Aktīvās sastāvdaļas: Bevacizumabs
Avastin 25 mg / ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Kāpēc lieto Avastin? Kam tas paredzēts?
Avastin satur aktīvo vielu bevacizumabu, humanizētu monoklonālu antivielu (parasti antivielas ir proteīna veids, ko parasti ražo imūnsistēma, lai palīdzētu organismam aizsargāties pret infekcijām un vēzi).
Bevacizumabs selektīvi saistās ar proteīnu, ko sauc par “cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru” (VEGF), kas atrodas uz ķermeņa asins un limfas asinsvadu gļotādas. VEGF proteīns nosaka asinsvadu augšanu audzējā; šie asinsvadi apgādā audzēju ar barības vielām un skābekli. Kad bevacizumabs saistās ar VEGF, tiek novērsta audzēja augšana, bloķējot asinsvadu attīstību, kas piegādā audzējam barības vielas un skābekli. Avastin ir zāles pieaugušu pacientu ārstēšanai ar progresējošu resnās zarnas, ti, resnās zarnas vai taisnās zarnas vēzi. Avastin tiks lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju, kas satur zāles, kuru pamatā ir fluoropirimidīns.
Avastin lieto arī pieaugušu pacientu ar metastātisku krūts vēzi ārstēšanai. Pacientiem ar šāda veida vēzi Avastin ievadīs kopā ar paklitaksela vai kapecitabīna bāzes ķīmijterapijas shēmu.
Avastin lieto arī pieaugušu pacientu ārstēšanai ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi. Avastin tiks lietots kopā ar ķīmijterapijas shēmu, kuras pamatā ir platīns.
Avastin lieto arī pieaugušu pacientu ar progresējošu nieru vēzi ārstēšanai. Pacientiem ar šāda veida vēzi Avastin tiks lietots kopā ar cita veida zālēm, ko sauc par interferonu.
Avastin lieto arī pieaugušu pacientu ārstēšanai ar epitēlija olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai progresējošu primāro vēderplēves vēzi. Pacientiem ar šāda veida vēzi Avastin tiks lietots kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu.
Avastin tiks lietots kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu, ja to lietos pieaugušiem pacientiem ar epitēlija olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai progresējošu primāru vēderplēves vēzi, kura slimība ir atkārtojusies vismaz 6 mēnešus pēc pēdējās ārstēšanas ar ķīmijterapijas shēmu, kas satur aģents uz platīna bāzes.
Avastin tiks lietots kombinācijā ar paklitakselu, topotekānu vai pegilētu liposomu doksorubicīnu, ja to lieto pieaugušiem pacientiem ar epitēlija olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai progresējošu primāru vēderplēves vēzi, kura slimība ir atjaunojusies mazāk nekā 6 mēnešus pēc pēdējā. ārstē ar ķīmijterapijas shēmu, kas satur līdzekli uz platīna bāzes.
Avastin lieto arī pieaugušu pacientu ārstēšanai ar pastāvīgu, atkārtotu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi. Pacientiem, kurus nevar ārstēt ar platīnu, Avastin tiks lietots kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai paklitakselu un topotekānu.
Kontrindikācijas Kad Avastin nedrīkst lietot
Nelietojiet Avastin šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret bevacizumabu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret produktiem, kas iegūti no Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnām, vai pret citām cilvēka vai humanizētām rekombinantām antivielām.
- ja esat grūtniece.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Avastin lietošanas
Pirms Avastin lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu
- Iespējams, ka Avastin var palielināt zarnu sienu perforācijas risku. Ja Jums ir slimības, kas izraisa iekaisumu vēderā (piemēram, divertikulīts, kuņģa čūla, ar ķīmijterapiju saistīts kolīts), apspriediet to ar savu ārstu.
- Avastin var palielināt patoloģisku savienojumu vai pārejas risku starp diviem orgāniem vai asinsvadiem. Pastāvīga, atkārtota vai metastātiska dzemdes kakla vēža klātbūtne var palielināt risku saslimt ar maksts un jebkuru kuņģa -zarnu trakta daļu.
- Šīs zāles var palielināt asiņošanas risku vai palielināt brūču sadzīšanas problēmu risku pēc operācijas. Ja Jums tiks veikta operācija, ja pēdējo 28 dienu laikā Jums ir veikta liela operācija vai ja Jums ir ķirurģiska brūce, kas vēl nav sadzijusi, šīs zāles nevajadzētu lietot.
- Avastin var palielināt risku saslimt ar smagām ādas vai zemādas slāņu infekcijām, īpaši, ja Jums ir perforācijas zarnu sienā vai ir problēmas ar brūču dzīšanu.
- Avastin var palielināt augsta asinsspiediena biežumu. Ja Jums ir augsts asinsspiediens, kas netiek labi kontrolēts ar asinsspiediena medikamentiem, lūdzu, apspriediet to ar savu ārstu. Pirms ārstēšanas ar Avastin.
- Šīs zāles palielina olbaltumvielu risku urīnā, īpaši, ja Jums jau ir augsts asinsspiediens.
- Asins recekļu veidošanās risks artērijās (asinsvadu veids) var palielināties, ja esat vecāks par 65 gadiem, Jums ir diabēts un iepriekš ir bijuši asins recekļi artērijās. Konsultējieties ar savu ārstu, jo asins recekļi var izraisīt sirdslēkmes un insultu.
- Avastin var arī palielināt asins recekļu veidošanās risku vēnās (asinsvadu veids).
- Šīs zāles var izraisīt asiņošanu, īpaši ar audzēju saistītu asiņošanu. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums vai citiem ģimenes locekļiem ir tendence uz asins recēšanu vai kāda iemesla dēļ lietojat zāles, kas atšķaida asinis.
- Iespējams, ka Avastin var izraisīt asiņošanu smadzenēs un ap tām. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir metastātiska slimība, kas skar smadzenes.
- Iespējams, ka Avastin var palielināt asiņošanas risku plaušās, tai skaitā asinis klepus vai siekalās. Konsultējieties ar savu ārstu, ja esat novērojis šos notikumus pagātnē.
- Avastin var palielināt risku saslimt ar "sirds mazspēju. Jūsu ārstam ir svarīgi zināt, vai esat iepriekš saņēmis antraciklīnus (piemēram, doksorubicīnu, īpašu ķīmijterapijas veidu, ko lieto dažu vēža ārstēšanai) vai krūšu kurvja staru terapiju. Vai ja Jums ir sirds slimība.
- Šīs zāles var izraisīt infekcijas un samazināt neitrofilu (asins šūnu veids, kas ir svarīgs aizsardzībai pret baktērijām) skaitu.
- Iespējams, ka Avastin var izraisīt paaugstinātas jutības un / vai infūzijas reakcijas (reakcijas, kas saistītas ar zāļu injekciju). Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja pēc injekcijām Jums jau ir bijušas kādas problēmas, piemēram, reibonis / ģībonis, elpošana, pietūkums vai izsitumi.
- Ārstēšana ar Avastin ir saistīta ar retu neiroloģisku blakusparādību, ko sauc par atgriezenisku atgriezeniskas encefalopātijas sindromu. Ja Jums ir galvassāpes, redzes traucējumi, apjukums vai krampji ar paaugstinātu asinsspiedienu vai bez tā, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
Konsultējieties ar savu ārstu, pat ja iepriekš minētais ir noticis tikai pagātnē.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Avastin vai ārstēšanas laikā ar Avastin:
- ja Jums ir vai ir bijušas sāpes mutē, zobos un / vai žoklī, vai pietūkums vai iekaisums mutē, vai nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zaudēts zobs, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam un zobārstam;
- ja Jums paredzēta invazīva zobu ārstēšana vai zobu ķirurģija, lūdzu, pastāstiet savam zobārstam, ka tiekat ārstēts ar Avastin, īpaši, ja esat saņēmis vai saņemat "bisfosfonāta injekciju. Jūsu ārsts vai zobārsts var ieteikt veikt zobu pārbaudi -pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Avastin.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Avastin iedarbību
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Avastin kombinācija ar citām zālēm, ko sauc par sunitiniba malātu (paredzēts nieru un kuņģa -zarnu trakta vēža ārstēšanai), var izraisīt smagas blakusparādības. Konsultējieties ar savu ārstu, lai pārliecinātos, ka šīs zāles nekombinējat.
Pastāstiet ārstam, ja metastātiska plaušu vai krūts vēža ārstēšanai izmantojat terapiju, kuras pamatā ir platīns vai taksāns. Šīs terapijas kombinācijā ar Avastin var palielināt smagu blakusparādību risku.
Pastāstiet ārstam, ja nesen esat saņēmis vai pašlaik saņemat staru terapiju.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Bērni un pusaudži
Terapija ar Avastin nav ieteicama bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo drošība un ieguvumi šai pacientu grupai nav pierādīti.
Nedodiet Avastin bērniem vecumā no 3 līdz 18 gadiem ar ļaundabīgiem smadzeņu un muguras smadzeņu audzējiem, kas strauji aug un attīstās caur smadzeņu audiem pēc ārstēšanas neveiksmes (recidīvs vai progresējoša glioma), jo divi ierobežoti pētījumi ir pierādījuši neefektivitāti šāda veida audzēji.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un auglība
Ja esat grūtniece, Avastin nedrīkst lietot. Avastin var kaitēt nedzimušam bērnam, jo tas var apturēt jaunu asinsvadu veidošanos. Ārsts ieteiks Jums lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus terapijas laikā Avastin un vismaz 6 mēnešus pēc pēdējās Avastin devas lietošanas.
Ja esat grūtniece, ja Jums ir aizdomas par grūtniecību šo zāļu lietošanas laikā vai plānojat grūtniecību tuvākajā laikā, lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Avastin lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc pēdējās Avastin devas lietošanas nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo Avastin var traucēt bērna augšanu un attīstību.
Avastin var samazināt sieviešu auglību. Lai iegūtu vairāk informācijas, konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav pierādīts, ka Avastin mazinātu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, lietojot Avastin, ir ziņots par miegainību un ģīboni.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Avastin: Devas
Devas un lietošanas biežums
Nepieciešamā Avastin deva ir atkarīga no ķermeņa svara un ārstējamā vēža veida. Ieteicamā deva ir 5 mg, 7,5 mg, 10 mg vai 15 mg uz kilogramu ķermeņa masas. Ārsts izrakstīs Jums atbilstošu Avastin devu. Ārstēšana ar Avastin tiks ievadīta reizi 2 līdz 3 nedēļās. Saņemto infūziju skaits būs atkarīgs no jūsu reakcijas uz ārstēšanu; tomēr Jums jāturpina ārstēšana, līdz Avastin vairs nevar apturēt audzēja augšanu. Ārsts arī ar jums nerunās.
Lietošanas veids un veids
Avastin ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Atkarībā no Jums noteiktās devas, daļa Avastin flakona satura vai viss flakons pirms lietošanas tiks atšķaidīts ar nātrija hlorīda šķīdumu. Šo atšķaidīto Avastin šķīdumu ārsts vai medmāsa Jums ievadīs intravenozas infūzijas veidā (pilienu veidā vēnā). Pirmā infūzija tiks ievadīta 90 minūšu laikā.Ja tā ir labi panesama, otro infūziju var ievadīt 60 minūšu laikā. Turpmākās infūzijas var ievadīt 30 minūšu laikā.
Avastin lietošana īslaicīgi jāpārtrauc
- ja Jums rodas smagas paaugstināta asinsspiediena problēmas, kurām nepieciešama ārstēšana ar zālēm asinsspiediena kontrolei,
- ja pēc operācijas Jums ir brūču dzīšanas problēmas,
- ja plānojat veikt "operāciju".
Avastin lietošana ir nepārtraukti jāpārtrauc, ja rodas kāda no turpmāk minētajām problēmām
- smags augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt ar piemērotām zālēm, vai pēkšņs un smags asinsspiediena paaugstināšanās,
- olbaltumvielu klātbūtne urīnā, kas saistīta ar tūsku (ķermeņa pietūkums),
- zarnu sienas perforācija,
- patoloģisks savienojums vai pāreja starp traheju un barības vadu, iekšējiem orgāniem un ādu, maksts un jebkuru kuņģa -zarnu trakta daļu vai starp citiem audiem, kas parasti nav savienoti (fistula) un kurus ārsts uzskata par smagiem,
- smagas ādas vai dziļāko ādas slāņu infekcijas,
- asins recekļi artērijās,
- asins recekļi plaušu asinsvados,
- smaga jebkura veida asiņošana.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Avastin
Ja ievadīts pārāk daudz Avastin
- Jums var rasties stipras galvassāpes. Šādā gadījumā nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot Avastin devu
- Ārsts izlems, kad vislabāk lietot nākamo Avastin devu. Apspriediet to ar savu ārstu.
