Aktīvās sastāvdaļas: aliskirēns
Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes
Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Rasilez? Kam tas paredzēts?
Šīs zāles satur aktīvo vielu, ko sauc par aliskirēnu. Aliskirēns pieder zāļu grupai, ko sauc par renīna inhibitoriem. Renīna inhibitori samazina ķermeņa saražotā angiotenzīna II daudzumu.Angiotenzīns II izraisa asinsvadu sašaurināšanos, tādējādi paaugstinot asinsspiedienu. Angiotenzīna II daudzuma samazināšana ļauj asinsvadiem atpūsties, kā rezultātā pazeminās asinsspiediens.
Tas palīdz samazināt augstu asinsspiedienu pieaugušiem pacientiem. Augsts asinsspiediens palielina sirds un artēriju slodzi. Ja tas turpinās ilgu laiku, šis stāvoklis var sabojāt smadzeņu, sirds un nieru asinsvadus un izraisīt insultu, sirds mazspēju, sirdslēkmi vai nieru mazspēju. Samazinot asinsspiedienu līdz normālam līmenim, samazinās šo slimību attīstības risks.
Kontrindikācijas Kad Rasilez nedrīkst lietot
Nelietojiet Rasilez
- ja Jums ir alerģija pret aliskirēnu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, jautājiet padomu savam ārstam.
- ja Jums ir bijušas šādas angioedēmas formas (apgrūtināta elpošana vai rīšana vai sejas, roku un kāju, acu, lūpu un / vai mēles pietūkums):
- angioneirotiskā tūska, lietojot aliskirēnu.
- iedzimta angioneirotiskā tūska.
- angioneirotiskā tūska bez zināma iemesla.
- pēdējo 6 grūtniecības mēnešu laikā vai ja barojat bērnu ar krūti, skatīt sadaļu "Grūtniecība un zīdīšanas periods".
- ja lietojat ciklosporīnu (zāles, ko lieto transplantācijai, lai novērstu orgānu atgrūšanu vai citiem apstākļiem, piemēram, reimatoīdo artrītu vai atopisko dermatītu), itrakonazolu (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai) vai hinidīnu (zāles, ko lieto sirds ritma korekcijai); .
- ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar šādām zāļu grupām, ko lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai:
- angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors, piemēram, enalaprils, lizinoprils, ramiprils vai
- angiotenzīna II receptoru blokatori, piemēram, valsartāns, telmisartāns, irbesartāns.
- ja pacients ir jaunāks par 2 gadiem.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Rasilez lietošanas
Pirms Rasilez lietošanas konsultējieties ar ārstu:
- ja lietojat diurētisku līdzekli (zāļu veids, kas palielina izdalītā urīna daudzumu).
- ja Jūs lietojat šādas zāļu grupas augsta asinsspiediena ārstēšanai:
- angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors, piemēram, enalaprils, lizinoprils, ramiprils vai
- angiotenzīna II receptoru blokatori, piemēram, valsartāns, telmisartāns, irbesartāns.
- ja Jums ir traucēta nieru darbība, ārsts rūpīgi izvērtēs, vai šīs zāles Jums ir piemērotas, un, iespējams, vēlēsies Jūs rūpīgi uzraudzīt.
- ja Jums jau ir bijusi angioneirotiskā tūska (apgrūtināta elpošana vai rīšana vai sejas, roku un kāju, acu, lūpu un / vai mēles pietūkums). Ja tā notiek, pārtrauciet šo zāļu lietošanu un sazinieties ar savu ārstu.
- ja Jums ir nieru artēriju stenoze (vienas vai abu nieru asinsvadu sašaurināšanās).
- ja Jums ir smaga sastrēguma sirds mazspēja (sirds slimības veids, kurā sirds nevar sūknēt pietiekami daudz asiņu pa ķermeni).
Ja Jums ir smaga un ilgstoša caureja, Jums jāpārtrauc Rasilez lietošana.
Ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru darbību, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) daudzumu asinīs.
Skatīt arī informāciju sadaļā “Nelietojiet Rasilez šādos gadījumos”.
Bērni un pusaudži
Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem no dzimšanas līdz jaunākiem par 2 gadiem. To nedrīkst lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem no 6 līdz 18 gadu vecumam.
Pensionāriem
Lielākajai daļai pacientu no 65 gadu vecuma Rasilez 300 mg devai nav papildu asinsspiedienu pazeminoša ieguvuma salīdzinājumā ar 150 mg devu.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Rasilez iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārstam var būt nepieciešams mainīt devu un / vai veikt citus piesardzības pasākumus:
- zāles, kas palielina kālija daudzumu asinīs. Tie ietver kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus un kālija piedevas.
- Furosemīds vai torasemīds, zāles, kas pieder pie diurētisko līdzekļu grupas, ko izmanto, lai palielinātu izdalītā urīna daudzumu.
- angiotenzīna II receptoru blokators vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors.
- ketokonazolu, zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai.
- verapamils, zāles, ko lieto asinsspiediena pazemināšanai, sirds ritma korekcijai vai stenokardijas ārstēšanai.
- daži sāpju mazināšanas veidi, kas pazīstami kā nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL).
Rasilez kopā ar uzturu un dzērienu
Šīs zāles jālieto kopā ar vieglu maltīti vai bez ēdienreizes vienu reizi dienā, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Jums vajadzētu izvairīties no šo zāļu lietošanas kopā ar augļu sulu un / vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot augu uzlējumus).
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība: nelietojiet šīs zāles, ja esat grūtniece (skatīt apakšpunktu Nelietojiet Rasilez šādos gadījumos). Ja šo zāļu lietošanas laikā atklājat grūtniecību, nekavējoties pārtrauciet to lietošanu un konsultējieties ar ārstu. Ja jums ir aizdomas, ka esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ārsts parasti ieteiks pārtraukt šo zāļu lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās un ieteiks šo zāļu vietā lietot citas zāles. Rasilez nav ieteicams lietot grūtniecības sākumā, un to nedrīkst lietot, ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. , jo tas var nodarīt nopietnu kaitējumu jūsu mazulim, ja to lieto pēc trešā grūtniecības mēneša.
Zīdīšanas periods: Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. Šīs zāles nav ieteicamas sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, un ārsts var izvēlēties citu ārstēšanu, ja vēlaties barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šīs zāles var izraisīt reiboni, un tas var ietekmēt jūsu spēju koncentrēties. Pirms vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus vai veikt citas darbības, kurām nepieciešama koncentrēšanās, jums jāzina sava reakcija uz šo zāļu iedarbību.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Rasilez: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Tie, kuriem ir augsts asinsspiediens, bieži nepamana šīs problēmas pazīmes. Daudzi jūtas diezgan normāli. Lai sasniegtu vislabākos rezultātus un samazinātu blakusparādību risku, ir ļoti svarīgi lietot šīs zāles tieši tā, kā norādījis ārsts. Sazinieties ar savu ārstu, pat ja jūtaties labi.
Parasti sākuma deva ir viena 150 mg tablete vienu reizi dienā. Asinsspiedienu pazeminošais efekts rodas divu nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas.
Pamatojoties uz Jūsu atbildes reakciju uz ārstēšanu, ārsts var izrakstīt lielāku devu - vienu 300 mg tableti vienu reizi dienā. Ārsts var izrakstīt šīs zāles kopā ar citām zālēm, ko lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai.
Lietošanas veids
Lietojiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni. Šīs zāles jālieto vienu reizi dienā, vienmēr kopā ar ēdienu vai bez tā, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Jums ir jāizveido ērts dienas grafiks, lai zāles lietotu katru dienu tādā pašā veidā, ievērojot maltītes laiku. Jums vajadzētu izvairīties no šo zāļu lietošanas kopā ar augļu sulu un / vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot augu uzlējumus). Ārstēšanas laikā ārsts var pielāgot devu atbilstoši Jūsu asinsspiediena reakcijai.
Ja esat aizmirsis lietot Rasilez
Ja esat aizmirsis lietot šo zāļu devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties, un pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis laiks nākamajai devai, jūs varat vienkārši lietot nākamo tableti parastajā laikā.Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Rasilez
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz šo zāļu tablešu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Viņam var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Blakusparādības Kādas ir Rasilez blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas (biežums nav zināms):
daži pacienti ir ziņojuši par nopietnām blakusparādībām. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem:
smaga alerģiska reakcija ar tādiem simptomiem kā izsitumi, nieze, sejas vai lūpu vai mēles pietūkums, apgrūtināta elpošana, reibonis.
