mg rilpivirīna hidrohlorīda (n = 686) vienu reizi dienā vai 600 mg efavirenza (n = 682) vienu reizi dienā. Pētījumā C209 (n = 690) BR bija emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarāts. Pētījumā C215 (n = 678) BR sastāvēja no 2 N (t) RTI, ko izvēlējās pētnieks: emtricitabīns / tenofovira dizoproksila fumarāts (60%, n = 406) vai lamivudīns / zidovudīns (30%, n = 204) vai abakavirs plus lamivudīns (10%, n = 68).
Apvienotajā C209 un C215 datu analīzē par pacientiem, kuri saņēma pamata terapiju ar emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu, demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi bija līdzsvaroti starp rilpivirīna un efavirenza grupu. 4. tabulā parādītas izvēlētās slimības demogrāfiskās un sākotnējās pazīmes. HIV-1 RNS bija attiecīgi 5,0 un 5,0 log 10 kopijas / ml, un vidējais CD4 skaits bija attiecīgi 247 x 106 šūnas / l un 261 x 106 šūnas / l pacientiem, kuri tika randomizēti lietot rilpivirīnu un efavirenzu.
4. tabula. HIV-1 inficēto pieaugušo pacientu, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, demogrāfiskās un sākotnējās īpašības pētījumos C209 un C215 (apkopoti dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu) 96. nedēļā.
Viroloģiskās atbildes apakšgrupas analīze (
5. tabula. Randomizēti ārstēšanas viroloģiskie rezultāti pētījumos C209 un C215 (apkopoti dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu) 48. nedēļā (primārajā) un 96. nedēļā.
n = kopējais pacientu skaits katrā ārstēšanas grupā.
a ITT TLOVR = laiks līdz viroloģiskās atbildes reakcijas zaudēšanai populācijā nodoms ārstēties.
b Atbildes biežuma atšķirība ir 1% (95% ticamības intervāls -3% līdz 6%), izmantojot parasto tuvinājumu.
c Starp primāro analīzi 48 un 96. nedēļā bija 17 jaunas vīrusu neveiksmes (6 pacienti ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopiju / ml un 11 pacienti ar sākotnējo vīrusu slodzi> 100 000 kopiju / ml). analīze 48. nedēļā, no kurām visbiežāk bija no viroloģiskās neveiksmes līdz pārtraukšanai ar AE nesaistītu iemeslu dēļ.
d Starp primāro analīzi 48. nedēļā un 96. nedēļā bija 10 jaunas vīrusu neveiksmes (3 pacienti ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopiju / ml un 7 pacienti ar sākotnējo vīrusu slodzi> 100 000 kopiju / ml). analīze 48. nedēļā, no kurām visbiežāk bija no viroloģiskās neveiksmes līdz pārtraukšanai ar AE nesaistītu iemeslu dēļ.
un piem. pazudis pēcpārbaudes, neatbilstības, piekrišanas atsaukšanas laikā.
Ir pierādīts, ka emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarāts + rilpivirīna hidrohlorīds nav zemāks par HIV-1 RNS iegūšanu mazāk par 50 kopijām / ml, salīdzinot ar emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarātu + efavirenzu.
Vidējās CD4 skaita izmaiņas no sākuma līdz 96. nedēļai bija +226 x 106 šūnas / l un +222 x 106 šūnas / l attiecīgi rilpivirīna un efavirenza grupā pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna / tenofovira dizoproksila fumarāta shēmu.
96. nedēļā netika novēroti jauni krusteniskās rezistences modeļi, salīdzinot ar 48. nedēļu. Rezistences rezultāti pacientiem ar vīrusu mazspēju un fenotipisku rezistenci, kas definēti saskaņā ar 96. nedēļas protokolu, ir parādīti 6. tabulā:
6. tabula. Fenotipiskās rezistences rezultāti pētījumos C209 un C215 96. nedēļā (pamatojoties uz rezistences analīzi) (apkopoti dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu / tenofovira dizoproksila fumarātu)
Pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz Eviplera un kuriem attīstījās rezistence pret Eviplera, parasti tika novērota krusteniskā rezistence pret citiem apstiprinātiem NNRTI (etravirīnu, efavirenzu, nevirapīnu).