Ja pārtraucat lietot Avastin
Pārtraucot ārstēšanu ar Avastin, var apstāties audzēja augšanas ierobežošanas darbība. Nepārtrauciet Avastin lietošanu, pirms neesat runājis ar ārstu.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Blakusparādības Kādas ir Avastin blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ieskaitot visas iespējamās blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Turpmāk uzskaitītās blakusparādības novērotas pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju. Tas nenozīmē, ka šīs blakusparādības obligāti izraisīja Avastin.
Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiska reakcija, nekavējoties informējiet par to ārstu vai medicīnas personāla locekli. Pazīmes var būt: apgrūtināta elpošana vai sāpes krūtīs. Var būt arī ādas apsārtums vai pietvīkums vai izsitumi, drebuļi un trīce, slikta dūša vai vemšana.
Ja Jums rodas kāda no tālāk aprakstītajām blakusparādībām, nekavējoties meklējiet palīdzību.
Smagas blakusparādības, kas var būt ļoti bieži (skar vairāk nekā 1 no 10 pacientiem), ir šādas:
- augsts asinsspiediens,
- nejutīguma vai tirpšanas sajūta rokās vai kājās,
- samazināts asins šūnu skaits, ieskaitot baltās asins šūnas, kas darbojas pret infekcijām (to var pavadīt drudzis), un šūnās, kas veicina asins recēšanu,
- vājuma sajūta un enerģijas trūkums,
- nogurums,
- caureja, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
Smagas blakusparādības, kas var būt bieži (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100), ietver:
- zarnu perforācija,
- asiņošana, ieskaitot asiņošanu plaušās pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi,
- artērijas, ko bloķē asins receklis,
- vēnas, ko bloķē asins receklis,
- plaušu asinsvadus bloķē asins receklis,
- kāju vēnas bloķē asins receklis,
- sirdskaite,
- brūču dzīšanas problēmas pēc operācijas,
- apsārtums, lobīšanās, sāpīgums, sāpes vai pūslīši pirkstos vai pēdās,
- sarkano asins šūnu skaita samazināšanās,
- enerģijas trūkums,
- kuņģa un zarnu trakta traucējumi,
- muskuļu un locītavu sāpes, muskuļu vājums,
- sausa mute, kas saistīta ar slāpēm un / vai samazināts vai tumšs urīns,
- mutes gļotādas, zarnu, plaušu un elpceļu, reproduktīvo un urīnceļu iekaisums,
- čūlas mutē un barības vadā, kas var izraisīt sāpes un rīšanas grūtības,
- sāpes, tai skaitā galvassāpes, muguras sāpes un sāpes iegurnī un tūpļa rajonā,
- lokalizēti abscesi,
- infekcija, īpaši infekcija asinīs vai urīnpūslī,
- samazināta asins piegāde smadzenēm vai insults,
- miegainība,
- deguna asiņošana,
- paātrināta sirdsdarbība (pulss),
- zarnu aizsprostojums,
- patoloģiski urīna testi (olbaltumvielu klātbūtne urīnā),
- elpas trūkums vai samazināts skābekļa līmenis asinīs,
- ādas vai dziļāku ādas slāņu infekcijas,
- fistulas: patoloģisks cauruļveida savienojums starp iekšējiem orgāniem un ādu vai citiem audiem, kas parasti nav savienoti viens ar otru, ieskaitot savienojumus starp maksts un kuņģa -zarnu traktu pacientiem ar dzemdes kakla vēzi.
Smagas blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem), ir šādas:
- smagas ādas vai zemādas slāņu infekcijas, īpaši, ja Jums ir bijušas zarnu sienas perforācijas vai problēmas ar brūču dzīšanu,
- alerģiskas reakcijas (pazīmes var būt apgrūtināta elpošana, sejas apsārtums, izsitumi, zems vai augsts asinsspiediens, zems skābekļa līmenis asinīs, sāpes krūtīs vai slikta dūša / vemšana),
- nelabvēlīga ietekme uz sieviešu spēju radīt bērnus (turpmākos ieteikumus skatiet blakņu saraksta nākamajās rindkopās),
- smadzeņu stāvoklis ar tādiem simptomiem kā krampji (krampji), galvassāpes, apjukums un redzes izmaiņas (aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES)),
- simptomi, kas liecina par normālas smadzeņu darbības izmaiņām (galvassāpes, redzes traucējumi, apjukums vai krampji) un paaugstinātu asinsspiedienu,
- mazu asinsvadu (-u) aizsprostojums nierēs,
- "neparasti augsts asinsspiediens plaušu asinsvados, kas liek labajai sirds pusei strādāt smagāk nekā parasti,"
- skrimšļa sienas perforācija, kas atdala nāsis,
- kuņģa vai zarnu perforācija,
- atklāta brūce vai perforācija kuņģa vai tievās zarnas gļotādā (pazīmes var būt sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, melni darvas izkārnījumi, asinis izkārnījumos vai asinis vemšanā),
- asiņošana no resnās zarnas apakšējās daļas,
- smaganu ievainojums, atklājot nedzīstošu žokļa kaulu, kas var būt saistīts ar apkārtējo audu sāpēm un iekaisumu (turpmākos ieteikumus skatiet turpmākajās blakusparādību saraksta rindkopās),
- žultspūšļa perforācija (simptomi un pazīmes var būt sāpes vēderā, drudzis un slikta dūša / vemšana).
Ja Jums rodas kāda no tālāk aprakstītajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk saņemiet palīdzību
Ļoti biežas blakusparādības (skar vairāk nekā 1 no 10 pacientiem), kas nebija smagas, ietver:
- aizcietējums,
- apetītes zudums,
- drudzis,
- acu problēmas (ieskaitot pastiprinātu asarošanu),
- runas izmaiņas,
- mainīta garšas sajūta,
- Tekošs deguns,
- sausa āda, lobīšanās un ādas iekaisums, ādas krāsas izmaiņas,
- ķermeņa svara zudums.
Biežas blakusparādības (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100), kas nebija smagas, ietver:
- balss izmaiņas un aizsmakums.
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir paaugstināts šādu blakusparādību risks:
- asins recekļi artērijās, kas var izraisīt insultu vai sirdslēkmi
- balto asins šūnu un asins recēšanu veicinošo šūnu skaita samazināšanās,
- caureja,
- savārguma sajūta,
- galvassāpes,
- noguruma sajūta,
- augsts asinsspiediens.
Avastin var izraisīt arī izmaiņas ārsta noteikto laboratorisko izmeklējumu rezultātos. Tie ietver: balto asins šūnu, īpaši neitrofilu (balto asins šūnu veids, kas palīdz aizsargāties pret infekciju), skaita samazināšanos asinīs, olbaltumvielu klātbūtni urīnā, kālija, nātrija vai fosfora (a minerālvielas) asinīs, paaugstināts cukura līmenis asinīs, palielināts sārmainās fosfatāzes (enzīma) līmenis asinīs, pazemināts hemoglobīna līmenis (atrodams sarkanajās asins šūnās un nes skābekli), kas var būt smagi.
Sāpes mutē, zobos un / vai žoklī, pietūkums vai tulznas mutē, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zoba atslābums. Tās var būt žokļa kaulu bojājuma (osteonekrozes) pazīmes un simptomi. Nekavējoties pastāstiet ārstam un zobārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Sievietes pirms menopauzes (sievietes, kurām ir menstruālais cikls) var pamanīt neregulārus menstruālos ciklus, menstruāciju neesamību un var negatīvi ietekmēt auglību. Ja apsverat iespēju dzemdēt bērnus, pirms ārstēšanas uzsākšanas tas jāapspriež ar ārstu.
Avastin tika izstrādāts un ražots vēža ārstēšanai ar intravenozu injekciju.
Tas netika izstrādāts vai ražots injekcijai acī.
Tādēļ šo lietošanas veidu nav atļauts izmantot. Kad Avastin injicē tieši acī (lietošana nav apstiprināta), var rasties šādas blakusparādības:
- infekcija vai acs ābola iekaisums,
- acs apsārtums, daļiņu vai peldošu punktu parādīšanās redzes laukā ("lidojošās mušas"), sāpes acī,
- gaismas zibspuldzes un "lidojošas mušas", kas progresē līdz daļējai redzes lauka zudumam,
- paaugstināts spiediens acī,
- acu asiņošana.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā uzskaitīto valsts ziņošanas sistēmu.
Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc saīsinājuma EXP. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C-8 ° C).
Nesasaldēt
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Infūzijas šķīdumi jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Nelietojiet Avastin, ja pirms lietošanas pamanāt daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Avastin satur
- Aktīvā viela ir bevacizumabs.
Katrs ml koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba, kas atbilst 1,4-16,5 mg / ml, ja tas ir atšķaidīts, kā ieteikts.
Katrs 4 ml flakons satur 100 mg bevacizumaba, kas atbilst 1,4 mg / ml, ja tas ir atšķaidīts, kā ieteikts.
Katrs 16 ml flakons satur 400 mg bevacizumaba, kas atbilst 16,5 mg / ml, atšķaidot atbilstoši ieteikumiem.
- Citas sastāvdaļas ir trehalozes dihidrāts, nātrija fosfāts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Avastin ārējais izskats un iepakojums
Avastin ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši brūns šķidrums stikla flakonā, kas noslēgts ar gumijas aizbāzni. Katrs flakons satur 100 mg bevacizumaba 4 ml šķīduma vai 400 mg bevacizumaba 16 ml šķīduma. Katrā Avastin iepakojumā ir viens flakons.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
AVASTIN 25 MG / ML KONCENTRĀTS infūziju šķīduma pagatavošanai
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba *.
Katrs 4 ml flakons satur 100 mg bevacizumaba.
Katrs 16 ml flakons satur 400 mg bevacizumaba.
Atšķaidīšanas un citus norādījumus par sagatavošanu lietošanai skatīt apakšpunktā 6.6.
* Bevacizumabs ir humanizēta monoklonāla antiviela, kas ražota ar rekombinantās DNS metodi ķīniešu kāmju olnīcu šūnās.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs līdz nedaudz opalescējošs un bezkrāsains līdz gaiši brūns šķidrums.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Bevacizumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju, kuras pamatā ir fluoropirimidīns, ir indicēta pieaugušu pacientu ar metastātisku resnās un taisnās zarnas vēzi ārstēšanai.
Bevacizumabs kombinācijā ar paklitakselu ir indicēts pirmās līnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Sīkāku informāciju par cilvēka epidermas augšanas faktora 2. receptoru (HER2) statusu skatīt 5.1. Apakšpunktā.
Bevacizumabs kombinācijā ar kapecitabīnu ir paredzēts pirmās līnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuriem terapija ar citiem ķīmijterapijas režīmiem, ieskaitot taksānus vai antraciklīnus, netiek uzskatīta par atbilstošu. Pacienti, kuri pēdējo 12 mēnešu laikā ir saņēmuši adjuvanta terapiju ar taksānu vai antraciklīnu, nedrīkst ārstēties ar Avastin kombinācijā ar kapecitabīnu. Plašāku informāciju par HER2 statusu skatiet 5.1.
Bevacizumabs kā papildinājums ķīmijterapijai, kuras pamatā ir platīns, ir indicēts pirmās līnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatgriezenisku, progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi ar pārsvarā neplakanšūnu histoloģiju.
Bevacizumabs kombinācijā ar alfa-2a interferonu ir indicēts pirmās līnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu un / vai metastātisku nieru šūnu karcinomu.
Bevacizumabs kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu ir indicēts epitēlija olnīcu vēža, olvadu vēža vai progresējoša primārā peritoneālā vēža pirmās līnijas ārstēšanai (III B, III C un IV stadija, saskaņā ar Starptautiskās ginekoloģijas un dzemdību federācijas datiem). )) pieaugušiem pacientiem.
Bevacizumabs kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu ir indicēts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar pirmo epitēlija olnīcu vēža recidīvu, olvadu vēzi vai ar platīnu jutīgu primāro peritoneālo vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju ar bevacizumabu vai citiem faktoru inhibitoriem. faktoru (VEGF) vai citus līdzekļus, kas vērsti uz VEGF receptoru.
Bevacizumabs kombinācijā ar paklitakselu, topotekānu vai pegilētu liposomu doksorubicīnu ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar recidivējošu epitēlija olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai ar platīnu rezistentu primāro peritoneālo vēzi, kuri iepriekš saņēmuši ne vairāk kā divus ķīmijterapijas kursus un kuri nav saņēmuši iepriekšēja terapija ar bevacizumabu vai citiem asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) inhibitoriem vai citiem VEGF receptoru mērķa līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bevacizumabs kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai paklitakselu un topotekānu sievietēm, kuras nevar ārstēt ar platīnu, ir indicēts pieaugušu pacientu ar pastāvīgu, atkārtotu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi ārstēšanai (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
04.2 Devas un lietošanas veids
Avastin jāievada ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
Devas
Metastātisks resnās un taisnās zarnas vēzis (mCRC)
Ieteicamā Avastin deva intravenozas infūzijas veidā ir 5 mg / kg vai 10 mg / kg ķermeņa svara vienu reizi ik pēc 2 nedēļāmvai 7,5 mg / kg vai 15 mg / kg ķermeņa svara vienu reizi ik pēc 3 nedēļām.