Iespējamās blakusparādības
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): caureja, sāpes locītavās (artralģija), augsts kālija līmenis asinīs, reibonis.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): izsitumi uz ādas (var būt arī alerģisku reakciju vai angioneirotiskās tūskas pazīme - skatīt blakusparādības zemāk pēc “Reti”), nieru darbības traucējumi, tostarp akūta nieru mazspēja (smags urīna daudzuma samazinājums) , roku, potīšu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska), smagas ādas reakcijas (toksiska epidermas nekrolīze un / vai mutes gļotādas reakcijas - ādas apsārtums, pūslīšu veidošanās uz lūpām, acīm vai mutes, ādas lobīšanās, drudzis), zems asinsspiediens, sirdsklauves, klepus, nieze, niezoši izsitumi (nātrene), paaugstināts aknu (aknu) enzīmu līmenis.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem): kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās asinīs (anēmija), sarkano asins šūnu līmeņa pazemināšanās, ādas apsārtums (eritēma).
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): vērpšanas sajūta, zems nātrija līmenis asinīs, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, aknu darbības traucējumu pazīmes (slikta dūša, apetītes zudums, tumšs urīns vai ādas dzeltēšana). acis).
Ja kāda no šīm sekām izpaužas smagi, konsultējieties ar ārstu.Jums var būt jāpārtrauc Rasilez lietošana.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Cita informācija
Ko Rasilez satur
- Aktīvā viela ir aliskirēns (hemifumarāta veidā). Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes satur 150 mg aliskirēna, un Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes satur 300 mg aliskirēna.
- Citas sastāvdaļas ir krospovidons, hipromeloze, magnija stearāts, makrogols, mikrokristāliskā celuloze, povidons, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, talks, titāna dioksīds (E 171), melnais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).
Rasilez ārējais izskats un iepakojums
Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes ir gaiši rozā, abpusēji izliektas, apaļas tabletes ar iespiedumu "IL" vienā pusē un "NVR" otrā pusē.
Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes ir gaiši sarkanas, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, ar iespiestu burtu "IU" vienā pusē un "NVR" otrā pusē.
Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas šādos iepakojuma lielumos:
- Atsevišķi iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes
- Atsevišķi iepakojumi, kas satur 56x1 tabletes perforētos vienas devas blisteros
- Vairāki iepakojumi, kas satur 84 (3x28), 98 (2x49) vai 280 (20x14) tabletes
- Iepakojumi, kas satur 98 (2x49x1) tabletes perforētos blisteros ar vienreizēju devu
Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas šādos iepakojuma lielumos:
- Atsevišķi iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes
- Atsevišķi iepakojumi, kas satur 56x1 tabletes perforētos vienas devas blisteros
- Vairāki iepakojumi, kas satur 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) vai 280 (20x14) tabletes
- Iepakojumi, kas satur 98 (2x49x1) tabletes perforētos blisteros ar vienreizēju devu.
Ne visi iepakojumi var būt pieejami jūsu valstī.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR Plēvi
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (hemifumarāta veidā) un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra tablete satur 25 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 24,5 mg kviešu cietes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Baltas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar iespiestu "LCI" vienā pusē un "NVR" otrā.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.
Rasilez HCT ir indicēts pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt, lietojot tikai aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu.
Rasilez HCT ir indicēts kā aizstājterapija pacientiem, kuri ir pietiekami kontrolēti ar aliskirēnu un hidrohlortiazīdu, vienlaicīgi lietojot to pašu devu kā kombinācija.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā Rasilez HCT deva ir viena tablete vienu reizi dienā.
Antihipertensīvā iedarbība lielā mērā izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālā iedarbība parasti tiek novērota 4 nedēļu laikā.
Devas pacientiem, kuri nepietiekami kontrolē tikai ar aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu
Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju ieteicams noteikt katras no divām sastāvdaļām efektīvo devu. Ja tas ir klīniski lietderīgi, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksētu kombināciju.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg var ievadīt pacientiem, kuriem nepietiek tikai ar 150 mg aliskirēna vai 12,5 mg hidrohlortiazīda.
Ja pēc 2–4 terapijas nedēļām asinsspiediena kontrole netiek panākta, devu var palielināt līdz maksimālajai Rasilez HCT 300 mg / 25 mg dienā. Deva jāpielāgo individuāli un jāpielāgo atbilstoši pacienta klīniskajai atbildes reakcijai.
Devas kā aizstājterapija
Ērtības labad pacienti, kuri tiek ārstēti ar aliskirēnu un hidrohlortiazīdu kā atsevišķas tabletes, var pāriet uz Rasilez HCT fiksētas kombinācijas tableti, kas satur tādu pašu aktīvo vielu devu.
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda komponenta dēļ Rasilez HCT lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFR) 2). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama vieglas slimības dēļ līdz mērenai (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).
Aknu darbības traucējumi
Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai pacientiem ar progresējošu aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.3., 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)
Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākuma deva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, palielinot devu līdz 300 mg, netika novērota klīniski nozīmīga asinsspiediena pazemināšanās.
Pediatriskā populācija
Rasilez HCT drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Rasilez HCT jālieto kopā ar vieglu maltīti vienu reizi dienā, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Lietošana kopā ar augļu sulu un / vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot augu uzlējumus) ( skatīt 4.5. apakšpunktu).
04.3 Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīda atvasinājumiem.
• angioneirotiskā tūska anamnēzē, lietojot aliskirēnu.
• Iedzimta vai idiopātiska angioneirotiskā tūska.
• Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. Apakšpunktu).
• Anūrija.
• Smagi nieru darbības traucējumi (GFR 2).
• Hiponatriēmija, hiperkalciēmija, simptomātiska hiperurikēmija un ugunsizturīga hipokaliēmija.
• Smagi aknu darbības traucējumi.
• Aliskirēna lietošana kopā ar ciklosporīnu un itrakonazolu, diviem spēcīgiem P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
• Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR 2) Rasilez HCT vienlaicīga lietošana ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. Un 5.1. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīga informācija
Smagas un ilgstošas caurejas gadījumā Rasilez HCT terapija jāpārtrauc (skatīt apakšpunktu 4.8).
Divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde
Ir ziņots par hipotensiju, ģīboni, insultu, hiperkaliēmiju un pavājinātu nieru darbību (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) jutīgiem indivīdiem, īpaši gadījumos, kad šo sistēmu ietekmē zāļu kombinācija (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Tāpēc nav ieteicama divkārša RAAS blokāde, ievadot aliskirēnu kopā ar ACEI vai ARB. Ja dubultās blokādes terapija tiek uzskatīta par absolūti nepieciešamu, to drīkst veikt tikai speciālista uzraudzībā un rūpīgi un bieži kontrolējot nieru darbību, elektrolītus un asinsspiedienu.
Sirdskaite
Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase) (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Pacientiem ar sirds mazspēju Rasilez HCT jālieto piesardzīgi, jo ir ierobežoti dati par drošību un efektivitāti.
Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai torasemīdu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Simptomātiskas hipotensijas risks
Simptomātiska hipotensija var rasties pēc ārstēšanas uzsākšanas ar Rasilez HCT šādos gadījumos:
• Pacientiem ar smagu ūdens vai nātrija deficītu (piemēram, tiem, kuri lieto diurētisko līdzekļu lielas devas) vai
• Kombinēta aliskirēna lietošana ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.
Pirms Rasilez HCT ievadīšanas vai ārstēšanas uzsākšanas stingrā ārsta uzraudzībā, jākoriģē šķidruma vai nātrija deficīts.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi
Ārstēšanu ar Rasilez HCT drīkst uzsākt tikai pēc hipokaliēmijas un vienlaicīgas hipomagnēmijas korekcijas. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt hipokaliēmijas parādīšanos vai pastiprināt iepriekš pastāvošo hipokaliēmiju. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi jālieto piesardzīgi pacientiem ar tādiem stāvokļiem, kas izraisa palielinātu kālija zudumu, piemēram, sāls izšķērdējošas nefropātijas un nieru darbības traucējumus. . Ja ārstēšanas laikā ar hidrohlortiazīdu attīstās hipokaliēmija, ārstēšana ar Rasilez HCT jāpārtrauc, līdz stabila kālija līdzsvara korekcija. Lai gan, lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, var attīstīties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar aliskirēnu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar bagātīgu diurēzi, pacientiem ar nepietiekamu perorālu elektrolītu uzņemšanu un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropiem hormoniem ( ACTH) (skatīt 4.5. Un 4.8. Apakšpunktu).