Virusoloģiski nomākti pacienti, kas inficēti ar HIV-1
Pētījums GS-US-264-0106
Efektivitāte un drošība, pārejot no ritonavīra pastiprinātas proteāzes inhibitora kombinācijas uz diviem NRTI uz Eviplera vienas tabletes režīmu, tika noteikta nejaušinātā, atklātā pētījumā ar pieaugušajiem, kas inficēti ar HIV-1, vīrusu nomākti pacienti. pirmā vai otrā pretretrovīrusu shēma bez iepriekšējas vīrusu neveiksmes, pašreizējās vai iepriekšējās rezistences pret kādu no trim Eviplera sastāvdaļām un ar stabilu nomākumu (HIV-1 RNS)
Ārstēšanas rezultāti 24 nedēļas ir parādīti 7. tabulā.
7. tabula. Randomizēti ārstēšanas rezultāti pētījumā GS-US-264-0106 24. nedēļā
24. nedēļas logs starp 127. un 210. dienu (ieskaitot).
b Analīze momentuzņēmums.
c Ietver pacientus ar HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas / ml 24. nedēļas periodā, pacientus, kuri pārtrauca lietošanu agri efektivitātes trūkuma vai efektivitātes zuduma dēļ, pacientus, kuri pārtrauca lietot citu iemeslu dēļ, kas nav nevēlami notikumi vai nāve, un kuriem terapijas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopijas / ml.
d Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu nevēlamu notikumu vai nāves dēļ jebkurā laikā no 1. dienas līdz 24. nedēļas periodam un kuriem tādēļ norādītajā periodā nav pieejami viroloģiskie dati par ārstēšanu.
e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu dēļ, nevis nevēlamu notikumu dēļ, nāves vai efektivitātes trūkuma vai efektivitātes zuduma dēļ, ti, piekrišanas atsaukšanas gadījumā, kuri tika zaudēti novērošanas laikā utt.
Pāreja uz Eviplera nebija zemāka HIV-1 RNS uzturēšanā
92% pacientu (140/152) HIV-1 RNS bija starp pacientiem, kuri turpināja šo shēmu 24 nedēļas un pēc tam pārgāja uz Eviplera
48. nedēļā 89% (283/317) pacientu, kuri pēc nejaušības principa pārgāja uz Eviplera (Eviplera), bija HIV-1 RNS
Eviplera grupā bija 7/317 pacienti (2%) un aizkavētajā pārejas grupā 6/152 pacienti (4%), kuri neatgriezeniski pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu izraisītu blakusparādību (EAET) dēļ. Neviens pacients nepārtrauca pētījumu, jo uz EAET pamata režīma turpinājuma grupā.
Pētījums GS-US-264-0111
Efektivitāte, drošība un farmakokinētiskās īpašības, pārejot no efavirenza / emtricitabīna / tenofovira dizoproksila vienas tablešu lietošanas shēmas uz Eviplera vienas tabletes shēmu, tika novērtētas atklātā pētījumā ar HIV-1 inficētiem, vīrusu nomāktiem pieaugušajiem. iepriekš esat saņēmis tikai efavirenzu / emtricitabīnu / tenofovira dizoproksilu
pretretrovīrusu shēmu vismaz trīs mēnešus un vēlas mainīt režīmu efavirenza nepanesības dēļ. Pacientiem vismaz 8 nedēļas pirms pētījuma iekļaušanas bija nepieciešama stabila viroloģiskā nomākums, bez esošas vai iepriekšējas rezistences pret kādu no trim Eviplera sastāvdaļām un ar HIV-1 RNS.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt Eviplera pētījumu rezultātus vienā vai vairākās HIV populācijas apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības -
Uzsūkšanās
Pēc vienas devas ievadīšanas tika novērtēta vienas Eviplera apvalkotās tabletes un vienas emtricitabīna 200 mg cietās kapsulas, vienas rilpivirīna (hidrohlorīda) 25 mg apvalkotās tabletes un vienas tenofovira dizoproksila (fumarāta veidā) 245 mg apvalkotās tabletes bioekvivalence. veseliem subjektiem barotā stāvoklī. Pēc Eviplera iekšķīgas lietošanas kopā ar pārtiku emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2,5 stundu laikā pēc devas ievadīšanas. Maksimālā tenofovira koncentrācija plazmā tiek novērota 2 stundu laikā, bet maksimālā rilpivirīna koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 4-5 stundu laikā. . Pēc tenofovira dizoproksila fumarāta perorālas lietošanas HIV inficētiem pacientiem tenofovira dizoproksila fumarāts ātri uzsūcas un pārvēršas par tenofoviru. Tiek lēsts, ka emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu absolūtā biopieejamība ir 93%. Tenofovira perorālā biopieejamība no tenofovira dizoproksila fumarāta tabletēm pacienti tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Rilpivirīna absolūtā biopieejamība nav zināma. Eviplera ievadīšana veseliem pieaugušiem cilvēkiem ar vieglu maltīti (390 kcal) vai standarta maltīti (540 kcal) palielināja rilpivirīna un tenofovira iedarbības salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Rilpivirīns un 38% ar standarta maltīti. Pārtika neietekmēja emtricitabīna iedarbību, lai nodrošinātu optimālu uzsūkšanos, Eviplera jāievada kopā ar pārtiku (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Izplatīšana
Pēc intravenozas ievadīšanas atsevišķu sastāvdaļu emtricitabīna un tenofovira izkliedes tilpums tika lēsts attiecīgi aptuveni 1400 ml / kg un 800 ml / kg. Pēc atsevišķu sastāvdaļu iekšķīgas lietošanas emtricitabīns un tenofovira dizoproksila fumarāts, emtricitabīns un tenofovirs ir plaši izplatīti visā organismā. In vitro emtricitabīna saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro bija aptuveni 99,7% un galvenokārt albumīns. Tenofovira koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 25 mcg / ml in vitro plazmas proteīns vai seruma proteīns tenofovirs bija attiecīgi mazāk nekā 0,7% un 7,2%.
Biotransformācija
Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola grupas oksidēšanu līdz 3 "-sulfoksīda diastereomēriem (aptuveni 9% no devas) un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2" -O-glikuronīdu (aptuveni 4% no devas). Eksperimenti in vitro norāda, ka rilpivirīna hidrohlorīds galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko nodrošina citohroma P450 (CYP) 3A sistēma. Studijas in vitro konstatēja, ka ne tenofovira dizoproksila fumarāts, ne tenofovirs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovirs neinhibē in vitro zāļu metabolismu, ko nodrošina viena no galvenajām cilvēka CYP450 izoformām, kas iesaistīta zāļu biotransformācijā. Turklāt emtricitabīns neinhibē uridīna-5 "-difosfoglukuroniltransferāzi-fermentu, kas ir atbildīgs par glikuronizāciju.
Eliminācija
Emtricitabīns galvenokārt izdalās caur nierēm, pilnībā atgūstot devu ar urīnu (aptuveni 86%) un izkārnījumiem (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti no emtricitabīna devas izdalās urīnā kā trīs metabolīti. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss ir vidēji 307 ml / min. Pēc iekšķīgas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Rilpivirīna galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 45 stundas. Pēc vienas 14C-rilpivirīna devas iekšķīgas lietošanas vidēji 85% un 6,1% radioaktivitātes tika konstatēti attiecīgi izkārnījumos un urīnā. Fēcēs nemainīts rilpivirīns veidoja aptuveni 25% no ievadītās devas. Urīnā tika atrastas tikai nemainīta rilpivirīna pēdas (
Tenofovirs galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, filtrējot un izmantojot aktīvu cauruļveida transportēšanas sistēmu (cilvēka organisko anjonu nesējs 1 [hOAT1]), un aptuveni 70-80% devas pēc intravenozas ievadīšanas neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Šķietamais tenofovira klīrenss bija tika lēsts, ka nieru klīrenss ir aptuveni 210 ml / min, kas ir lielāks par glomerulārās filtrācijas ātrumu. Pēc iekšķīgas lietošanas tenofovira eliminācijas pusperiods bija aptuveni 12-18 stundas.
Pensionāriem
HIV inficēto pacientu populācijas farmakokinētikas analīzes parādīja, ka rilpivirīna farmakokinētika attiecīgajā vecuma diapazonā (18 līdz 78 gadi) nemainījās, tikai 2 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki.
Sekss
Emtricitabīna un tenofovira farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Klīniski nozīmīgas rilpivirīna farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm nebija.