Ieteicams turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanai vai līdz parādās nepieņemama toksicitāte.
Metastātisks krūts vēzis (mBC)
Ieteicamā Avastin deva ir 10 mg / kg ķermeņa masas reizi 2 nedēļās vai 15 mg / kg ķermeņa svara intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Ieteicams turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanai vai līdz parādās nepieņemama toksicitāte.
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC)
Avastin lieto kā papildinājumu ķīmijterapijai uz platīna bāzes līdz 6 ārstēšanas cikliem, kam seko Avastin monoterapija līdz slimības progresēšanai.
Ieteicamā Avastin deva ir 7,5 mg / kg vai 15 mg / kg ķermeņa svara, ievadot to reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Klīniskais ieguvums ir pierādīts NSCLC pacientiem, lietojot gan 7,5 mg / kg, gan 15 mg / kg (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Ieteicams turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanai vai līdz parādās nepieņemama toksicitāte.
Progresējoša un / vai metastātiska nieru šūnu karcinoma (mRCC)
Ieteicamā Avastin deva ir 10 mg / kg ķermeņa svara, kas jāievada reizi 2 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanai vai līdz parādās nepieņemama toksicitāte.
Epitēlija olnīcu vēzis, olvadu vēzis un primārais vēderplēves vēzis
Ārstēšana frontes līnijā: Avastin tiek lietots papildus karboplatīnam un paklitakselam līdz 6 ārstēšanas cikliem, kam seko Avastin lietošana atsevišķi, turpinot līdz slimības progresēšanai vai līdz 15 mēnešiem vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte, atkarībā no tā, kas notiek vispirms.
Ieteicamā Avastin deva ir 15 mg / kg ķermeņa svara, kas jāievada reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Platīna jutīgas slimības atkārtošanās ārstēšana: Avastin lieto kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu 6 ciklus līdz maksimāli 10 cikliem, kam seko Avastin lietošana atsevišķi, līdz slimība progresē. Ieteicamā Avastin deva ir 15 mg / kg ķermeņa svara, kas jāievada reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Platīna rezistenta slimības recidīva ārstēšana Avastin lieto kombinācijā ar vienu no šādiem līdzekļiem: paklitakselu, topotekānu (lieto katru nedēļu) vai pegilētu liposomu doksorubicīnu. Ieteicamā Avastin deva ir 10 mg / kg ķermeņa svara, kas jāievada reizi 2 nedēļās intravenozas infūzijas veidā. Ja Avastin lieto kombinācijā ar topotekānu (lieto 1.-5. Dienā, ik pēc 3 nedēļām), ieteicamā Avastin deva ir 15 mg / kg ķermeņa svara, ievadot to ik pēc 3 nedēļām intravenozas infūzijas veidā. Ārstēšanu ieteicams turpināt līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai (skatīt 5.1. Apakšpunktu, pētījums MO22224).
Dzemdes kakla karcinoma
Avastin lieto kombinācijā ar vienu no šādām ķīmijterapijas shēmām: paklitaksela un cisplatīna vai paklitaksela un topotekāna.
Ieteicamā Avastin deva ir 15 mg / kg ķermeņa svara, kas jāievada reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams ārstēšanu turpināt līdz pamata slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes parādīšanās brīdim (skatīt apakšpunktu 5.1).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacientiGados vecākiem pacientiem Avastin deva nav jāpielāgo.
Pacienti ar nieru mazspēju: drošība un efektivitāte pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu mazspēju: drošība un efektivitāte pacientiem ar aknu mazspēju nav pētīta (skatīt apakšpunktu 5.2).
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem nav pierādīta. Nav atbilstošas bevacizumaba lietošanas pediatriskā populācijā saskaņā ar licencētajām indikācijām. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1., 5.2. Un 5.3. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar būt izgatavotam.
Avastin nedrīkst lietot bērniem vecumā no 3 līdz 18 gadiem ar recidīvu vai progresējošu augstas pakāpes gliomu efektivitātes apsvērumu dēļ (skatīt pediatrijas pacientu pētījumu rezultātus 5.1. Apakšpunktā).
Nav ieteicams samazināt devu, kas saistīts ar blakusparādībām. Ja norādīts, terapija ir pastāvīgi jāpārtrauc vai īslaicīgi jāpārtrauc, kā aprakstīts 4.4.
Lietošanas veids
Sākuma deva jāievada 90 minūšu intravenozas infūzijas veidā. Ja pirmā infūzija ir labi panesama, otro var ievadīt 60 minūšu laikā. Ja 60 minūšu infūzija ir labi panesama, visas nākamās infūzijas var ievadīt 30 minūšu laikā.
To nedrīkst ievadīt ar ātru intravenozu infūziju vai intravenozu bolus.
Piesardzības pasākumi, kas jāveic pirms zāļu lietošanas vai lietošanas
Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6. Avastin infūzijas nedrīkst ievadīt vai sajaukt ar glikozes šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6.
04.3 Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Paaugstināta jutība pret ķīniešu kāmju olnīcu (CHO) šūnu produktiem vai citām cilvēka vai humanizētām rekombinantām antivielām.
• Grūtniecība (skatīt 4.6. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadītā produkta tirdzniecības nosaukums skaidri jāreģistrē (vai jānorāda) pacienta medicīniskajā kartē.
Kuņģa -zarnu trakta (GI) perforācijas un fistulas (skatīt 4.8. sadaļu)
Ārstēšanas laikā ar Avastin pacientiem var būt paaugstināts kuņģa -zarnu trakta perforācijas un žultspūšļa perforācijas risks. Pacientiem ar metastātisku resnās zarnas vai taisnās zarnas karcinomu intraabdominālais iekaisuma process var būt kuņģa-zarnu trakta perforācijas riska faktors, tādēļ šo pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Iepriekšējā staru terapija ir kuņģa -zarnu trakta perforācijas riska faktors pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, un visiem pacientiem ar GI perforāciju iepriekš ir veikta apstarošana. Pacientiem, kuriem attīstās kuņģa -zarnu trakta perforācija, terapija ir nepārtraukti jāpārtrauc.
Vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulas pētījumā GOG-0240
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Avastin no pastāvīga, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža, var būt paaugstināts fistulas attīstības risks starp maksts un jebkuru kuņģa-zarnu trakta daļu (vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulas). Iepriekšējā staru terapija ir viens no galvenajiem vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulas attīstības faktoriem, un visi pacienti ar vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulām iepriekš ir bijuši apstaroti. Karcinomas atkārtošanās iepriekš apstarotās vietās ir svarīgs papildu riska faktors vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulu attīstībai.
Ne-GI fistulas (skatīt 4.8. sadaļu)
Ārstēšanas laikā ar Avastin pacientiem var būt paaugstināts fistulas attīstības risks.
Pacientiem, kuriem attīstās traheoezofageālā (TE) fistula vai jebkura 4. pakāpes fistula [saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta kopējo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (NCI-CTCAE v.3)], terapija ar Avastin noteikti jāpārtrauc. Ir pieejama ierobežota informācija par Avastin turpmāku lietošanu pacientiem ar citām fistulām.Ja ir iekšējas fistulas, kas neattīstās kuņģa -zarnu traktā, jāapsver Avastin lietošanas pārtraukšana.
Komplikācijas dzīšanas procesā (skatīt 4.8. sadaļu)
Avastin var negatīvi ietekmēt dzīšanas procesu. Dziedināšanas procesā ir ziņots par nopietnām komplikācijām, tostarp anastomotiskām komplikācijām ar letālu iznākumu. Terapiju nedrīkst sākt vismaz 28 dienas pēc lielas operācijas vai līdz brīdim, kad ķirurģiskā brūce ir pilnībā sadzijusi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas komplikācijas dzīšanas procesā, terapija jāpārtrauc, līdz rēta ir pilnībā sadzijusi. Plānotas operācijas gadījumā terapija jāpārtrauc.
Ar Avastin ārstētiem pacientiem reti ziņots par nekrotizējoša fascīta gadījumiem, dažkārt letāliem. Šo stāvokli parasti izraisa brūču dzīšanas komplikācijas, kuņģa -zarnu trakta perforācija vai fistulas veidošanās. Pacientiem, kuriem attīstās nekrotizējošs fascīts, ārstēšana ar Avastin jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija.
Hipertensija (skatīt 4.8. sadaļu)
Pacientiem, kas ārstēti ar Avastin, novērota lielāka hipertensijas sastopamība. Klīniskie dati par drošību liecina, ka hipertensijas biežums, iespējams, ir atkarīgs no devas.Pirms terapijas uzsākšanas ar Avastin adekvāti jākontrolē esoša hipertensija. Nav datu par Avastin iedarbību pacientiem, kuriem terapijas sākumā ir bijusi nekontrolēta hipertensija. Terapijas laikā parasti ieteicams kontrolēt asinsspiedienu.
Vairumā gadījumu hipertensija tika adekvāti kontrolēta, izmantojot standarta antihipertensīvu ārstēšanu, kas atbilst skartā pacienta individuālajai situācijai. Diurētisko līdzekļu lietošana hipertensijas ārstēšanai nav ieteicama pacientiem, kuri lieto ķīmijterapijas shēmu, kuras pamatā ir cisplatīns. Avastin lietošana jāpārtrauc uz visiem laikiem, ja klīniski nozīmīgu hipertensiju nevar pienācīgi kontrolēt ar antihipertensīvu terapiju vai ja pacientam rodas hipertensīva krīze vai hipertensīva encefalopātija.
Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES) (skatīt 4.8. sadaļu)
Ir bijuši reti ziņojumi par pacientiem, kuri ārstēti ar Avastin un kuriem ir bijušas pazīmes un simptomi saistībā ar PRES - retu neiroloģisku traucējumu, kas cita starpā var izpausties ar šādām pazīmēm un simptomiem: krampji, galvassāpes, garīga stāvokļa izmaiņas, redzes traucējumi vai garozas aklums, neatkarīgi no tā, vai tas ir saistīts ar hipertensiju. PRES diagnostikai nepieciešams apstiprinājums ar smadzeņu radioloģiju, vēlams magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI). Pacientiem ar PRES ieteicams ārstēt specifiskus simptomus, ieskaitot hipertensijas kontroli un Avastin lietošanas pārtraukšanu. Drošība, kas saistīta ar Avastin terapijas atsākšanu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi PRES, nav zināma.
Proteīnūrija (skatīt 4.8. sadaļu)
Pacientiem ar hipertensiju anamnēzē, lietojot Avastin, var būt paaugstināts proteīnūrijas attīstības risks. Daži dati liecina, ka visu pakāpju proteīnūrija (saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta nevēlamo notikumu kopīgajiem terminoloģijas kritērijiem [NCI-CTCAE v.3]) var būt atkarīga no devas. Pirms terapijas uzsākšanas un tās laikā ieteicams kontrolēt proteīnūriju, veicot urīna analīzi ar testa sloksnēm. Pacientiem, kuriem attīstās 4. pakāpes proteīnūrija (nefrotiskais sindroms) (NCI-CTCAE v.3), terapija uz visiem laikiem jāpārtrauc.
Arteriālā trombembolija (skatīt 4.8. sadaļu)
Klīniskajos pētījumos arteriālo trombembolisko reakciju, tostarp smadzeņu insulta (CVA), pārejošu išēmisku lēkmju (TIA) un miokarda infarkta (MI), biežums bija lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin plus ķīmijterapiju, nekā pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju. vienatnē.
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju kopā ar Avastin un kuriem anamnēzē ir arteriāla trombembolija, diabēts vai vecāki par 65 gadiem, terapijas laikā ir paaugstināts arteriālo trombembolisko reakciju risks. Šo pacientu ārstēšanā ar Avastin jāievēro zināma piesardzība.
Pacientiem, kuriem rodas arteriālas trombemboliskas reakcijas, terapija ir nepārtraukti jāpārtrauc.
Venozā trombembolija (skatīt 4.8. sadaļu)
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Avastin, var būt vēnu trombembolijas, tai skaitā plaušu embolijas, risks.
Pacientiem, kuri ārstēti ar Avastin kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu pret pastāvīgu, atkārtotu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, var būt paaugstināts vēnu trombembolijas risks.
Ārstēšana ar Avastin jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamām (4. pakāpes) trombemboliskām reakcijām, ieskaitot plaušu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacienti ar ≤ 3. Pakāpes trombemboliskām reakcijām rūpīgi jānovēro (NCI-CTCAE v.3).