Savukārt pēcreģistrācijas periodā, lietojot aliskirēnu, novērots kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, ko var pastiprināt lietošana kopā ar citām vielām, kas iedarbojas uz RAAS, vai ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnas praksi, ja vienlaicīga lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams periodiski novērtēt nieru darbību, ieskaitot seruma elektrolītu līmeni (skatīt 4.5. Un 4.8. Apakšpunktu).
Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt "jaunu hiponatriēmiju un" hipohlorēmisku alkalozi vai saasināt jau esošu hiponatriēmiju. Novērota hiponatriēmija, ko papildina neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu drīkst uzsākt tikai pēc esošās hiponatriēmijas korekcijas.Smagas vai straujas hiponatriēmijas gadījumā Rasilez HCT terapijas laikā ārstēšana jāpārtrauc, līdz nātrēmija normalizējas.
Nav pierādījumu, ka Rasilez HCT mazinātu vai novērstu diurētisko līdzekļu izraisīto hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir viegls un parasti neprasa ārstēšanu.
Visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, periodiski jākontrolē elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši kālija, nātrija un magnija.
Tiazīdi samazina kalcija izdalīšanos ar urīnu un, ja nav zināmu kalcija metabolisma traucējumu, var izraisīt intermitējošu un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc, ja ārstēšanas laikā attīstās hiperkalciēmija. Tiazīdu terapijas laikā periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par latentu hiperparatireozi. Vispirms jāpārtrauc tiazīdu lietošana.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija
Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi pacientiem ar hronisku nieru slimību var izraisīt azotēmiju. Lietojot Rasilez HCT pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt elektrolītu līmeni serumā, ieskaitot kāliju, kreatinīnu un urīnskābes līmeni serumā. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. nieru darbības traucējumi, anūrija (skatīt apakšpunktu 4.3).
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) deva nav jāpielāgo.
Nav pieredzes par Rasilez HCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieru transplantācija.
Tāpat kā ar citām zālēm, kas iedarbojas uz RAAS, jāievēro piesardzība, lietojot aliskirēnu tādu apstākļu klātbūtnē, kas var izraisīt nieru darbības traucējumus, piemēram, hipovolēmiju (piemēram, ko izraisa asiņošana, smaga vai ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), Sirds slimības , aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pēcreģistrācijas periodā ar riska grupu pacientiem, kas ārstēti ar aliskirēnu, ziņots par akūtu nieru mazspēju, kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu. Ja parādās jebkādas nieru mazspējas pazīmes, ārstēšana ar aliskirēnu nekavējoties jāpārtrauc.
Aknu darbības traucējumi
Nav pieejami dati par Rasilez HCT lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākotnējā deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2., 4.3. Un 5.2. Apakšpunktu).
Aortas un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija
Tāpat kā citu vazodilatatoru gadījumā, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar aortas un mitrālā stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.
Nieru artēriju stenoze un renovaskulāra hipertensija
Nav datu no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem par Rasilez HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai divpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas nieru stenozi. Tomēr, tāpat kā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, pacientiem ar nieru artēriju stenozi, ārstējot ar aliskirēnu, ir paaugstināts nieru mazspējas, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. neveiksmes gadījumā ārstēšana jāpārtrauc.
Anafilaktiskas reakcijas un angioneirotiskā tūska
Ārstēšanas laikā ar aliskirēnu pēcreģistrācijas periodā novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Tāpat kā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, ar aliskirēnu ārstētiem pacientiem ziņots par angioneirotisko tūsku vai simptomiem, kas liecina par angioneirotisko tūsku (sejas pietūkums). , lūpām, rīklei un / vai mēlei).
Procentuālai daļai šo pacientu anamnēzē bija angioneirotiskā tūska vai simptomi, kas liecina par angioneirotisko tūsku, kas dažos gadījumos bija saistīta ar citu zāļu lietošanu, kas varētu izraisīt angioneirotisko tūsku, ieskaitot RAAS blokatorus (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus vai angiotenzīna receptoru blokatorus) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas kombinācijā ar AKEI un / vai ARB ziņots par angioneirotisko tūsku un angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Īpaša piesardzība nepieciešama pacientiem, kuriem ir nosliece uz paaugstinātu jutību.
Ārstēšanas laikā ar aliskirēnu pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē var būt paaugstināts angioneirotiskās tūskas attīstības risks (skatīt 4.3. Un 4.8. Apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, parakstot aliskirēnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioneirotiskā tūska, un šie pacienti ārstēšanas laikā rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. Apakšpunktu), īpaši ārstēšanas sākumā.
Ja rodas anafilaktiskas reakcijas vai angioneirotiskā tūska, Rasilez HCT lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija, kā arī jāuzrauga līdz pilnīgai un pastāvīgai pazīmju un simptomu izzušanai. Pacientiem jāiesaka ziņot ārstam par jebkādām pazīmēm, kas liecina par alerģiskām reakcijām, īpaši apgrūtinātu elpošanu vai rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles pietūkumu. Ja ir iesaistīta mēle, glottis vai balsene, jāievada adrenalīns. Turklāt ir jāveic nepieciešamie pasākumi, lai saglabātu brīvu elpceļu.
Sistēmiskā sarkanā vilkēde
Ir pierādīts, ka tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, saasina vai aktivizē sistēmisko sarkano vilkēdi.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu
Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var pasliktināt glikozes toleranci un paaugstināt holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā.Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas pielāgošana.
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ Rasilez HCT ir kontrindicēts simptomātiskas hiperurikēmijas gadījumā (skatīt 4.3. Apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, jo samazinās urīnskābes klīrenss, un var izraisīt vai saasināt hiperurikēmiju, kā arī izraisīt podagru pacientiem ar noslieci uz to.
Tiazīdi samazina kalcija izdalīšanos ar urīnu un, ja nav zināmu kalcija metabolisma traucējumu, var izraisīt vieglu un intermitējošu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to drīkst lietot tikai pēc esošas hiperkalciēmijas novēršanas. Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc, ja ārstēšanas laikā attīstās hiperkalciēmija. Tiazīdu terapijas laikā periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par latentu hiperparatireozi. Vispirms jāpārtrauc tiazīdu lietošana.
Fotosensitivitāte
Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanas laikā ziņots par fotosensitivitātes reakciju gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Ja ārstēšanas laikā ar Rasilez HCT rodas fotosensitivitātes reakcijas, ārstēšanu ieteicams pārtraukt. Ja tiek uzskatīts par nepieciešamu atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ieteicams aizsargāt saules vai mākslīgo UVA staru iedarbībā esošās daļas.
Akūta slēgta leņķa glaukoma
Hidrohlortiazīds, sulfonamīds, ir bijis saistīts ar īpatnēju reakciju, kas izraisa pārejošu akūtu tuvredzību un akūtu šaura leņķa glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai sāpes acīs un parasti rodas dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. glaukoma var izraisīt pastāvīgu redzes zudumu. Primārā ārstēšana ir iespējami ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Asinsspiediena gadījumā var būt jāapsver tūlītēja medicīniska vai ķirurģiska ārstēšana. intraokulāra nav kontrolēta Akūtas leņķa glaukomas attīstības riska faktori alerģija pret sulfonamīdiem vai penicilīnu.
Vispārīgi
Smagas un ilgstošas caurejas gadījumā Rasilez HCT terapija jāpārtrauc.
Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku sirds slimību vai išēmisku sirds un asinsvadu slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var rasties visiem pacientiem, bet biežāk tās var rasties pacientiem ar alerģiju un astmu.