Tautība
Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās atšķirības, kas saistītas ar etnisko piederību, netika konstatētas.
Pediatriskā populācija
Kopumā emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem) ir līdzīga pieaugušajiem. Rilpivirīna un tenofovira dizoproksila fumarāta farmakokinētika bērniem un pusaudžiem nav ieteicama. nepietiekamu datu dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem apstiprina Eviplera devu vienu reizi dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml / min). Tomēr Eviplera emtricitabīna un tenofovira dizoproksila fumarāta sastāvdaļu ilgtermiņa drošības dati nav novērtēti pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamo risku (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Eviplera nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss)
Farmakokinētiskos parametrus galvenokārt noteica pēc vienas 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovira dizoproksila devas ievadīšanas pacientiem, kas nav inficēti ar HIV un kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Nieru darbības traucējumu pakāpi noteica kreatinīna klīrenss (CrCL) (normāla nieru darbība, ja CrCL> 80 ml / min; viegli traucējumi ar CrCL = 50-79 ml / min; vidēji smagi traucējumi ar CrCL = 30-49 ml / min un smagi) traucējumi ar CrCL = 10-29 ml / min).
Vidējā (%CV) emtricitabīna iedarbība pacientiem ar normālu nieru darbību palielinājās no 12 (25%) mcg • h / ml līdz 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml un 34 ( 6%) mcg • h / ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un nieru darbības traucējumiem.
Vidējā (%CV) tenofovira iedarbība pacientiem ar normālu nieru darbību palielinājās no 2185 (12%) ng • h / ml līdz 3064 (30%) ng • h / ml, 6009 (42%) ng • h / ml un 15 985 ( 45%) ng • h / ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (beigu stadijas nieru slimība(ESRD), kam nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzēm ievērojami palielinās līdz 53 mcg • h / ml (19%) 72 stundu laikā, lietojot emtricitabīnu, un 42 857 ng • h / ml (29%), lietojot tenofoviru 48 stundu laikā.
Tika veikts neliels klīnisks pētījums, lai novērtētu tenofovira dizoproksila fumarāta drošību, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupa, kuras kreatinīna klīrenss sākotnēji bija no 50 līdz 60 ml / min, ievadot vienu reizi dienas devu, parādīja 2 līdz 4 reizes lielāku tenofovira iedarbību un pasliktinājās nieru darbība.
Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna eliminācija caur nierēm ir niecīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ESRD koncentrācija plazmā var būt augstāka, jo ir mainījusies zāļu absorbcija, izkliede un / vai metabolisms nieru darbības traucējumu dēļ. Tā kā rilpivirīns ir ļoti saistīts ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes rezultātā (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Eviplera deva nav jāmaina, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība. Eviplera nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C pakāpe). Tādēļ Eviplera nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju.
Rilpivirīna hidrohlorīds galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām. Pētījumā, kurā salīdzināja 8 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (CPT A pakāpe) ar 8 atbilstošām kontrolgrupām un 8 pacientus ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT B pakāpe) ar 8 atbilstošām kontrolēm, vairāku rilpivirīna devu iedarbība bija par 47% lielāka pacientiem ar vieglu aknu mazspēju. aknu darbības traucējumi un 5% lielāks pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Rilpivirīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C pakāpe) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr to nevar pētīt. izslēdz iespēju, ka nav saistību, farmakoloģiski aktīvs rilpivirīns ievērojami palielinās vidēji smagu traucējumu gadījumā.
Vienu 245 mg tenofovira dizoproksila devu ievadīja cilvēkiem, kas nav inficēti ar HIV, ar dažādām aknu darbības traucējumiem, kā noteikts CPT klasifikācijā. Tenofovira farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Vidējās (%CV) tenofovira Cmax un AUC0-∞ vērtības veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng / ml un 2050 (50,8%) ng • h / ml, salīdzinot ar 289 (46,0%) ng / ml un 2310 (43,5%) ng • h / ml pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng / ml un 2740 (44,0%) ng • h / ml pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Vienlaicīga infekcija ar B hepatītu un / vai C hepatīta vīrusu
Kopumā emtricitabīna farmakokinētika HBV inficētiem pacientiem bija līdzīga veseliem cilvēkiem un HIV inficētiem pacientiem.
Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vienlaikus inficēšanās ar B hepatīta un / vai C vīrusu klīniski būtiski neietekmē rilpivirīna iedarbību.
Pāreja no shēmas, kuras pamatā ir efavirenzs
Pētījuma GS-US-264-0111 efektivitātes dati (skatīt 5.1. Apakšpunktu) liecina, ka īsais periods, kad rilpivirīns bija mazāk pakļauts iedarbībai, nemaina Eviplera pretvīrusu efektivitāti. koncentrācija sāka normalizēties. Pēcrežīmā, kad efavirenza līmenis plazmā samazinājās un rilpivirīna līmenis plazmā palielinājās, nevienam no pacientiem efavirenza vai rilpivirīna līmenis vienlaicīgi nebija zemāks par attiecīgo IC90 līmeni. Pēc pārejas no efavirenzu saturošas shēmas deva nav jāpielāgo.
05.3 Preklīniskie drošības dati -
Ne-klīniski dati par emtricitabīnu neliecina par īpašu risku cilvēkam, pamatojoties uz parastiem pētījumiem par drošības farmakoloģija, atkārtotu devu toksicitāte, genotoksicitāte, kancerogēna iedarbība un toksiskums reprodukcijai un attīstībai.
Neklīniskie dati par rilpivirīna hidrohlorīdu neliecina par īpašu risku cilvēkam, pamatojoties uz pētījumiem drošības farmakoloģija, zāļu izvietojums, genotoksicitāte, kancerogēna iedarbība, kā arī reproduktīvā un attīstības toksicitāte. Grauzējiem novērota aknu toksicitāte, kas saistīta ar aknu enzīmu indukciju.Suņiem novērota holestāzei līdzīga iedarbība.
Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām tika atklāts specifisks kancerogēns potenciāls šīm sugām, taču tas netika uzskatīts par būtisku cilvēkiem.
Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja ierobežotu rilpivirīna iekļūšanu placentā. Nav zināms, vai rilpivirīns pāriet uz placentu grūtniecēm. Rilpivirīnam žurkām un trušiem nebija teratogenitātes.
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tenofovira dizoproksila fumarātu neliecina par īpašu risku cilvēkam drošības farmakoloģija, genotoksicitāti, kancerogēno potenciālu un toksiskumu reprodukcijai un attīstībai. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumu rezultāti žurkām, suņiem un pērtiķiem, kas bija līdzīgi vai augstāki par klīnisko iedarbību, un kuriem ir iespējama klīniska nozīme, ietver nieru un kaulu izmaiņas un fosfātu koncentrācijas samazināšanos serumā. Kauls tika diagnosticēts kā osteomalācija (pērtiķiem ) un samazināts KMB (kaulu minerālais blīvums) (žurkām un suņiem).
Emotricitabīna un tenofovira dizoproksila fumarāta kombinācijas genotoksicitātes pētījumos un atkārtotas devas toksicitātes pētījumos līdz vienam mēnesim toksicoloģiskās ietekmes saasinājums netika novērots, salīdzinot ar pētījumiem, kas veikti ar atsevišķām sastāvdaļām.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA -
06.1 Palīgvielas
Planšetdatora kodols
Nātrija kroskarmeloze
Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts
Mikrokristāliskā celuloze
Polisorbāts 20
Povidons
Iepriekš želatinizēta kukurūzas ciete
Pārklājuma plēve
Hipromeloze
Indigo karmīna alumīnija ezers
Laktozes monohidrāts
Polietilēnglikols
Sarkanais dzelzs oksīds
Oranžs, dzeltens alumīnija ezers (E110)
Titāna dioksīds
Triacetīns
06.2 Nesaderība "-
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš "-
3 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi -
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs -
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizbāzni, kas satur 30 apvalkotās tabletes un ar silikagelu kā sausinātāju.
Pieejami šādi iepakojuma izmēri: ārējā kastīte, kurā ir 1 pudele ar 30 apvalkotām tabletēm, un ārējā kartona kārba, kas satur 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcijas -
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 "REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS" ĪPAŠNIEKS
Gilead Sciences Intl Ltd.
Kembridža
CB21 6GT
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS -
Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. novembris
Pēdējais atjaunošanas datums: {DD mēnesis GGGG}
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS -
D.CCE 22.07.2016