Asiņošana
Ar Avastin ārstētiem pacientiem ir paaugstināts asiņošanas risks, īpaši saistīts ar vēzi. Pacientiem, kuriem Avastin terapijas laikā rodas 3. vai 4. pakāpes asiņošana (NCI-CTCAE v.3), terapija ar Avastin ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Pacienti ar neārstētām centrālās nervu sistēmas (CNS) metastāzēm, pamatojoties uz radioloģiskiem izmeklējumiem vai pazīmēm un simptomiem, regulāri tika izslēgti no Avastin klīniskajiem pētījumiem. Līdz ar to CNS asiņošanas risks šajā pacientu kategorijā nav perspektīvi novērtēts randomizētos klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Pacienti jānovēro attiecībā uz CNS asiņošanas pazīmēm un simptomiem, un intrakraniālas asiņošanas gadījumā ārstēšana ar Avastin jāpārtrauc.
Nav datu par Avastin drošības profilu pacientiem ar iedzimtu hemorāģisku diatēzi, iegūtu koagulopātiju vai pacientiem, kuri pirms Avastin terapijas uzsākšanas tika ārstēti ar pilnas devas antikoagulantiem trombembolijas ārstēšanai, jo šie pacienti tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tomēr šiem pacientiem, kuriem terapijas laikā attīstās vēnu tromboze, nav palielināts 3. vai augstākas pakāpes asiņošanas risks, ja tos vienlaikus ārstē ar pilnu varfarīna devu un Avastin (NCI-CTCAE v. 3).
Plaušu asiņošana / hemoptīze
Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kas ārstēti ar Avastin, var būt smagas un dažos gadījumos letālas plaušu asiņošanas / hemoptīzes risks. Pacienti ar nesenu plaušu asiņošanu / hemoptīzi (> 2,5 ml spilgti sarkanu asiņu) nedrīkst ārstēt ar Avastin.
Sastrēguma sirds mazspēja (ICC) (skatīt 4.8. sadaļu)
Klīniskajos pētījumos ziņots par reakcijām, kas atbilst CHF diagnozei. Sastopamie simptomi bija no asimptomātiskas kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās līdz simptomātiskai sirds mazspējai, kurai nepieciešama ārstēšana vai hospitalizācija. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, piemēram, jau esošu koronāro sirds slimību vai CHF, ar Avastin.
Lielākajai daļai pacientu, kuriem bija CHF, bija metastātisks krūts vēzis un viņi iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar antraciklīniem, staru terapiju kreisās krūškurvja sienā vai tiem bija citi CHF riska faktori.
Pacientiem no AVF3694g pētījuma, kuri saņēma ārstēšanu ar antraciklīnu un kuri iepriekš nebija saņēmuši antraciklīnus, salīdzinājumā ar antraciklīniem atsevišķi bevacizumaba + antraciklīna grupā CHF biežums nepalielinājās. biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, nekā pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Šis novērojums saskan ar rezultātiem, kas novēroti pacientiem no citiem metastātiskiem krūts vēža pētījumiem, kuri vienlaikus nebija saņēmuši antraciklīna terapiju (NCI-CTCAE v.3) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Neitropēnija un infekcijas (skatīt 4.8. sadaļu)
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar mielotoksiskas ķīmijterapijas shēmām kopā ar Avastin, tika novērots lielāks smagas neitropēnijas, febrilās neitropēnijas vai infekcijas ar smagu neitropēniju vai bez tās (ieskaitot dažus ar letālu iznākumu) biežums, salīdzinot ar tikai ķīmijterapiju. Tas galvenokārt novērots kombinācijā ar terapiju, kuras pamatā ir platīns vai taksāns, ārstējot NSCLC, mBC un kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu pastāvīga, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža gadījumā.
Paaugstinātas jutības reakcijas / infūzijas reakcijas (skatīt 4.8. sadaļu)
Pacientiem var būt infūzijas / paaugstinātas jutības reakciju attīstības risks. Ieteicama rūpīga pacienta novērošana bevacizumaba lietošanas laikā un pēc tās, kā paredzēts jebkuras humanizētas monoklonālas antivielas infūzijas gadījumā. Ja rodas reakcija, infūzija jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniskā terapija.Sistemātiska premedikācija nav pamatota.
Žokļa osteonekroze (ONM) (skatīt 4.8. sadaļu)
Ir ziņots par ONM gadījumiem vēža slimniekiem, kuri tika ārstēti ar Avastin, no kuriem lielākā daļa iepriekš vai vienlaikus bija saņēmuši intravenozu bisfosfonātu terapiju, kuras risks ir zināms.
Vienlaicīgi vai secīgi ievadot Avastin un intravenozus bisfosfonātus, jāievēro piesardzība.
Invazīvās zobārstniecības procedūras ir identificētas arī kā riska faktors. Pirms ārstēšanas ar Avastin jāapsver zobu novērtēšana un atbilstoša zobu profilakse.Ja iespējams, jāizvairās no invazīvām zobārstniecības procedūrām pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vai saņem intravenozu bisfosfonātu terapiju.
Intravitreāla lietošana
Avastin nav paredzēts intravitreālai lietošanai
Acu slimības
Pēc neapstiprinātas Avastin intravitreālas lietošanas ziņots par nopietnām acu blakusparādībām gan atsevišķās, gan pacientu grupās, kas sastāv no flakoniem, kas apstiprināti intravenozai ievadīšanai vēža slimniekiem. Šīs reakcijas ietver infekciozu endoftalmītu, intraokulāru iekaisumu, piemēram, sterilu endoftalmītu, uveītu, vitreītu, tīkleni atslāņošanās, tīklenes pigmenta epitēlija plīsums, paaugstināts acs iekšējais spiediens, acs asiņošana, piemēram, intravitreālas asiņošanas vai tīklenes asiņošana un konjunktīvas asiņošana. Dažas no šīm reakcijām ir izraisījušas dažādas pakāpes redzes zudumu, ieskaitot pastāvīgu aklumu.
Sistēmiska iedarbība pēc intravitreālas lietošanas
Ir pierādīta cirkulējošās VEGF koncentrācijas samazināšanās pēc intravitreālas anti-VEGF terapijas. Pēc VEGF inhibitoru intravitreālas injekcijas ir ziņots par sistēmiskām blakusparādībām, piemēram, asiņošanu bez acīm un artēriju trombemboliskām reakcijām.
Olnīcu mazspēja / auglība
Avastin var pasliktināt sieviešu auglību (skatīt 4.6. Un 4.8. Apakšpunktu). Tādēļ pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Avastin jāapspriež terapeitiskās stratēģijas auglības saglabāšanai ar pacientiem reproduktīvā vecumā.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretvēža līdzekļu ietekme uz bevacizumaba farmakokinētiku
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, klīniski nozīmīga vienlaicīgas ķīmijterapijas farmakokinētiskā mijiedarbība ar Avastin farmakokinētiku netika novērota. Pacientiem, kuri saņēma Avastin, nebija statistiski nozīmīgu vai klīniski nozīmīgu atšķirību Avastin klīrensā. kuri saņēma Avastin kombinācijā ar alfa-2a interferonu vai citām ķīmijterapijām (IFL, 5-FU / LV, karboplatīns / paklitaksels, kapecitabīns, doksorubicīns vai cisplatīns / gemcitabīns).
Bevacizumaba ietekme uz citu pretvēža līdzekļu farmakokinētiku
Zāļu mijiedarbības pētījuma rezultāti neliecināja par būtisku bevacizumaba ietekmi uz irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN38 farmakokinētiku.
Pētījuma rezultāti, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālo vēzi, neuzrādīja būtisku bevacizumaba ietekmi uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku un oksaliplatīna farmakokinētiku, ko noteica brīvā un kopējā platīna tests.
Pētījuma rezultāti pacientiem ar nieru šūnu karcinomu neliecināja par būtisku bevacizumaba ietekmi uz alfa-2a interferona farmakokinētiku.
Bevacizumaba iespējamā ietekme uz cisplatīna un gemcitabīna farmakokinētiku tika pētīta pacientiem ar ne-plakanu NSCLC. Pētījuma rezultāti parādīja, ka bevacizumabam nav būtiskas ietekmes uz cisplatīna farmakokinētiku. Ņemot vērā lielo atšķirību starp pacientiem un paraugiem, ierobežota, šī pētījuma rezultāti neļauj izdarīt galīgus secinājumus par bevacizumaba ietekmi uz gemcitabīna farmakokinētiku.
Bevacizumaba un slima sunitiniba kombinācija
Divos klīniskajos pētījumos ar metastātisku nieru šūnu karcinomu tika ziņots par mikroangiopātisku hemolītisko anēmiju (MAHA) 7 no 19 pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumaba (10 mg / kg ik pēc divām nedēļām) un sunitiniba malāta (50 mg / dienā) kombināciju.
MAHA ir hemolītiska slimība, kas var izpausties kā sarkano asins šūnu fragmentācija, anēmija un trombocitopēnija. Turklāt dažiem no šiem pacientiem novērota hipertensija (ieskaitot hipertensīvas krīzes), paaugstināts kreatinīna līmenis un neiroloģiski simptomi. Visas šīs izpausmes bija atgriezeniskas, pārtraucot bevacizumaba un slima sunitiniba lietošanu (skatīt Hipertensija, proteīnūrija un PRES 4.4. punktā).
Asociācija ar terapijām, kuru pamatā ir platīns vai taksāns (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
Lielāks smagas neitropēnijas, febrilās neitropēnijas vai infekcijas ar vai bez smagas neitropēnijas (tai skaitā dažām ar letālu iznākumu) biežums novērots galvenokārt pacientiem, kuri ārstēti ar platīna vai taksāna terapiju NSCLC un mBC ārstēšanā.
Radioterapija
Radioterapijas un Avastin vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav pierādīta.
EGFR monoklonālās antivielas kombinācijā ar bevacizumabu saturošām ķīmijterapijas shēmām
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. EGFR monoklonālās antivielas nedrīkst ievadīt mCRC ārstēšanai kombinācijā ar bevacizumabu saturošām ķīmijterapijas shēmām. Randomizēto III fāzes pētījumu PACCE un CAIRO-2 rezultāti pacientiem ar mCRC liecina, ka monoklonālu antivielu lietošana pret EGFR panitumumabu un cetuksimabu attiecīgi kombinācijā ar bevacizumabu kopā ar ķīmijterapiju ir saistīta ar dzīvildzes samazināšanos. bez progresēšanas (PFS) un / vai kopējās dzīvildzes (OS), un augstāka toksicitāte nekā bevacizumabam kopā ar ķīmijterapiju.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā (un līdz 6 mēnešiem pēc tās) jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Nav klīnisko pētījumu datu par bevacizumaba lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti, tostarp malformācijas (skatīt apakšpunktu 5.3). Ir zināms, ka IgG šķērso placentu, un ir sagaidāms, ka Avastin kavēs augļa angioģenēzi, un tāpēc domājams, ka grūtniecības laikā tas izraisa smagas iedzimtas anomālijas. Pēcreģistrācijas periodā ir novēroti augļa anomāliju gadījumi sievietēm, kuras ārstētas ar bevacizumabu kā monoterapiju vai kombinācijā ar zināmiem embriotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem (skatīt apakšpunktu 4.8) Avastin ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.3).
Barošanas laiks
Nav zināms, vai bevacizumabs izdalās mātes pienā. Tā kā mātes IgG izdalās pienā un bevacizumabs var traucēt mazuļa augšanu un attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu), terapijas laikā sievietēm jāpārtrauc zīdīšana un vismaz sešus mēnešus pēc tam jāizvairās no zīdīšanas. Lietojot pēdējo Avastin devu.
Auglība
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka bevacizumabs var nelabvēlīgi ietekmēt mātīšu auglību (skatīt 5.3. Apakšpunktu). III fāzes adjuvanta terapijas pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar resnās zarnas vēzi, "paralēla analīze pacientiem pirmsmenopauzes periodā" parādīja, ka bevacizumaba grupā jaunu olnīcu mazspējas gadījumu biežums ir lielāks nekā kontroles grupā. Lielākajai daļai pacientu pēc bevacizumaba terapijas pārtraukšanas olnīcu funkcija atjaunojās. Ārstēšanas ar bevacizumabu ilgtermiņa ietekme uz auglību nav zināma.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Kopējais Avastin drošības profils ir balstīts uz datiem, kas savākti klīniskajos pētījumos par vairāk nekā 5200 pacientiem ar dažādiem vēža veidiem, galvenokārt ārstējot ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Visnopietnākās blakusparādības bija šādas:
• kuņģa -zarnu trakta perforācija (skatīt apakšpunktu 4.4),
• asiņošana, ieskaitot plaušu asiņošanu / hemoptīzi, kas biežāk sastopama pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (skatīt apakšpunktu 4.4),
• arteriāla trombembolija (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klīniskos pētījumos ar Avastin ārstētiem pacientiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija hipertensija, nogurums vai astēnija, caureja un sāpes vēderā.