Palīgvielas
Rasilez HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Rasilez HCT satur kviešu cieti. Šīs zāles var lietot cilvēkiem ar celiakiju. Cilvēkiem ar alerģiju pret kviešiem (izņemot celiakiju) nevajadzētu lietot šīs zāles.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Informācija par Rasilez HCT mijiedarbību
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju noārdošo efektu vājina aliskirēna kāliju aizturošā iedarbība.citi kaliurētiskie diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caurejas līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, penicilīns G, salicilskābes atvasinājumi). Un otrādi, vienlaikus lietojot citus līdzekļus, kas iedarbojas uz RAAS, NPL vai līdzekļus, kas paaugstina kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija piedevas, kāliju saturoši sāls aizstājēji, heparīns), var palielināties kālija līmenis serumā. ieteicams, ja nepieciešama vienlaicīga lietošana ar līdzekli, kas maina kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumāLietojot Rasilez HCT kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā (piemēram, digitālās glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibitori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvie NPL: Tāpat kā citas vielas, kas iedarbojas uz RAAS, NPL var mazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību.NPL var arī vājināt hidrohlortiazīda diurētisko un antihipertensīvo darbību.
Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (dehidrētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem) vienlaicīga aliskirēna un hidrohlortiazīda lietošana kopā ar NSPL var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, ieskaitot iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ Rasilez HCT kombinācijai ar NSPL nepieciešama piesardzība, īpaši gados vecākiem pacientiem.
Citi antihipertensīvie līdzekļi: Rasilez HCT antihipertensīvo iedarbību var pastiprināt, vienlaikus lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus.
Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību
Kontrindicēts (skatīt 4.3. Apakšpunktu)
Spēcīgi P-glikoproteīnu (P-gp) inhibitori
Vienas devas mijiedarbības pētījums, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, parādīja, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina 75 mg aliskirēna Cmax aptuveni 2,5 reizes un "AUC" aptuveni 5 reizes. Pieaugums var būt lielāks nekā lielākas devas. aliskirēns. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielina aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi par 6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Nav ieteicams (skatīt 4.2. Apakšpunktu)
Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus
Lietojot augļu sulu un aliskirēnu, samazinājās aliskirēna AUC un Cmax. Vienlaicīga greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna izraisīja aliskirēna AUC samazināšanos par 61% un vienlaicīga lietošana ar 300 mg aliskirēna izraisīja 38% samazinājumu. vienlaicīgi lietojot apelsīnu vai ābolu sulu ar 150 mg aliskirēna, aliskirēna AUC samazinājās par 62% vai attiecīgi par 63%. lai kavētu aliskirēna uzņemšanu, ko izraisa organisko anjonu transportēšanas polipeptīdi, ko izraisa augļu sulas sastāvdaļas kuņģa -zarnu traktā. " Tādēļ augļu sulu nedrīkst lietot kopā ar Rasilez HCT, jo pastāv terapeitiskas neveiksmes risks. Augu ekstraktu dzērienu (ieskaitot augu uzlējumus) ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr augļos, dārzeņos un daudzos citos augu produktos ir plaši sastopami savienojumi, kas potenciāli kavē aliskirēna uzsūkšanos, ko izraisa organiski anjonus saturoši polipeptīdi. Tāpēc kopā ar Rasilez HCT nedrīkst lietot dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tostarp augu uzlējumus.
Divkārša RAAS blokāde ar aliskirēnu, ARB vai ACEI
Klīnisko pētījumu dati ir parādījuši, ka divkārša RAAS blokāde, kombinējot AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar lielāku blakusparādību biežumu, piemēram, hipotensiju, insultu, hiperkaliēmiju un pavājinātu nieru darbību (ieskaitot nieru mazspēju). Akūta nieru darbība salīdzinot ar viena RAAS sistēmā aktīva līdzekļa lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana prasa piesardzību
Mijiedarbība ar P-gp
Preklīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) ir galvenā izplūdes sistēma, kas saistīta ar aliskirēna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti. Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna bioloģisko pieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp (asinszāli) induktori var samazināt aliskirēna bioloģisko pieejamību. Lai gan tas nav pētīts attiecībā uz aliskirēnu, ir zināms, ka P-gp kontrolē arī dažādu substrātu uzņemšanu audos, un P-gp inhibitori var palielināt audu un plazmas koncentrācijas attiecību. P-gp inhibitori var paaugstināt audu līmeni lielākā mērā nekā plazmas līmenis. Zāļu mijiedarbības potenciāls P-gp vietā, visticamāk, būs atkarīgs no šī transportētāja inhibīcijas pakāpes.
Vidēji P-gp inhibitori
Vienlaicīgi lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) un aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Aliskirēna līmeņa izmaiņas plazmā ketokonazola vai verapamila klātbūtnē. ir sagaidāms diapazonā, kas tiktu sasniegts, ja aliskirēna devu dubultotu; kontrolētos klīniskajos pētījumos aliskirēna devas līdz 600 mg, kas ir divas reizes lielāka par ieteicamo terapeitisko devu, bija labi panesamas. Preklīniskie pētījumi liecina, ka aliskirēna un ketokonazola vienlaicīga lietošana palielina aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un samazina tā izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot aliskirēnu kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem mēreniem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).
Zāles, kas maina kālija līmeni serumā
Vienlaicīgi lietojot citus līdzekļus, kas iedarbojas uz RAAS, NPL vai līdzekļus, kas paaugstina kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji, kāliju saturoši sāls aizstājēji, heparīns), var palielināties kālija līmenis serumā. Kālija līmenis serumā ir ieteicams ievērot piesardzību ja nepieciešama vienlaicīga lietošana ar līdzekli, kas maina kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)
Tāpat kā citas vielas, kas iedarbojas uz RAAS, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) vienlaicīga aliskirēna un NSPL lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos. akūta nieru mazspēja, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ aliskirēna kombinācija ar NPL ir nepieciešama piesardzība, īpaši gados vecākiem pacientiem.
Furosemīds un torazemīds
Vienlaicīga aliskirēna un furosemīda lietošana nemainīja aliskirēna farmakokinētiku, bet samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pēc vairākām furosemīda devām (60 mg / dienā), kas lietotas vienlaikus ar aliskirēnu (300 mg / dienā) pacientiem ar sirds mazspēju, nātrija izdalīšanās ar urīnu un urīna daudzums pirmajās 4 stundās samazinājās attiecīgi par 31%un 24%, salīdzinot ar tikai furosemīdu. Pacientiem, kuri vienlaikus tika ārstēti ar 300 mg furosemīda un aliskirēna (84,6 kg), vidējais svars bija lielāks par to pacientu svaru, kuri tika ārstēti tikai ar furosemīdu (83,4 kg). aliskirēna 150 mg dienā nelielas izmaiņas farmakokinētikā un efektivitātē tika novērots furosemīda daudzums.
Pieejamie klīniskie dati neliecināja par lielāku torazemīda devu lietošanu pēc vienlaicīgas lietošanas ar aliskirēnu. Ir zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm veicina organisko anjonu transportētāji (OAT). Aliskirēns tiek minimāli izvadīts caur nierēm, un tikai 0,6% devas izdalās ar urīnu pēc iekšķīgas lietošanas (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir pierādīts, ka tas ir organisko anjonu transportēšanas polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transportēšanas polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns var samazināt torasemīda iedarbību uz plazmu, traucējot absorbcijas procesam.
Pacientiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan ar perorālu furosemīdu vai torasemīdu, tādēļ, uzsākot un pielāgojot terapiju ar furosemīdu, torazemīdu vai aliskirēnu, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no izmaiņām ekstracelulārā šķidruma tilpumā un iespējamajās situācijās. skatīt apakšpunktu 4.4).
Varfarīns
Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav novērtēta.
Mijiedarbība ar pārtiku
Ir pierādīts, ka ēdieni (ar zemu vai augstu tauku saturu) ievērojami samazina aliskirēna uzsūkšanos (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida pārtikas un / vai dzērienu papildinošu iedarbību, tomēr aliskirēna biopieejamības samazināšanas potenciāls šīs papildinošās iedarbības dēļ nav pētīts, un tāpēc to nevar izslēgt. Jāizvairās no aliskirēna vienlaicīgas lietošanas ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, ieskaitot augu uzlējumus.
Nav mijiedarbības
• Klīniskajos farmakokinētikas pētījumos pētītās vielas ir acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, allopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība netika atrasta.
• Aliskirēna un metformīna (≤ 28%), amlodipīna (↑ 29%) vai cimetidīna (↑ 19%) vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC izmaiņas par 20%līdz 30%, aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga aliskirēna lietošana būtiski neietekmē atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna farmakokinētiku. Tādēļ aliskirēna vai šo vienlaicīgi lietoto zāļu deva nav jāpielāgo.
• Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.
• Mijiedarbība ar citohromu P450 (CYP450)
Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neizraisa CYP3A4. Tāpēc nav sagaidāma aliskirēna ietekme uz vielu, kas inhibē, inducē vai metabolizē šos enzīmus, sistēmisko iedarbību. Aliskirēnu minimāli metabolizē CYP450 enzīmi. Tāpēc mijiedarbība izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas dēļ nav paredzēta CYP450. Tomēr arī CYP3A4 inhibitori bieži ietekmē P-gp. Līdz ar to var sagaidīt aliskirēna iedarbības palielināšanos, ja to lieto vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoriem, kas arī inhibē P-gp (sk. mijiedarbību ar P-gp 4.5. punktā) .
• P-gp substrāti vai vāji inhibitori
Netika novērota būtiska mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot vienlaikus ar atorvastatīnu (80 mg), aliskirēna (300 mg) līdzsvara stāvokļa AUC un Cmax palielinājās par 50%. Eksperimentālos dzīvnieku modeļos tika pierādīts, ka P-gp ir liela nozīme aliskirēna P-induktoru bioloģiskajā pieejamībā. gp (asinszāle, rifampicīns) var samazināt aliskirēna bioloģisko pieejamību.
• Organisko anjonu transportēšanas polipeptīdu (OATP) inhibitori
Preklīniskie pētījumi liecina, ka aliskirēns var būt organisko anjonu transportējošo polipeptīdu substrāts. Tādēļ pastāv iespēja mijiedarbībai starp OATP inhibitoriem un aliskirēnu, ja to lieto vienlaikus (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).
Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību
Lietojot vienlaikus, šādas zāles var mijiedarboties ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem:
Litijs: Tiazīdi samazina litija nieru klīrensu, tāpēc hidrohlortiazīds var palielināt litija toksicitātes risku.Nav ieteicams vienlaikus lietot litiju un hidrohlortiazīdu. Ja šī kombinācija izrādās nepieciešama, abu zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas var izraisīt Torsades de Pointes: Hipokaliēmijas riska dēļ hidrohlortiazīds jālieto piesardzīgi, ja to lieto kopā ar zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes, jo īpaši Ia un III klases antiaritmiskie līdzekļi un daži antipsihotiskie līdzekļi.
Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu hiponatriēmisko iedarbību var pastiprināt, vienlaicīgi lietojot tādas zāles kā antidepresanti, antipsihotiskie līdzekļi, pretepilepsijas līdzekļi uc Šo zāļu ilgstoša lietošana nozīmē piesardzību.
Preses amīni (piemēram, norepinefrīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var mazināt reakciju uz spiediena amīniem, piemēram, noradrenalīnu.Šīs ietekmes klīniskā nozīme ir neskaidra un nepietiekama, lai izslēgtu to lietošanu.
Digoksīns vai citi digitālā glikozīdi: Blakusparādības var būt tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija, kas veicina digitāla izraisītu sirds aritmiju rašanos.
D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, ieskaitot hidrohlortiazīdu, un D vitamīna vai kalcija sāļu lietošana var pastiprināt kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Vienlaicīga tiazīdu tipa diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hiperkalciēmiju pacientiem, kuriem ir nosliece uz hiperkalciēmiju (piemēram, ar hiperparatireozi, jaunveidojumiem vai D vitamīna izraisītiem apstākļiem), palielinot kalcija tubulāro reabsorbciju.
Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdi var pasliktināt glikozes toleranci. Var būt nepieciešama pretdiabēta zāļu devas pielāgošana (skatīt apakšpunktu 4.4). Metformīns jālieto piesardzīgi, jo pastāv laktacidozes risks, ko izraisa iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar hidrohlortiazīdu.
Beta blokatori un diazoksīds: Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā hidrohlortiazīda, un beta blokatoru lietošana var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.
Zāles podagras ārstēšanai: Var būt nepieciešams pielāgot urikozūrisko zāļu devu, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešams palielināt probenecīda vai sulfinpirazona devu. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā hidrohlortiazīda, lietošana var palielināt devu. reakcijas uz allopurinolu.
Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kas ietekmē kuņģa kustīgumu: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu tipa diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, acīmredzot kuņģa-zarnu trakta motorikas un kuņģa iztukšošanās ātruma samazināšanās dēļ. Un otrādi, paredzams, ka prokinētiskas vielas, piemēram, cisaprīds, samazinās tiazīdu tipa diurētisko līdzekļu biopieejamību.
Amantadina: Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var palielināt amantadīna izraisīto blakusparādību risku.
Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns vai kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, ieskaitot hidrohlortiazīdu, uzsūkšanos. Tas var izraisīt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu subterapeitisko efektu. Tomēr, mainot hidrohlortiazīda un sveķu devu, lai ievadītu hidrohlortiazīdu vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc sveķu ievadīšanas, varētu samazināt mijiedarbību.
Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var samazināt citotoksisko zāļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to mielosupresīvo iedarbību.
Nedepoliarizējoši skeleta muskuļu relaksanti: Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, uzlabo skeleta muskuļu relaksantu, piemēram, kurejas atvasinājumu, darbību.
Alkohols, barbiturāti vai narkotikas: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu vienlaicīga lietošana ar vielām, kurām ir arī asinsspiedienu pazeminoša iedarbība (piemēram, samazinot simpātiskās nervu sistēmas aktivitāti vai veicot tiešu asinsvadu paplašināšanos), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.
Metildopa: Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies, vienlaicīgi lietojot hidrohlortiazīdu un metildopu.
Jodētas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu dehidratācijas gadījumā palielinās akūtas nieru mazspējas risks, īpaši lietojot lielas jodu saturošu produktu devas. Pirms ievadīšanas pacientiem jābūt hidratētiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Citas vielas, kas tieši ietekmē RAAS, ir bijušas saistītas ar smagām augļa anomālijām un jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja. un trešais grūtniecības trimestris. Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami.
Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Saskaņā ar hidrohlortiazīda farmakoloģisko darbības mehānismu tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var apdraudēt augļa un placentas perfūziju un izraisīt augļa un jaundzimušā ietekmi, piemēram, dzelti, līdzsvara traucējumus, elektrolītu un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot gestācijas tūskas, gestācijas hipertensijas vai preeklampsijas gadījumā, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks, bez labvēlīgas ietekmes uz slimības gaitu.
Hidrohlortiazīdu grūtniecēm nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas gadījumā, izņemot retus gadījumus, kad nevar izmantot citu ārstēšanu.
Īpaši klīniskie pētījumi ar šo kombināciju nav veikti, tādēļ Rasilez HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī vai sievietēm, kas plāno grūtniecību, un tas ir kontrindicēts grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt apakšpunktu 4.3). Pāreja uz atbilstošu alternatīvu ārstēšanu jāveic pirms plānotās grūtniecības. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc pēc iespējas ātrāk.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai aliskirēns izdalās mātes pienā. Žurkām tika novērots, ka aliskirēns izdalās pienā.
Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās mātes pienā.Tiazīdi lielās devās izraisa intensīvu diurēzi, kas var kavēt piena ražošanu.
Zīdīšanas laikā Rasilez HCT lietošana nav ieteicama. Ja Rasilez HCT lieto zīdīšanas laikā, deva jāsaglabā pēc iespējas mazāka.
Auglība
Nav klīnisku datu par auglību.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka, lietojot Rasilez HCT, reizēm var rasties reibonis vai miegainība.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Rasilez HCT drošums ir novērtēts 9 klīniskos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā 3900 pacienti, tostarp vairāk nekā 700 pacienti, kuri tika ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kas ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību biežums nebija saistīts ar dzimumu, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību. Ārstēšana ar Rasilez HCT izraisīja "kopējo nevēlamo blakusparādību sastopamību, kas līdzīga placebo, lietojot devas līdz 300 mg / 25 mg. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un tās bija jāpārtrauc tikai reti. Visbiežāk novērotā blakusparādība bija Rasilez HCT ir caureja. Lietojot Rasilez HCT, var rasties blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots kādai no Rasilez HCT sastāvdaļām (aliskirēns un hidrohlortiazīds) un iekļauts tabulā.