Klīniskās drošības datu analīze liecina, ka ar Avastin terapiju saistītās hipertensijas un proteīnūrijas parādīšanās, visticamāk, būs atkarīga no devas.
Blakusparādību saraksts tabulas veidā
Šajā sadaļā uzskaitītās blakusparādības ietilpst šādās biežuma kategorijās: Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 g
1. un 2. tabulā ir uzskaitītas blakusparādības, kas saistītas ar Avastin lietošanu kombinācijā ar dažādiem ķīmijterapijas režīmiem vairākām indikācijām.
1. tabulā ir norādītas visas blakusparādības, kas sakārtotas pēc biežuma, kuru cēloņsakarība ar Avastin tika noteikta, pamatojoties uz:
• salīdzinātie sastopamības gadījumi, kas identificēti starp klīnisko pētījumu ārstniecības grupām (ar vismaz 10% atšķirību salīdzinājumā ar kontroles grupu NCI-CTCAE 1. – 5. Pakāpes reakcijām vai vismaz 2% atšķirību salīdzinājumā ar 3. – 5. reakcijas saskaņā ar "NCI-CTCAE",
• pēcreģistrācijas drošības pētījumi,
• spontāna ziņošana,
• epidemioloģiskie / neiejaukšanās vai novērošanas pētījumi,
• vai izvērtējot atsevišķus gadījumus.
2. tabulā norādīts smagu blakusparādību biežums. Smagas reakcijas ir definētas kā nevēlamas blakusparādības ar vismaz 2% atšķirību no kontroles grupas klīniskajos pētījumos 3-5. Pakāpes reakcijām saskaņā ar NCI-CTCAE. 2. tabulā ir iekļautas arī blakusparādības, kuras saskaņā ar MA īpašniekiem uzskata par klīniski nozīmīgs vai smags.
Pēcreģistrācijas blakusparādības ir iekļautas gan 1., gan 2. tabulā, ja piemērojams. Sīkāka informācija par šīm pēcreģistrācijas reakcijām ir sniegta 3. tabulā.
Blakusparādības ir iekļautas atbilstošajā biežuma kategorijā no zemāk esošajām tabulām, pamatojoties uz vislielāko sastopamību, kas novērota jebkurā indikācijā.
Katrā sastopamības biežuma kategorijā blakusparādības ir norādītas to smaguma pakāpes samazināšanās secībā.
Dažas blakusparādības ir reakcijas, ko parasti novēro ķīmijterapijas laikā; tomēr Avastin var pastiprināt šīs reakcijas, ja to lieto kopā ar ķīmijterapijas līdzekļiem. Kā piemēru var minēt plaukstas-plantāra eritrodizestēzijas sindromu ar pegilētu liposomu doksorubicīnu vai kapecitabīnu, perifēro sensoro neiropātiju ar paklitaksela vai oksaliplatīna palīdzību, kā arī nagu slimības vai alopēciju, lietojot paklitakselu.
1. tabula Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc biežuma
Ja klīniskajos pētījumos notikumi tika identificēti kā jebkuras pakāpes vai 3. – 5. Pakāpes blakusparādības, tika ziņots par vislielāko pacientiem novēroto biežumu. Dati nav pielāgoti dažādiem ārstēšanas ilgumiem.
a Papildinformāciju skatiet 3. tabulā "Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēc laišanas tirgū".
b Termini apzīmē notikumu kopumu, kas apraksta medicīnisku jēdzienu, nevis vienu stāvokli vai vēlamos terminus MedDRA (Medicīnas vārdnīca regulējošām darbībām). Šī medicīnisko terminu grupa var nozīmēt to pašu pamatā esošo patofizioloģiju (piemēram, arteriālās trombemboliskās reakcijas ietver cerebrovaskulāru negadījumu, miokarda infarktu, pārejošu išēmisku lēkmi un citas artēriju trombemboliskas reakcijas).
c Pamatojoties uz apakšpētījumu, kurā piedalījās 295 pacienti no NSABP C-08.
d Papildinformāciju skatiet nākamajā sadaļā "Papildu informācija par īpašām nopietnām blakusparādībām".
e Taisnās zarnas fistulas ir visizplatītākās no GI fistulām.
2. tabula. Smagas blakusparādības sakārtotas pēc biežuma
2. tabulā norādīts smagu nevēlamo blakusparādību biežums Smagās reakcijas ir definētas kā blakusparādības ar vismaz 2% atšķirību no kontroles grupas klīniskajos pētījumos ar NCI-CTCAE 3-5. Pakāpes reakcijām. 2. tabulā ir iekļautas arī blakusparādības, Reģistrācijas apliecības īpašnieks ir klīniski nozīmīgs vai smags. Par šīm klīniski nozīmīgajām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos, bet 3. – 5. Pakāpes reakcijas nesasniedza vismaz 2% atšķirības slieksni, salīdzinot ar kontroles grupu. 2. tabula ietver arī klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, tāpēc biežums un pakāpe saskaņā ar NCI-CTCAE nav zināma. Tādēļ šīs klīniski nozīmīgās reakcijas ir iekļautas 2. tabulas slejā ar nosaukumu "Biežums nav zināms".
Noteikumi apzīmē notikumu kopumu, kas apraksta medicīnisku jēdzienu, nevis vienu stāvokli vai vēlamos terminus MedDRA (Medicīnas vārdnīca regulējošām darbībām). Šī medicīnisko terminu grupa var nozīmēt to pašu pamatā esošo patofizioloģiju (piemēram, arteriālās trombemboliskās reakcijas ietver cerebrovaskulāru negadījumu, miokarda infarktu, pārejošu išēmisku lēkmi un citas artēriju trombemboliskas reakcijas).
b Sīkāku informāciju skatiet nākamajā sadaļā "Papildu informācija par īpašām nopietnām blakusparādībām".
c Plašāku informāciju skatiet 3. tabulā "Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēc mārketinga"
d Taisnās zarnas fistulas ir visizplatītākās no GI-maksts fistulām.
Īpašu nopietnu blakusparādību apraksts
Kuņģa -zarnu trakta (GI) perforācijas un fistulas (skatīt apakšpunktu 4.4)
Terapija ar Avastin ir saistīta ar smagām kuņģa -zarnu trakta perforācijas epizodēm.
Klīniskajos pētījumos ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijām, kuru "sastopamība ir mazāka par 1% pacientiem ar metastātisku krūts vēzi vai ar nesīkšūnu un plakanšūnu plaušu vēzi, līdz 2,0% pacientiem ar metastātisku nieru vēzi vai pacientiem ar olnīcu vēža slimniekiem, kuri tiek ārstēti pirmajā rindā, un līdz 2,7% (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta fistulu un abscesu) pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240), GI perforācijas (visu pakāpju) tika ziņotas 3,2% pacientu, kuriem visiem iepriekš bija veikta iegurņa apstarošana.
Šo notikumu veids un smagums bija atšķirīgs: no brīva gaisa klātbūtnes, kas atklāta ar tiešu vēdera rentgenogrāfiju, kas izzuda bez jebkādas ārstēšanas, līdz zarnu perforācijai ar vēdera abscesu un letālu iznākumu. Dažos gadījumos kuņģa čūlas, audzēja nekrozes, divertikulīta vai ar ķīmijterapiju saistīta kolīta dēļ bija vēdera iekaisums.
Apmēram trešdaļa smagu kuņģa -zarnu trakta perforācijas gadījumu bija letāli. Šis skaitlis veido 0,2–1% no visiem pacientiem, kas ārstēti ar Avastin.
Kuņģa -zarnu trakta fistulas (jebkuras pakāpes) ir ziņots klīniskajos pētījumos ar Avastin ar "maksimālo sastopamības biežumu 2% pacientiem ar olnīcu vēzi un metastātisku kolorektālo vēzi. Tomēr šādas fistulas tika ziņotas retāk pacientiem ar citiem vēža veidiem."
Vagino-kuņģa-zarnu trakta fistulas pētījumā GOG-0240
Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, GI fistulu sastopamība bija 8,3% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin, un 0,9% pacientiem, kuri tika ārstēti ar kontroles grupu., Visiem iepriekš veikta iegurņa apstarošana fistulas Avastin + ķīmijterapijas grupā bija augstākas pacientiem ar recidīvu iepriekš apstarotās zonās (16,7%) nekā pacientiem ar recidīvu apgabalos, kas netiek apstaroti, līdz iepriekšējai apstarošanai (3,6%). Atbilstošais biežums tikai ķīmijterapijas kontroles grupā bija 1,1% pret. 0,8% Pacientiem, kuriem attīstās GI-maksts fistulas, var rasties arī zarnu aizsprostojums, un viņiem nepieciešama operācija un stomijas iepakošana.
Ne-GI fistulas (skatīt apakšpunktu 4.4)
Avastin terapija ir saistīta ar smagām fistulu epizodēm, no kurām dažas bija letālas.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (GOG-240) 1,8% ar Avastin ārstēto pacientu un 1,4% pacientu tika ziņots par fistulām, kas nav saistītas ar kuņģa-zarnu trakta darbību, maksts, urīnpūslis vai dzimumorgāni. vadības rokā.
Dažādām indikācijām novērotas retākas izpausmes (≥ 0,1% - žultsceļi). Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par fistulām.
Ir ziņots par reakcijām dažādos terapijas laikā, sākot no vienas nedēļas līdz vairāk nekā gadam pēc Avastin terapijas uzsākšanas, un lielākā daļa reakciju rodas pirmo 6 terapijas mēnešu laikā.
Dziedināšanas process (skatīt apakšpunktu 4.4)
Tā kā Avastin terapija var nelabvēlīgi ietekmēt dzīšanas procesu, pacienti, kuriem iepriekšējās 28 dienās tika veikta liela operācija, tika izslēgti no III fāzes pētījumiem.
Metastātiska resnās zarnas vai taisnās zarnas vēža klīniskajos pētījumos nebija pierādījumu par paaugstinātu pēcoperācijas asiņošanas risku vai komplikācijām dzīšanas procesā pacientiem, kuriem 28 līdz 60 dienas pirms Avastin terapijas uzsākšanas tika veikta liela operācija. pēcoperācijas asiņošana vai komplikācijas dzīšanas procesā, kas radās 60 dienu laikā pēc lielas operācijas pacientiem, kuri operācijas laikā tika ārstēti ar Avastin, sastopamības biežums bija no 10% (4/40) līdz 20% (3/15).
Ir ziņots par nopietnām brūču dzīšanas komplikācijām, tostarp anastomotiskām komplikācijām, no kurām dažas ir bijušas letālas.
Metastātiskos vai lokāli recidivējošos krūts vēža pētījumos 3. – 5. Pakāpes dzīšanas komplikācijas tika novērotas līdz 1,1% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin, salīdzinot ar līdz 0,9% pacientu no kontroles grupām (NCI-CTCAE v.3).
Klīniskajos pētījumos ar olnīcu vēzi 3-5 pakāpes brūču dzīšanas komplikācijas tika novērotas līdz 1,2% pacientu bevacizumaba grupā pret. 0,1% no vadības grupas (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensija (skatīt apakšpunktu 4.4)
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin, tika novērots augstāks hipertensijas biežums (visu pakāpju) līdz 42,1%, salīdzinot ar 14% pacientiem, kuri tika ārstēti ar kontroli. 3. un 4. pakāpes hipertensija (kurai nepieciešami perorālie antihipertensīvie līdzekļi) tika novērota 0,4% -17,9% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin. 4. pakāpes hipertensija (hipertensīvā krīze) radās 1,0% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin un ķīmijterapiju, salīdzinot ar 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar vienu un to pašu ķīmijterapiju (NCI-CTCAE v.3).
Parasti hipertensija ir adekvāti kontrolēta ar perorāliem antihipertensīviem līdzekļiem, piemēram, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, diurētiskiem līdzekļiem un kalcija kanālu blokatoriem.Šis gadījums reti izraisīja Avastin terapijas pārtraukšanu vai hospitalizāciju.
Ir ziņots par ļoti retiem hipertensīvas encefalopātijas gadījumiem, no kuriem daži ir bijuši letāli.
Ar Avastin terapiju saistītais hipertensijas risks nebija saistīts ar pacientu sākotnējām īpašībām, pamata slimību vai vienlaicīgu terapiju.
Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms "." (PRES) (skatīt apakšpunktu 4.4)
Retos gadījumos, ārstējot pacientus ar Avastin, ziņots par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar PRES - retu neiroloģisku traucējumu. Manifestācijas var būt krampji, galvassāpes, garīga stāvokļa izmaiņas, redzes traucējumi vai garozas aklums ar vai bez saistītās hipertensijas. PRES klīniskais attēlojums bieži ir nespecifisks, tāpēc PRES diagnoze ir jāapstiprina ar smadzeņu attēlveidošanu, vēlams magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI).