Blakusparādību saraksts tabulā
Zemāk uzskaitīto nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,
c Blakusparādības, kas novērotas, lietojot Rasilez HCT
a Blakusparādības, kas novērotas atsevišķi, lietojot aliskirēnu
h Blakusparādības, kas novērotas atsevišķi, lietojot hidrohlortiazīdu
* Atsevišķi aknu darbības traucējumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski pierādītiem aknu darbības traucējumiem.
** Ieskaitot vienu "pilnīgas aknu mazspējas" gadījumu, kas novērots pēcreģistrācijas periodā, un korelāciju ar aliskirēnu nevar izslēgt.
Caureja: Aliskirēna gadījumā caureja ir no devas atkarīga blakusparādība. Kontrolētos klīniskos pētījumos caurejas biežums bija 1,3% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Rasilez HCT, salīdzinot ar 1,4% pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu, vai 1,9% pacientiem, kuri tika ārstēti ar hidrohlortiazīdu.
Kālija līmenis serumāPlašā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā ietekme uz kālija serumu daudziem pacientiem gandrīz līdzsvaroja viens otru. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Pacientiem, kuriem ir risks, periodiski jāveic kālija līmeņa mērījumi serumā, lai noteiktu iespējamo elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām
Lietojot Rasilez HCT, var rasties iepriekš ziņotās nevēlamās blakusparādības ar kādu no atsevišķām sastāvdaļām, pat ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.
Aliskirēna
Dažu blakusparādību apraksts:
Ārstēšanas laikā ar aliskirēnu ir novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioneirotiskā tūska.
Kontrolētos klīniskos pētījumos angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanas laikā ar aliskirēnu parādījās reti, un to sastopamība bija salīdzināma ar ārstēšanu ar placebo vai salīdzinošām zālēm.
Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots arī par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem, kas liecina par angioneirotisko tūsku (sejas, lūpu, rīkles un / vai mēles pietūkums). Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē bija angioneirotiskā tūska vai simptomi, kas liecina par angioneirotisko tūsku, kas dažiem gadījumi bija saistīti ar citu zāļu lietošanu, par kurām zināms, ka tās izraisa angioneirotisko tūsku, ieskaitot RAAS blokatorus (ACEI vai ARB).
Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas kombinācijā ar AKEI un / vai ARB ziņots par angioneirotisko tūsku un angioedēmai līdzīgām reakcijām.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ja rodas jebkādas izpausmes, kas var liecināt par paaugstinātas jutības / angioedēmas reakciju (īpaši apgrūtināta elpošana vai rīšana, izsitumi, nieze, nātrene vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un / vai mēles pietūkums, reibonis), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un sazinieties ar savu ārstu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par artralģiju. Dažos gadījumos tas ir noticis kā daļa no paaugstinātas jutības reakcijas.
Pēcreģistrācijas periodā riska grupas pacientiem ziņots par nieru darbības traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Hemoglobīns un hematokrīts: Tika novērots neliels hemoglobīna un hematokrīta samazinājums (vidējais samazinājums attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol / l un 0,16 procentu tilpums). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas rašanās dēļ. Šis efekts ir novērots arī citām vielām, kas iedarbojas uz RAAS, piemēram, ACEI un ARB.
Kālija līmenis serumāLietojot aliskirēnu, ir novērots kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt, vienlaikus lietojot citus līdzekļus, kas iedarbojas uz RAAS vai NPL. Saskaņā ar standarta medicīnas praksi, ja vienlaicīga lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams novērtēt. ieskaitot seruma elektrolītus.
Pediatriskā populācija: Pamatojoties uz ierobežoto drošības datu skaitu, kas pieejams aliskirēna terapijas farmakokinētikas pētījumā ar 39 bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem, paredzams, ka blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem būs līdzīgs novērotajam pieaugušajiem ar hipertensiju. . Tāpat kā citi RAAS blokatori, galvassāpes ir bieži sastopama blakusparādība bērniem, kuri tiek ārstēti ar aliskirēnu.
Hidrohlortiazīds
Hidrohlortiazīds ir daudzus gadus izrakstīts plaši, bieži vien lielākās devās nekā Rasilez HCT. Par tabulā uzskaitītajām blakusparādībām, kas apzīmētas ar norādi "h", ziņots pacientiem, kuri ārstēti tikai ar diurētiskiem līdzekļiem. , ieskaitot hidrohlortiazīdu.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Simptomi
Visticamākā pārdozēšanas izpausme būtu hipotensija, kas saistīta ar aliskirēna antihipertensīvo iedarbību.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficītu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju, hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un / vai pastiprināt sirds aritmijas, kas saistītas ar vienlaicīgu digitālo glikozīdu vai dažu antiaritmisku zāļu lietošanu.
Ārstēšana
Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāuzsāk atbalstoša ārstēšana.
Pētījumā, kas veikts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (Nieru slimība beigu stadijā(ESRD), kuriem tika veikta hemodialīze, tika pierādīts, ka aliskirēna dialīzes klīrenss ir zems (
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: vielas, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu; renīna inhibitori (aliskirēns) kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem (hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52
Rasilez HCT ir divu antihipertensīvu savienojumu kombinācija, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar esenciālu hipertensiju. Aliskirēns pieder renīna un hidrohlortiazīda tiešo inhibitoru klasei un tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu grupai. Šo aktīvo vielu kombinācija ar darbības mehānismiem papildina. papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas samazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā jebkura atsevišķa aktīvā sastāvdaļa, ko lieto atsevišķi.
Aliskirēna
Aliskirēns ir spēcīgs un selektīvs perorāli aktīvs bezpeptīdu tiešs cilvēka renīna inhibitors.
Inhibējot renīna enzīmu, aliskirēns aktivācijas brīdī inhibē RAAS, bloķējot angiotenzīnogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeni. Kaut arī citi līdzekļi, kas kavē RAAS (enzīmu inhibitoru angiotenzīna konversija (AKEI) ) un angiotenzīna II receptoru antagonisti (ARB)) izraisa kompensējošu renīna aktivitātes palielināšanos plazmā, pacientiem ar hipertensiju ārstēšana ar aliskirēnu samazina PRA par aptuveni 50-80%. ietekme uz PRA pašlaik nav zināma.
Pacientiem ar hipertensiju aliskirēna lietošana 150 mg un 300 mg devā vienu reizi dienā izraisa no devas atkarīgu sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, kas saglabājas visu 24 stundu intervālu starp devām (saglabājot ieguvumu agri no rīta) ar vidējo maksimālās un zemākās vērtības attiecību diastoliskajai reakcijai, kas 300 mg devai sasniedz līdz 98%. "85-90% maksimālās antihipertensīvās iedarbības tika novērota pēc 2 nedēļām. L" antihipertensīvā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā. (12 mēneši) un nebija atkarīgs no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un etniskās piederības.
Ir pieejami pētījumi par aliskirēna kombinēto terapiju ar diurētisko hidrohlortiazīdu, kalcija kanālu blokatoru amlodipīnu un beta blokatoru atenololu. Šīs asociācijas bija efektīvas un labi panesamas.
Terapiju, kuras pamatā ir aliskirēns, efektivitāti un drošību salīdzināja ar terapiju, kuras pamatā bija ramiprils, 9 mēnešus ilgā pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients (≥ 65 gadus vecs) ar būtisku sistolisko hipertensiju. Tie tika ievadīti 150 mg vai 300 mg dienā aliskirēna vai 5 mg vai 10 mg ramiprila dienā 36 nedēļas ar papildu terapiju ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) 12. nedēļā un amlodipīnu (5 mg vai 10 mg)) 22. nedēļā. 12 nedēļu laikā tikai ar aliskirēnu tika samazināts sistoliskais / diastoliskais asinsspiediens par 14,0 / 5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6 / 3,6 mmHg, lietojot ramiprilu, un tas atbilst faktam, ka aliskirēns atsevišķās devās nav zemāks par ramiprilu, un atšķirības sistoliskajā un diastoliskais asinsspiediens bija statistiski nozīmīgi. Panesamība bija salīdzināma abās ārstēšanas grupās, tomēr par klepu biežāk ziņots ārstēšana ar ramiprilu pret aliskirēnu (14,2% pret 4,4%), bet caureja bija biežāka, ārstējot aliskirēnu nekā ramiprilu (6,6%pret 5,0%).
8 nedēļu ilgā pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) un ļoti veci (30% ≥ 75 gadi) pacienti ar hipertensiju, aliskirēns 75 mg, 150 mg un 300 mg devās izraisīja statistiski nozīmīgi lielāku asinsspiediena pazemināšanos nekā placebo. sistoliskais un diastoliskais). Netika novērota papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, lietojot 300 mg aliskirēna, salīdzinot ar 150 mg aliskirēna. Visas trīs devas bija labi panesamas gados vecākiem un ļoti veciem pacientiem.
Nebija pierādījumu par pirmās devas hipotensiju vai jebkādu ietekmi uz sirdsdarbības ātrumu pacientiem, kuri tika ārstēti kontrolētos klīniskos pētījumos. Pārtraucot ārstēšanu, asinsspiediens vairāku nedēļu laikā pakāpeniski atgriezās sākotnējā līmenī, un nekas neliecināja par ietekmi. .
36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna salīdzinājumā ar placebo, kas tika lietots papildus fona terapijai, netika novērotas izmaiņas sirds kambaru remodelācijā, kas novērtēta kā kreisā kambara beigu sistoliskais tilpums.
Kopējais sirds un asinsvadu nāves gadījumu skaits, hospitalizācija sirds mazspējas, atkārtotas sirdslēkmes, insulta un pēkšņas reanimācijas dēļ bija līdzīgs aliskirēna grupā un placebo grupā. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, bija ievērojami lielāks hiperkaliēmijas, hipotensijas un nieru darbības traucējumu biežums nekā placebo grupā.
Aliskirēna ieguvumi no sirds un asinsvadu un / vai nierēm tika novērtēti dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 8606 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību (par ko liecina proteīnūrija un / vai GFR 2) ar vai bez sirds un asinsvadu slimībām. . Lielākajai daļai pacientu sākotnēji asinsspiediens tika labi kontrolēts. Primārais beigu punkts bija sirds un asinsvadu un nieru komplikāciju kopums.
Šajā pētījumā 300 mg aliskirēna tika salīdzināts ar placebo papildus standarta terapijai, kas ietvēra angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna receptoru blokatoru. Pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi, jo bija maz ticams, ka dalībnieki gūtu labumu no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecināja par bīstamības koeficientu primārajam mērķa rādītājam 1,097 par labu placebo (95,4% ticamības intervāls: 0,987, 1,218, divpusējs tests p = 0,0787). aliskirēnu salīdzinājumā ar placebo (38,2% pret 30,3%). Jo īpaši palielinājās nieru disfunkcijas biežums (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmija (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistīti notikumi (19,9% pret 16, 3%) un insults, kas tika prognozēts galapunkts (3,4% pret 2,7%). Insulta sastopamības pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.
Aliskirēns 150 mg (palielināts līdz 300 mg, ja tas ir panesams) kā papildinājums tradicionālajai terapijai tika novērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 1639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, kas hospitalizēti akūtas sirds mazspējas epizodes dēļ (NYHA III klase - IV) hemodinamiski stabils sākotnējā stāvoklī. Primārais mērķa kritērijs bija sirds un asinsvadu nāve vai atkārtota hospitalizācija sirds mazspējas dēļ 6 mēnešu laikā; sekundārie parametri tika novērtēti 12 mēnešu laikā.
Pētījumā netika pierādīts aliskirēna ieguvums, ja to lieto kā papildinājumu standarta terapijai akūtas sirds mazspējas gadījumā, un tika pierādīts paaugstināts kardiovaskulāro notikumu risks pacientiem ar cukura diabētu. Pētījuma rezultāti liecina par nenozīmīgu aliskirēna iedarbību ar bīstamības attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirēns salīdzinājumā ar placebo). Ir ziņots par atšķirīgu ārstēšanas ar aliskirēnu ietekmi uz kopējo mirstību 12 mēnešu laikā atkarībā no cukura diabēta pakāpes. Pacientu ar cukura diabētu apakšgrupā riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamības intervāls: 1,15-2,23), bet riska pakāpe pacientu bez diabēta apakšgrupā bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls) : 0,50-0,94); mijiedarbības p vērtība bija = 0,0003. Aliskirēna grupā tika novērots paaugstināts hiperkaliēmijas (20,9%pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6%) un hipotensijas (17,1%pret 12,6%) biežums. ), salīdzinot ar placebo, un šis pieaugums bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.
Hidrohlortiazīds
Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu darbības vieta pārsvarā ir distālā izliektajā nieru kanāliņā. Novērota augstas afinitātes receptoru klātbūtne nieru garozā, kas bija primārā saistīšanās vieta tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu iedarbībai un NaCl transporta aizkavēšanai distālajā. savīti kanāliņi. Tiazīdu darbības mehānisms tiek īstenots, kavējot Na + Cl- transportēšanu, konkurējot ar Cl-vietni, tādējādi mainot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu: tieši palielinot nātrija un hlora izdalīšanos daudzuma ekvivalentos un netieši samazinot ar diurētisko iedarbību, palielinot plazmas renīna aktivitāti, aldosterona sekrēciju un kālija zudumu urīnā un kālija līmeņa pazemināšanos serumā.
Aliskirēns / hidrohlortiazīds
Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 hipertensijas pacientu ārstēja ar Rasilez HCT vienu reizi dienā.
Pacientiem ar hipertensiju Rasilez HCT lietošana vienu reizi dienā izraisīja no devas atkarīgu sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu intervālu starp devām. Antihipertensīvā iedarbība lielā mērā izpaužas 1 nedēļas laikā un maksimālā iedarbība ir parasti redzams 4 nedēļu laikā. Antihipertensīvā iedarbība saglabājās ilgstošas ārstēšanas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un etniskās piederības. Antihipertensīvā iedarbība pēc vienas kombinācijas devas saglabājas 24 stundas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar aliskirēnu (aliskirēnu atsevišķi vai ar hidrohlortiazīdu) asinsspiediens pakāpeniski atgriežas pirms ārstēšanas (3-4 nedēļas), neliecinot par atsitiena efektu.
Rasilez HCT tika pētīts placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 2762 pacienti ar hipertensiju ar diastolisko asinsspiedienu ≥ 95 mmHg un
Lietojot pacientiem ar hipertensiju ar ievērojami paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens ≥ 160 mmHg un / vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT devās no 150 mg / 12,5 mg līdz 300 mg / 25 mg, pakāpeniski nepalielinot to no ir pierādīts, ka monoterapija kontrolē sistoliskā / diastoliskā asinsspiediena vērtības (kardiovaskulārie riski. Lietojot kombinētu terapiju, hipotensija un ar to saistītās blakusparādības bija retāk sastopamas bez biežuma gados vecākiem pacientiem.
Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizēti pacienti, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar 300 mg aliskirēna, 300 mg / 25 mg aliskirēna / hidrohlortiazīda kombinācija izraisīja sistoliskā / diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8 / 11,0 mmHg, kas bija ievērojami augstāks nekā tiem, kas iegūti, lietojot aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā piedalījās 722 randomizēti pacienti, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar 25 mg hidrohlortiazīdu, aliskirēna / hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg / 25 mg izraisīja sistoliskā / diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 16,78 / 10,7 mmHg, vērtības, kas bija ievērojami augstākas nekā vērtības, kas iegūtas, lietojot tikai 25 mg hidrohlortiazīda.
Citā klīniskajā pētījumā Rasilez HCT efektivitāte un drošība tika novērtēta arī 489 pacientiem ar aptaukošanos, kuriem bija hipertensija un kuri nebija pietiekami reaģējuši uz ārstēšanu ar 25 mg hidrohlortiazīdu (sākotnējais sistoliskais / diastoliskais asinsspiediens 149,4 / 96,8 mmHg). populācijā Rasilez HCT izraisīja asinsspiediena (sistoliskais / diastoliskais) pazemināšanos par 15,8 / 11,9 mmHg, salīdzinot ar samazinājumu par 15,4 / 11,3 mmHg, kas sasniegts, lietojot irbesartānu / hidrohlortiazīdu, par 13,6 / 10,3 mmHg, kas iegūts, lietojot amlodipīnu / hidrohlortiazīdu un 8,6 / 7,9 mmHg iegūts, lietojot tikai hidrohlortiazīdu, un tā drošības profils ir salīdzināms ar hidrohlortiazīda monoterapiju.
Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizēti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens, kas mērīts sēdus stāvoklī ≥ 105 un
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Rasilez HCT pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Aliskirēna
Uzsūkšanās
Pēc perorālas uzsūkšanās maksimālā aliskirēna koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Absolūtā aliskirēna biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Maltītes ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85%un "AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī maltītes ar zemu tauku saturu pacientiem ar hipertensiju samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67%. " Pēc vienreizējas dienas lietošanas līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 5-7 dienu laikā, un līdzsvara koncentrācija ir aptuveni 2 reizes lielāka nekā sākuma deva.
Izplatīšana
Pēc intravenozas ievadīšanas vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir aptuveni 135 litri, kas liecina, ka aliskirēns plaši izplatās ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir mērena (47–51%) un nav atkarīga no koncentrācijas.
Biotransformācija un eliminācija
Vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 40 stundas (diapazons 34–41 stunda). Aliskirēns izdalās galvenokārt neizmainītā veidā ar izkārnījumiem (radioaktīvās perorālas devas atgūšana = 91%). Aptuveni 1,4% no visas perorālās devas tiek metabolizēts. . Par metabolismu atbildīgais enzīms ir CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% devas izdalās ar urīnu. Pēc intravenozas ievadīšanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l / h.
Linearitāte
Aliskirēna iedarbība palielinās nedaudz vairāk nekā proporcionāli devas palielināšanai. Pēc vienas devas ievadīšanas diapazonā no 75 līdz 600 mg, divkāršojot devu, AUC palielinās ~ 2,3 reizes un Cmax-2,6 reizes. Mehānismi, kas ir atbildīgi par novirzi no devas proporcionalitātes, nav identificēti. Viens no iespējamiem mehānismiem ir transportētāja piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrenss.
Pediatriskā populācija
Ārstēšanas farmakokinētikas pētījumā ar aliskirēnu 39 pacientiem ar hipertensiju (6-17 gadus veci), kuri tika ārstēti ar 2 mg / kg vai 6 mg / kg aliskirēna dienas devu, ievadot granulu veidā (3,125 mg / tablete), farmakokinētiskie parametri bija līdzīgi kā pieaugušajiem. Pieejamie dati neliecināja par būtisku vecuma, ķermeņa masas vai dzimuma ietekmi uz aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīds ātri uzsūcas (tmax aptuveni 2 stundas) Terapeitiskā diapazonā vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devai.
Pārtikas ietekme uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tāda ir, ir ierobežota klīniska nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.
Izplatīšana
Šķietamais izkliedes tilpums ir 4–8 l / kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds saistās ar seruma proteīniem (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos tādā daudzumā, kas ir aptuveni 3 reizes lielāks nekā līmenis plazmā.
Biotransformācija un eliminācija
Hidrohlortiazīds tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā. Hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu no 6 līdz 15 stundām terminālajā eliminācijas fāzē. Atkārtotas lietošanas gadījumā hidrohlortiazīda kinētika nemainās, el "uzkrāšanās ir minimāla. Vairāk nekā 95% no absorbētās devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Nieru klīrenss ir saistīts ar pasīvo filtrāciju un aktīvo sekrēciju nieru kanāliņos.
Aliskirēns / hidrohlortiazīds
Pēc Rasilez HCT tablešu perorālas lietošanas aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā un hidrohlortiazīda 2,5 stundu laikā.
Rasilez HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgi aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot monoterapijā. Tika novērota līdzīga ietekme uz pārtiku, lietojot Rasilez HCT un atsevišķas monoterapijas.
Pacientu raksturojums
Rasilez HCT, lietojot vienu reizi dienā, ir efektīvs antihipertensīvs līdzeklis pieaugušiem pacientiem neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un etniskās piederības.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainījās. Līdz ar to pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Rasilez HCT sākotnējā deva nav jāpielāgo. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas ārstēti ar Rasilez HCT. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu). Nieru darbības traucējumu gadījumā palielinās vidējais maksimālais hidrohlortiazīda līmenis plazmā un AUC un samazinās urīna ekskrēcijas ātrums. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērots trīskāršs pieaugums, hidrohlortiazīda AUC. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem AUC palielinājās 8 reizes.
Aliskirēna farmakokinētika tika novērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta hemodialīze. Vienreizējas 300 mg aliskirēna devas ievadīšana bija saistīta ar minimālām izmaiņām aliskirēna farmakokinētikā (mazāk nekā 1,2 reizes mainījās Cmax; līdz 1,6 reizes palielinājās AUC), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīzes laiks būtiski nemainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tādēļ, ja tiek uzskatīts, ka aliskirēna lietošana ir nepieciešama pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze, šiem pacientiem deva nav jāpielāgo.Tomēr pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem aliskirēna lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).
Gados vecākiem pacientiem Rasilez HCT sākotnējā deva nav jāpielāgo. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss ir samazinājies gan veseliem, gan hipertensīviem gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem veseliem brīvprātīgajiem.
Farmakokinētiskie dati par Rasilez HCT pediatriskā populācijā nav pieejami.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Pētījumi par Drošības farmakoloģija lietojot aliskirēnu, neatklāja nelabvēlīgu ietekmi uz centrālo nervu, elpošanas vai sirds un asinsvadu funkcijām. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem atbilst zināmajam lokālajam kairinājuma potenciālam vai paredzamajai aliskirēna farmakoloģiskajai iedarbībai. 2 gadus ilgajā pētījumā ar žurkām un 6 gadus ilgā pētījumā netika konstatēta aliskirēna kancerogēna iedarbība. Resnās zarnas adenoma un aklās zarnas adenokarcinoma, kas konstatēta žurkām devā 1500 mg / kg dienā, nebija statistiski nozīmīga.
Tika pierādīts, ka aliskirēnam nav mutagēnas iedarbības, embrija-augļa toksicitātes vai teratogenitātes. Žurkas auglību, pirmsdzemdību un pēcdzemdību attīstību neietekmēja.
Preklīniskie novērtējumi, lai atbalstītu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietver genotoksicitātes testus in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem. Ir pieejami detalizēti klīniskie dati par hidrohlortiazīdu, kas sniegti attiecīgajās sadaļās.
2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētie rezultāti saskan ar tiem, kas iepriekš tika novēroti, lietojot tikai aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu. Netika novēroti jauni negaidīti pierādījumi lietošanai cilvēkiem. 13 nedēļas ilgā toksicitātes pētījumā ar ratozi novērots virsnieru dziedzera glomerulārās zonas šūnu vakuolācijas pieaugums. Pierādījumi tika novēroti dzīvniekiem, kuri tika ārstēti ar hidrohlortiazīdu, bet ne dzīvniekiem, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu vai nesēju. Nav pierādījumu, ka šie pierādījumi būtu pastiprinājušies ar fiksētu aliskirēna / hidrohlortiazīda kombināciju, jo tie parādās tikai ar minimālu smaguma pakāpi. visi dzīvnieki.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Planšetdatora kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons
Laktozes monohidrāts
Kviešu ciete
Povidons
Magnija stearāts
Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
Talks
Pārklājums:
Talks
Hipromeloze
Makrogols
Titāna dioksīds (E171)
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
2 gadi
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
PA / Alu / PVC - alumīnija blisteri:
Vienā iepakojumā ir 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.
Vairāki iepakojumi, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30), 98 (2 iepakojumi pa 49) vai 280 (20 iepakojumi pa 14) tabletes.
PVC / polihlortrifluoretilēns (PCTFE) - alumīnija blisteri:
Atsevišķi iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.
Atsevišķi iepakojumi (perforēti vienas devas blisteri), kas satur 56 x 1 tabletes.
Vairāki iepakojumi, kas satur 280 (20 iepakojumi pa 14) tabletēm.
Vairāku iepakojumu (perforēti vienas devas blisteri), kas satur 98 (2 iepakojumi pa 49x1) tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited
Vimbblerstas ceļš
Horsham
Rietumsaseksa, RH12 5AB
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris
Pēdējās atjaunošanas datums: 2014. gada 16. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE 2014. gada septembris