Pacientiem, kuriem ir aizdomas par PRES, papildus bevacizumaba terapijas pārtraukšanai ieteicams laikus atpazīt specifiskus simptomus un ārstēt tos, ieskaitot hipertensijas kontroli (ja tas ir saistīts ar smagu nekontrolētu hipertensiju). Simptomi parasti izzūd vai uzlabojas dažu dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai gan dažiem pacientiem ir radušās dažas neiroloģiskas sekas.
Visos klīniskajos pētījumos tika ziņots par astoņiem PRES gadījumiem. Diviem no astoņiem gadījumiem nebija radioloģiskā apstiprinājuma ar MRI.
Proteīnūrija (skatīt apakšpunktu 4.4)
Klīniskajos pētījumos proteīnūrija tika konstatēta 0,7% līdz 38% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin.
Proteīnūrija izpaudās ar smaguma pakāpi, kas svārstījās no klīniski asimptomātiskas, pārejošas un izsekojamas proteīnūrijas līdz nefrotiskam sindromam; vairumā gadījumu tā bija 1. pakāpes proteīnūrija (NCI-CTCAE v.3). Par 3. pakāpes proteīnūriju ziņots līdz 8,1% ārstēto pacientu. 4. pakāpes proteīnūriju (nefrotiskais sindroms) novēroja 1,4% ārstēto pacientu. Proteīnūrija, kas novērota Avastin klīniskajos pētījumos, nebija saistīta ar nieru mazspēju un reti prasīja terapijas pārtraukšanu. Pirms Avastin terapijas uzsākšanas ieteicams pārbaudīt proteīnūriju. Daudzos klīniskajos pētījumos proteīnūrijas līmenis ≥ 2 g / 24 h izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu. Avastin, līdz līmenis nokrītas zem 2 g / 24 h.
Asiņošana (skatīt apakšpunktu 4.4)
Klīniskajos pētījumos par visām indikācijām kopējais NCI-CTCAE v.3. Pakāpes 3–5. Pakāpes asiņošanas reakciju biežums bija robežās no 0,4% līdz 6,9% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin, salīdzinot ar maksimāli 4,5% pacientu kontroles grupā ar ķīmijterapiju.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) tika ziņots par 3. – 5. Pakāpes hemorāģiskām reakcijām līdz 8,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu, bet ne vairāk kā 4,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar paklitakselu un topotekānu.
Klīniskajos pētījumos novērotās hemorāģiskās reakcijas galvenokārt bija asiņošana, kas saistīta ar audzēju (skatīt zemāk), un neliela gļotādas asiņošana (piemēram, deguna asiņošana).
Ar audzēju saistīta asiņošana (skatīt apakšpunktu 4.4)
Masveida vai smaga plaušu asiņošana / hemoptīze galvenokārt novērota pētījumos pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC). Iespējamie riska faktori ir: plakanšūnu histoloģija, ārstēšana ar pretreimatisma / pretiekaisuma līdzekļiem, ārstēšana ar antikoagulantiem, iepriekšēja staru terapija, Avastin terapija, aterosklerozes vēsture, audzēja centrālā atrašanās vieta un audzēja kavitācija pirms terapijas vai tās laikā. Vienīgie mainīgie, kas parādīja statistiski nozīmīgas korelācijas ar asiņošanu, bija Avastin terapija un plakanšūnu histoloģija. NSCLC pacienti ar apstiprinātu plakanšūnu vai jauktu plakanšūnu histoloģiju tika izslēgti no turpmākajiem fāzes pētījumiem. III, bet pacienti ar nezināmu audzēja histoloģiju.
Pacientiem ar NSCLC, izņemot tos, kuriem ir galvenokārt plakanšūnu histoloģija, tika konstatētas visu pakāpju reakcijas, kuru biežums bija līdz 9%, ārstējot ar Avastin un ķīmijterapiju, salīdzinot ar 5% pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. 3-5 reakcijas tika novērotas līdz 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin un ķīmijterapiju, salīdzinot ar
Pacientiem ar kolorektālo vēzi ir ziņots par kuņģa -zarnu trakta asiņošanu, ieskaitot asiņošanu no taisnās zarnas un melēnas, un tās ir novērtētas kā ar audzēju saistītas asiņošanas.
Ar audzēju saistīta asiņošana ir reti ziņota arī citos audzēju veidos un vietās, tostarp centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošanas gadījumos pacientiem ar CNS metastāzēm (skatīt apakšpunktu 4.4).
CNS asiņošanas biežums pacientiem ar iepriekš neapstrādātām CNS metastāzēm, kuri saņēma bevacizumabu, nav perspektīvi novērtēts randomizētos klīniskos pētījumos. Vēzis, 3 no 91 (3,3%) pacientu ar smadzeņu metastāzēm, ārstējot ar bevacizumabu, bija CNS asiņošana (visas 4. pakāpes). , salīdzinot ar 1 gadījumu (5. pakāpe) no 96 pacientiem (1%), kuri nebija pakļauti bevacizumaba iedarbībai. Divos turpmākajos pētījumos ar pacientiem ar iepriekš ārstētām smadzeņu metastāzēm (iesaistot aptuveni 800 pacientus), viens 2. pakāpes CNS asiņošanas gadījums tika konstatēts 83 pacientiem, kuri analīzes laikā tika ārstēti ar bevacizumabu (1,2%). pagaidu (NCI-CTCAE v.3).
Visos Avastin klīniskajos pētījumos "gļotādas asiņošana tika novērota līdz 50% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin. Lielākā daļa no tām bija NCI-CTCAE v. 3. pakāpes deguna asiņošana, kas ilga mazāk nekā 5 minūtes un izzuda bez medicīniskas iejaukšanās un bez ir jāmaina Avastin dozēšanas grafiks. Klīniskās drošības dati liecina, ka nelielas gļotādas asiņošanas (piemēram, deguna asiņošanas) biežums var būt atkarīgs no devas.
Retāk tika reģistrētas arī nelielas gļotādas asiņošanas reakcijas citās vietās; piemēram, smaganu vai maksts asiņošana.
Trombembolija (skatīt apakšpunktu 4.4)
Arteriālā trombembolija: "Paaugstināts arteriālo trombembolisko reakciju, tai skaitā cerebrovaskulāru negadījumu, miokarda infarkta, pārejošu išēmisku lēkmju un citu artēriju trombembolisku reakciju biežums tika novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar visām indikācijām.
Klīniskajos pētījumos kopējais arteriālo trombembolisko reakciju biežums Avastin saturošajās grupās bija līdz 3,8% salīdzinājumā ar līdz 1,7% ķīmijterapijas kontroles grupās. Nāvējoši gadījumi tika ziņoti 0,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin, salīdzinot ar 0,5% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. Smadzeņu asinsrites traucējumi (ieskaitot pārejošus išēmiskus lēkmes) tika ziņoti līdz 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar 0,5% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. Miokarda infarkts tika reģistrēts 1,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar 0,7% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju.
Klīniskajā pētījumā, kurā novērtēja Avastin kombinācijā ar 5-fluoruracilu / folīnskābi, AVF2192g, tika iekļauti pacienti ar metastātisku kolorektālo vēzi, kuri nebija kandidāti ārstēšanai ar irinotekānu. Šajā pētījumā arteriālās trombemboliskās reakcijas tika novērotas 11% (11/100) pacientu, salīdzinot ar 5,8% (6/104) kontroles grupā ar ķīmijterapiju.
Venozā trombembolija: Klīniskajos pētījumos vēnu trombembolisko reakciju biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri tika ārstēti tikai ar kontroles ķīmijterapiju.Vēnu trombembolijas reakcijas ietver dziļo vēnu trombozi, plaušu emboliju un tromboflebītu.
Klīniskajos pētījumos par visām indikācijām kopējais vēnu trombembolisko reakciju biežums bija no 2,8% līdz 17,3% ar Avastin ārstēto pacientu, salīdzinot ar 3,2% -15,6% kontroles grupā.
3.-5. Pakāpes vēnu trombembolijas reakcijas (NCI-CTCAE v.3) ir ziņots līdz 7,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju un bevacizumabu, salīdzinot ar līdz 4,9% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju (dažādās indikācijās). izņemot pastāvīgu, atkārtotu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi).
Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240), 3.-5. Pakāpes vēnu trombembolijas gadījumi tika ziņoti līdz 15,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu, maksimāli 7,0 % pacientu, kuri tika ārstēti ar paklitakselu un cisplatīnu.
Pacientiem, kuriem ir bijusi vēnu trombemboliska reakcija, var būt lielāks recidīvu risks, ja viņi saņem Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju nekā tikai ķīmijterapija.
Sastrēguma sirds mazspēja (ICC):
Klīniskajos pētījumos ar Avastin sastrēguma sirds mazspēja (CHF) radās visās līdz šim pētītajās vēža indikācijās, bet galvenokārt pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Četros III fāzes pētījumos (AVF2119g, E2100, BO17708 un AVF3694g) ar metastātiskiem pacientiem ziņots par 3. pakāpes vai augstāku krūts vēzi (NCI-CTCAE v.3) vai augstāku, ar "sastopamību līdz 3,5% pacientu, kas ārstēti ar Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar maksimāli 0, 9% kontroles grupās. Pacientiem, kuri tika iekļauti pētījumā AVF3694g, kuri vienlaikus tika ārstēti ar antraciklīniem un bevacizumabu, 3. vai augstākas pakāpes CHF biežums attiecīgajam bevacizumabam un kontroles grupām bija līdzīgs tam, kas novērots citos metastātiskos krūts vēža pētījumos: 2,9% antraciklīna + bevacizumaba grupā un 0 %antraciklīna + placebo grupā. Turklāt pētījumā AVF3694g novērotā jebkura pakāpes CHF sastopamība bija līdzīga antraciklīna + Avastin grupai (6,2%) un antraciklīna + placebo grupai (6,0%).
Lielākajai daļai pacientu, kuriem mBC klīnisko pētījumu laikā attīstījās CHF, pēc atbilstošas medicīniskās terapijas uzlabojās kreisā kambara simptomi un / vai funkcija.
Lielākajā daļā klīnisko pētījumu ar Avastin pacientiem ar NYHA II-IV stadijas CHF (Ņujorkas sirds asociācija) tika izslēgti, un tāpēc nav pieejama informācija par CHF risku šajā populācijā.
Iepriekšēja antraciklīnu iedarbība un / vai iepriekšējā krūšu sienas staru terapija var būt CHF attīstības riska faktori.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar difūzu lielo B šūnu limfomu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar doksorubicīna kumulatīvo devu, kas lielāka par 300 mg / m2, tika novērots palielināts CHF sastopamības biežums. Šī III fāzes pētījuma mērķis bija salīdzināt rituksimabu / ciklofosfamīdu / doksorubicīns / vinkristīns / prednizons (R-CHOP) kombinācijā ar bevacizumabu un R-CHOP bez bevacizumaba. Lai gan CHF sastopamība abās pētījuma grupās bija augstāka nekā iepriekš tika novērots doksorubīnam, procentuālā attiecība bija augstāka R-CHOP un bevacizumaba grupā. Šie rezultāti liecina, ka rūpīgi jāapsver. Klīniskā novērošana ar atbilstošu kardioloģisku novērtējumu pacientiem, kas pakļauti doksorubicīna kumulatīvās devas, kas ir lielākas par 300 mg / m2 kombinācijā ar bevacizumabu.
Paaugstinātas jutības reakcijas / infūzijas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.4 un Pēcpārdošanas pieredze zem)
Dažos klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri saņēma Avastin kombinācijā ar ķīmijterapiju, ziņots par biežākām anafilaktiskām vai anafilaktoīdām reakcijām nekā tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Šo reakciju biežums dažos Avastin klīniskajos pētījumos ir izplatīts (līdz 5% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu).
Infekcijas
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) tika ziņots par 3. – 5. Pakāpes infekcijām līdz 24% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avastin kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu, bet ne vairāk kā 13% pacientiem, kas ārstēti ar paklitakselu un topotekānu.
Olnīcu mazspēja / auglība (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu)
III fāzes NSABP C-08 pētījumā ar Avastin adjuvantajā terapijā resnās zarnas vēža slimniekiem jaunu olnīcu mazspējas gadījumu biežums, kas definēts kā amenoreja, kas ilgst 3 mēnešus vai ilgāk, ar FSH līmeni asinīs ≥ 30 mIU / ml un negatīvs seruma β-HCG grūtniecības tests tika analizēts 295 sievietēm pirmsmenopauzes periodā. Jauni olnīcu mazspējas gadījumi tika ziņoti 2,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar mFOLFOX-6, salīdzinot ar 39% pacientu grupā, kuri tika ārstēti ar mFOLFOX-6 + bevacizumabu. bevacizumaba terapijas beigās olnīcu funkcija atjaunojās 86,2% novērtēto pacientu. Bevacizumaba ilgtermiņa ietekme uz auglību nav zināma.
Laboratorijas parametru izmaiņas
Ārstēšana ar Avastin var būt saistīta ar neitrofilu un balto asins šūnu skaita samazināšanos un olbaltumvielu klātbūtni urīnā.
Visos klīniskajos pētījumos pacientiem ar Avastin tika novērotas šādas 3. un 4. pakāpes izmaiņas (NCI-CTCAE v.3) ar vismaz 2% atšķirību no atbilstošajām kontroles grupām: hiperglikēmija, pazemināts hemoglobīna līmenis, hipokaliēmija, hiponatriēmija , samazināts balto asins šūnu skaits, palielināta starptautiskā normalizētā attiecība (INR).
Citas īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti
Randomizētos klīniskos pētījumos vecums> 65 gadi ir saistīts ar paaugstinātu risku saslimt ar artēriju trombemboliskām reakcijām, ieskaitot cerebrovaskulārus negadījumus (ACV), pārejošus išēmiskus lēkmes (TIA) un miokarda infarktu (MI). Citas reakcijas, kas novērotas biežāk pacienti vecāki par 65 gadiem bija 3. pakāpes leikopēnija un trombocitopēnija (NCI-CTCAE v.3), neitropēnija, caureja, slikta dūša, galvassāpes un jebkādas pakāpes nogurums, salīdzinot ar ārstētiem pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, lietojot Avastin (skatīt 4.4. un 4.8. zem virsraksta Trombembolija). Klīniskajā pētījumā ≥ 3. pakāpes hipertensijas sastopamība pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija divas reizes augstāka nekā jaunākajā vecuma grupā (
Gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi), kuri tika ārstēti ar Avastin, citu reakciju, tai skaitā kuņģa -zarnu trakta perforācijas, dziedināšanas procesa komplikāciju, sirds mazspējas un asiņošanas, biežums nebija lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin.
Pediatriskā populācija
Avastin drošība bērniem un pusaudžiem nav noteikta.
Pēcpārdošanas pieredze
3. tabula. Pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības
* ja norādīts, biežums tika iegūts no klīnisko pētījumu datiem
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. "Adrese http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Lielākā cilvēkiem novērtētā deva (20 mg / kg ķermeņa svara, intravenozi ik pēc 2 nedēļām) daudziem pacientiem ir saistīta ar smagu migrēnu.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi, pretvēža līdzekļi, citi pretvēža līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC07.
Darbības mehānisms
Bevacizumabs, saistoties ar asinsvadu endotēlija šūnu augšanas faktoru (VEGF), kas ir galvenais vaskuloģenēzes un "angioģenēzes veicinātājs", neļauj pēdējam saistīties ar tā receptoriem-Flt-1 (VEGFR-1) un KDR (VEGFR-2). endotēlija šūnu virsma. VEGF bioloģiskās aktivitātes bloķēšana samazina audzēju vaskularizāciju, normalizē atlikušo audzēja vaskularizāciju un kavē jaunu vaskularizācijas veidošanos, tādējādi novēršot audzēja augšanu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Bevacizumaba vai tam atbilstošās peles antivielas ievadīšana audzēja ksenotransplantāta modeļos kailām pelēm parādīja "plašu pretvēža aktivitāti cilvēka vēža, tai skaitā resnās zarnas, krūts, aizkuņģa dziedzera un prostatas vēža gadījumā. Metastātiskas slimības progresēšana tika bloķēta un samazināta mikrovaskulārā caurlaidība.
Klīniskā efektivitāte
Metastātisks resnās vai taisnās zarnas vēzis (mCRC)
Ieteicamās devas (5 mg / kg ķermeņa masas ik pēc divām nedēļām) drošums un efektivitāte metastātiskas resnās zarnas vai taisnās zarnas karcinomas gadījumā tika pētīta trīs randomizētos, aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos kombinācijā ar pirmās rindas ķīmijterapiju un fluoropirimidīna bāzes Avastin. tika kombinēts ar divām ķīmijterapijas shēmām:
• Pētījums AVF2107g: Irinotekāna / 5-fluoruracila / folīnskābes (IFL) bolus iknedēļas ievadīšana kopā 4 nedēļas katrā 6 nedēļu ciklā (Saltz režīms).
• Pētījums AVF0780g: kombinācijā ar bolus 5-fluoruracilu / folīnskābi (5-FU / FA) kopā 6 nedēļas katrā 8 nedēļu ciklā (Roswell Park režīms).
• Pētījums AVF2192g: kombinācijā ar bolus 5-FU / FA kopā 6 nedēļas katrā 8 nedēļu ciklā (Roswell Park režīms) pacientiem, kuri netiek uzskatīti par optimāliem kandidātiem pirmās līnijas irinotekāna ārstēšanai.
Tika veikti trīs papildu pētījumi ar bevacizumabu pacientiem ar mCRC: pirmā līnija (NO16966), otrā līnija pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar bevacizumabu (E3200), un otrās rindas pacienti, kuri iepriekš tika ārstēti ar pirmās līnijas bevacizumabu. bija progresējis (ML18147). Šajos pētījumos bevacizumabu lietoja kombinācijā ar FOLFOX-4 (5FU / LV / oksaliplatīnu), XELOX (kapecitabīnu / oksaliplatīnu) un fluoropirimidīnu / irinotekānu vai fluoropirimidīnu / oksaliplatīnu saskaņā ar šādām dozēšanas shēmām:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar perorālu kapecitabīnu un intravenozu oksaliplatīnu (XELOX) vai Avastin 5 mg / kg ik pēc 2 nedēļām kombinācijā ar leikovorīnu un bolus 5 -fluoruracilu, kam seko 5 -fluoruracils infūziju ar intravenozu oksaliplatīnu (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg ķermeņa svara ik pēc 2 nedēļām kombinācijā ar leikovorīnu un bolus 5-fluoruracilu, kam seko 5-fluoruracila infūzija ar intravenozu oksaliplatīnu (FOLFOX-4) pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar bevacizumabu.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg ķermeņa masas ik pēc 2 nedēļām vai Avastin 7,5 mg / kg ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar fluoropirimidīnu / irinotekānu vai fluopirimidīnu / oksaliplatīnu pacientiem ar slimības progresēšanu pēc pirmās rindas ārstēšanas ar bevacizumabu. Irinotekānu vai oksaliplatīnu saturoša režīma lietošana tika mainīta atkarībā no oksaliplatīna vai irinotekāna pirmās līnijas lietošanas.
AVF2107g
Šajā randomizētajā III fāzes dubultmaskētajā, aktīvi kontrolētajā klīniskajā pētījumā tika novērtēta Avastin kombinācija ar IFL metastātiska resnās vai taisnās zarnas vēža pirmās izvēles terapijā. Astoņi simti trīspadsmit pacienti tika randomizēti, lai saņemtu IFL. + Placebo (1. grupa) vai IFL + Avastin (5 mg / kg ik pēc 2 nedēļām, 2. grupa). Trešā 110 pacientu grupa saņēma bolus 5-FU / FA + Avastin (3. grupa). Reģistrācija 3. grupā tika pārtraukta, kā paredzēts , tiklīdz Avastin drošība kombinācijā ar IFL režīmu tika noteikta un atzīta par pieņemamu. Visas ārstēšanas metodes tika turpinātas līdz slimības progresēšanai. Kopējais vidējais vecums bija 59,4 gadi; 56,6% pacientu bija veiktspējas statuss ECOG 0, 43% bija līmenis 1 un 0,4% līmenis 2. 15,5% bija iepriekš saņēmusi staru terapiju un 28,4% - ķīmijterapiju.
Kopējā dzīvildze bija galvenais pētījuma efektivitātes novērtēšanas mērķis. Avastin pievienošana IFL shēmai izraisīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās atbildes reakcijas pieaugumu (skatīt 4. tabulu). Klīniskais ieguvums, ko mēra pēc kopējās dzīvildzes, tika novērots visās iepriekš noteiktu pacientu apakšgrupās. , ieskaitot tos, kas definēti pēc vecuma, dzimuma, veiktspējas statuss, primārā audzēja atrašanās vieta, iesaistīto orgānu skaits un metastātiskās slimības ilgums.
Avastin efektivitātes rezultāti kombinācijā ar IFL ķīmijterapiju ir parādīti 4. tabulā.
4. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma AVF2107g
līdz 5 mg / kg ik pēc 2 nedēļām
b Salīdzinājumā ar vadības roku
Starp 110 pacientiem, kuri tika randomizēti 3. grupā (5-FU / FA + Avastin) pirms šīs grupas pārtraukšanas, kopējās dzīvildzes vidējais ilgums bija 18,3 mēneši un vidējā dzīvildze bez progresēšanas bija 8,8 mēneši.
AVF2192g
Šajā randomizētajā, II fāzes dubultmaskētajā, aktīvi kontrolētajā klīniskajā pētījumā tika novērtēta Avastin efektivitāte un drošība kombinācijā ar 5-FU / folīnskābi metastātiska kolorektālā vēža pirmās rindas ārstēšanā pacientiem, kuri nav pacienti. irinotekāna pirmās līnijas terapija. Simts pieci pacienti tika randomizēti 5-FU / FA + placebo grupā un 104 pacienti 5-FU / FA + Avastin grupā (5 mg / kg ik pēc 2 nedēļām). Visas ārstēšanas metodes tika turpinātas Avastin 5 mg / kg pievienošana ik pēc divām nedēļām 5-FU / FA izraisīja augstāku objektīvās atbildes reakciju, ievērojami ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas un tendenci uz ilgāku izdzīvošanu nekā tikai 5-FU / FA ķīmijterapija.
AVF0780g
Šajā randomizētajā II fāzes aktīvajā kontrolētajā atklātajā klīniskajā pētījumā tika novērtēts Avastin kombinācijā ar 5-FU / FA metastātiska kolorektālā vēža pirmās līnijas ārstēšanā. Vidējais vecums bija 64 gadi. 19% pacientu iepriekš bija saņēmusi ķīmijterapiju un 14%-staru terapiju. Septiņdesmit viens pacients tika randomizēts, lai saņemtu vai nu 5-FU / FA bolus veidā, vai 5-FU / FA kombināciju. + Avastin (5 mg / kg ik pēc 2 nedēļām). Trešā 33 pacientu grupa saņēma bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg ik pēc 2 nedēļām) .Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. galapunkts pētījuma galvenā uzmanība tika pievērsta objektīvai atbildes reakcijai un izdzīvošanai bez slimības progresēšanas. Avastin 5 mg / kg pievienošana ik pēc divām nedēļām 5-FU / FA izraisīja augstāku objektīvās atbildes reakcijas rādītāju, ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas un ilgākas dzīvildzes tendenci, salīdzinot ar tikai 5-FU / FA ķīmijterapiju (skatīt 5. tabulu). dati atbilst pētījuma AVF2107g konstatējumiem.
Efektivitātes dati no pētījumiem AVF0780g un AVF2192g, kuros tika novērtēta Avastin lietošana kombinācijā ar 5-FU / FA ķīmijterapiju, ir apkopoti 5. tabulā.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Avastin neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, lietojot Avastin, ir ziņots par miegainību un ģīboni (skatīt 1. tabulas 4.8. Apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas simptomi, kas ietekmē redzi vai koncentrāciju vai spēju reaģēt, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz simptomi pazūd.
5. tabula Efektivitātes dati no pētījumiem AVF0780g un AVF2192g
NO16966
Šis bija III fāzes randomizēts dubultmaskēts (bevacizumaba) pētījums, kurā novērtēja Avastin 7,5 mg / kg kombinācijā ar perorālu kapecitabīnu un iv oksaliplatīnu. (XELOX), ievadot 3 nedēļu ciklos, vai Avastin 5 mg / kg kombinācijā ar leikovorīnu un bolus 5-fluoruracilu, kam seko infūzijas veidā 5-fluoruracils, ar oksaliplatīnu i.v. (FOLFOX-4), kas dots 2 nedēļu ciklos. Pētījums sastāvēja no divām fāzēm: sākotnējā daļa ar 2 grupām (I daļa), kurā pacienti tika randomizēti divās dažādās ārstēšanas grupās (XELOX un FOLFOX-4), un turpmākā daļa ar 4 grupām 2 x 2 faktoriāli (II daļa), kur pacienti tika randomizēti četrās ārstēšanas grupās (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). II daļā ārstēšanas piešķiršana tika dubultmaskēta attiecībā uz Avastin ievadīšanu.
Aptuveni 350 pacienti tika randomizēti katrā no 4 pētījuma grupām pētījuma II daļā.
6. tabula Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)
Primārais parametrs pētījuma efektivitātes novērtēšanai bija dzīvildze bez slimības progresēšanas.Šajā pētījumā bija divi dažādi primārie mērķi: parādīt, ka XELOX nav zemāks par FOLFOX-4, un parādīt, ka Avastin kombinācijā ar FOLFOX-4 vai XELOX ķīmijterapiju bija labāks par ķīmijterapiju atsevišķi. Abi galvenie mērķi tika sasniegti:
• Kopējā salīdzinājumā XELOX saturošo roku salīdzinājums ar FOLFOX-4 saturošām grupām tika pierādīts attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo izdzīvošanu atbilstīgajā populācijā, kas tika ārstēta saskaņā ar protokolu.
• Avastin saturošo roku pārākums salīdzinājumā ar tikai ķīmijterapijas grupām kopējā salīdzinājumā tika pierādīts attiecībā uz izdzīvošanu bez progresēšanas ITT populācijā (7. tabula).
Sekundārā PFS analīze, kuras pamatā bija ārstēto pacientu atbildes reakcijas novērtējums, apstiprināja ievērojami labāku klīnisko ieguvumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avastin (analīzes parādītas 7. tabulā), kas atbilst statistiski nozīmīgajam ieguvumam, kas novērots apvienotajā analīzē.
7. tabula. Galvenie efektivitātes rezultāti "pārākuma analīzei (ITT populācija"). Pētījums Nr. 16966)
* Kopējās dzīvildzes analīze klīniskajā robežvērtībā uz 2007. gada 31. janvāri
** Primārā analīze klīniskajā robežvērtībā 2006. gada 31. janvārī
a Salīdzinājumā ar vadības roku
FOLFOX ārstētajā apakšgrupā vidējais PFS bija 8,6 mēneši ar placebo ārstētiem pacientiem un 9,4 mēneši ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem, HR = 0,89, 97,5% TI = [0,73; 1,08]; p-vērtība = 0,1871, savukārt atbilstošie rezultāti XELOX apstrādātajā apakšgrupā bija 7,4 pret. 9,3 mēneši, HR = 0,77, 97,5% TI = [0,63; 0,94]; p-vērtība = 0,0026.
FOLFOX apakšgrupā vidējā kopējā dzīvildze bija 20,3 mēneši ar placebo ārstētiem pacientiem un 21,2 mēneši ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem, HR = 0,94, 97,5% TI = [0,75; 1.16]; p-vērtība = 0,4937, savukārt atbilstošie rezultāti XELOX apstrādātajā apakšgrupā bija 19,2 pret. 21,4 mēneši, HR = 0,84, 97,5% TI = [0,68; 1,04]; p-vērtība = 0,0698.
ECOG E3200
Šis bija randomizēts, atklāts kontrolēts III fāzes pētījums, kurā novērtēja Avastin 10 mg / kg kombinācijā ar leikovorīnu un bolus 5-fluoruracilu, kam sekoja infūzijas veidā ievadīts 5-fluoruracils ar iv oksaliplatīnu. (FOLFOX-4), ievadīts 2 nedēļu ciklos iepriekš ārstētiem pacientiem (otrā līnija) ar progresējošu kolorektālo vēzi. Ķīmijterapijas grupās FOLFOX-4 režīms tika izmantots tādās pašās devās un grafikā, kas parādīts 6. tabulā pētījumam NO16966.
Pētījuma primārais efektivitātes parametrs bija kopējā dzīvildze, kas definēta kā laiks no nejaušināšanas līdz nāvei jebkura iemesla dēļ. Astoņi simti divdesmit deviņi pacienti tika randomizēti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 un 244 Avastin). .) Avastin pievienošana FOLFOX-4 shēmai statistiski nozīmīgi pagarināja dzīvildzi. Tika novēroti arī statistiski nozīmīgi uzlabojumi dzīvildzē bez slimības progresēšanas un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji (sk. 8. tabulu).
8. tabula Efektivitātes rezultāti pētījumam E3200
Pacienti, kuri saņēma Avastin monoterapiju, un pacienti, kuri tika ārstēti ar FOLFOX-4, kopējās dzīvildzes ilgumā būtiski neatšķīrās. Avastin monoterapijas grupā dzīvildze bez progresēšanas un objektīvas atbildes reakcijas līmenis bija zemāks nekā FOLFOX-4 grupā.
ML18147
Šajā randomizētā, kontrolētā, atklātā III fāzes klīniskajā pētījumā tika novērtēta Avastin 5,0 mg / kg lietošana ik pēc 2 nedēļām vai 7,5 mg / kg lietošana ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar ķīmijterapiju, kuras pamatā ir fluoropirimidīns, salīdzinot ar ķīmijterapiju. Ar fluoropirimidīna monoterapiju pacientiem ar mCRC ir progresējuši pēc pirmās izvēles terapijas, kas satur bevacizumabu.
Pacienti ar histoloģiski apstiprinātu mCRC un slimības progresēšanu tika randomizēti 1: 1 3 mēnešu laikā pēc pirmās līnijas bevacizumaba terapijas pārtraukšanas, lai saņemtu uz fluoropirimidīnu / oksaliplatīnu vai fluoropirimidīnu / irinotekānu balstītu ķīmijterapiju (ķīmijterapija mainīta, pamatojoties uz saņemto pirmās rindas ķīmijterapiju) ar vai bez Ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Pētījuma primārais parametrs bija kopējā dzīvildze, kas definēta kā laiks kopš nejaušināšanas principa līdz nāvei jebkura iemesla dēļ.
Randomizēti 820 pacienti. Bevacizumaba pievienošana ķīmijterapijai, kuras pamatā ir fluoropirimidīns, izraisīja statistiski nozīmīgu pacientu ar mCRC izdzīvošanas pagarināšanos, kas progresēja pēc pirmās rindas terapijas, kas satur bevacizumabu (ITT = 819) (skatīt 9. tabulu).
9. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumam ML18147 (ITT populācija)
5,0 mg / kg ik pēc 2 nedēļām vai 7,5 mg / kg ik pēc 3 nedēļām
Tika novēroti arī statistiski nozīmīgi uzlabojumi izdzīvošanā bez slimības progresēšanas. Abās ārstēšanas grupās objektīvais atbildes reakcijas līmenis bija zems, un atšķirība nebija nozīmīga.
Pētījumā E3200 pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar bevacizumabu, tika izmantota bevacizumaba deva 5 mg / kg nedēļā, savukārt pētījumā ML18147 pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar bevacizumabu, tika izmantota bevacizumaba deva 2,5 mg / kg nedēļā. Pētījumu salīdzinājumu efektivitātes un drošības ziņā ierobežo atšķirības starp pašiem pētījumiem, jo īpaši attiecībā uz pacientu populāciju, kas iepriekš ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapijas shēmām. Abas bevacizumaba devas 5 mg / kg nedēļā un 2,5 mg / kg nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu OS ieguvumu (HR 0,751 pētījumā E3200; HR 0,81 pētījumā ML18147) un PFS (HR 0,518 pētījumā E3200; HR 0,68 pētījumā ML18147) . Drošības ziņā pētījumā E3200, salīdzinot ar pētījumu ML18147, bija lielāks 3. – 5.
Metastātisks krūts vēzis (mBC)
Tika veikti divi lieli III fāzes pētījumi, kuru mērķis bija novērtēt ārstēšanas efektu ar Avastin kombinācijā ar divām dažādām ķīmijterapijas shēmām, ņemot vērā PFS kā galveno parametru. Abos pētījumos tika novērots ievērojams PFS pieaugums gan no klīniskās un statistikas viedoklis.
Turpmāk ir apkopoti indikācijā iekļauto atsevišķu ķīmijterapijas līdzekļu PFS rezultāti:
• Pētījums E2100 (paklitaksela)
• vidējais PFS pieaugums par 5,6 mēnešiem, HR 0,421 (p
• Pētījums AVF3694g (kapecitabīns)
• PFS vidējais pieaugums par 2,9 mēnešiem, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% TI 0,56, 0,84)
Sīkāka informācija par katru pētījumu ir sniegta zemāk.
ECOG E2100
Pētījums E2100 ir daudzcentru, atvērta dizaina, randomizēts, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā novērtēts Avastin kombinācijā ar paklitakselu metastātiska vai lokāli recidivējoša krūts vēža gadījumā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības gadījumā un lokāli recidivējoši. Pacienti tika randomizēti tikai paklitakselam (90 mg / m2 1 stundas intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā trīs nedēļas no četrām) vai kombinācijā ar Avastin (10 mg / kg IV infūzijas veidā ik pēc divām nedēļām). Metastātiskas slimības ārstēšanai bija atļauta iepriekšēja hormonu terapija. Adjuvanta terapija ar taksānu bija atļauta tikai tad, ja tā tika pabeigta vismaz 12 mēnešus pirms pētījuma iekļaušanas. Starp 722 pētījumā iesaistītajiem pacientiem lielākajai daļai pacientu bija HER2 negatīva slimība (90%), un nelielam skaitam pacientu ziņoja, ka viņiem nav zināms ( 8%) vai apstiprināts pozitīvs (2%) HER2 statuss, kas iepriekš tika ārstēts ar trastuzumabu vai tika uzskatīts par nepiemērotu terapijai ar trastuzumabu. Turklāt 65% pacientu iepriekš bija saņēmuši adjuvanta taksāna bāzes ķīmijterapiju 19% gadījumu un antraciklīnus 49% gadījumu Tika izslēgti pacienti ar metastāzēm centrālajā nervu sistēmā, ieskaitot iepriekš ārstētus vai rezekētus smadzeņu bojājumus.
Pētījumā E2100 pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Gadījumos, kad nepieciešama agrīna ķīmijterapijas pārtraukšana, Avastin monoterapija turpinājās līdz slimības progresēšanai. Pacienta īpašības abās pētījuma grupās bija līdzīgas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz pētnieku novērtējumu par slimības progresēšanu. Turklāt tika veikts arī neatkarīgs primārā parametra novērtējums. Šī pētījuma rezultāti ir atspoguļoti 10. tabulā.
10. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma E2100
* primārā analīze
Avastin klīniskais ieguvums, kas novērtēts pēc PFS, tika novērots visās iepriekš noteiktās analizētajās apakšgrupās (ieskaitot intervālu bez slimībām, metastātisko vietu skaitu, iepriekšēju adjuvantu ķīmijterapiju un estrogēna receptoru statusu (RE)).
AVF3694g
AVF3694g ir III fāzes daudzcentru, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kas paredzēts, lai novērtētu Avastin efektivitāti un drošību kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar ķīmijterapiju un placebo pirmās rindas ārstēšanā pacientiem ar metastātisku vai HER2 negatīvu krūts vēzi.
Ķīmijterapijas shēma tika izvēlēta pēc pētnieka ieskatiem pirms randomizācijas, attiecībās 2: 1, lai saņemtu ķīmijterapiju kopā ar Avastin vai ķīmijterapiju plus placebo. Ķīmijterapijas iespējas ietvēra kapecitabīnu, taksānus (saistīts ar olbaltumvielām paklitaksela, docetaksela) un antraciklīnu saturošas shēmas (doksorubicīnu / ciklofosfamīdu, epirubicīnu / ciklofosfamīdu, 5-fluoruracilu / doksorubicīnu / ciklofosfamīdu, 5-fluoruracilu / epirubicīnu / ciklofosfamīdu), ko ievada ik pēc 3 nedēļām. Avastin vai placebo ievadīja devā 15 mg / kg ik pēc trim nedēļām.
Šis pētījums ietvēra aklu ārstēšanas fāzi, pēc izvēles atklātu fāzi pēc slimības progresēšanas un a sekot līdzilai novērtētu izdzīvošanu. Aklās ārstēšanas posmā pacienti ik pēc 3 nedēļām saņēma ķīmijterapiju un zāles (Avastin vai placebo) līdz slimības progresēšanai, ārstēšanu ierobežojošai toksicitātei vai nāvei. Pēc dokumentētas slimības progresēšanas pacienti, kas ievietoti izvēles atklātajā fāzē, varētu saņemt atklātu Avastin kombinācijā ar dažādiem apstiprinātiem otrās līnijas līdzekļiem.
Statistiskās analīzes tika veiktas neatkarīgi abām pacientu grupām: 1) pacienti, kas saņēma kapecitabīnu kombinācijā ar Avastin vai placebo; 2) pacienti, kuri lieto taksānu vai antraciklīnu saturošas shēmas kombinācijā ar Avastin vai placebo. L "galapunkts primārais pētījums bija PFS, ko novērtēja pētnieks. Turklāt "galapunkts primāro novērtēja arī Neatkarīgā pārskata komiteja (IRC).
Šī pētījuma rezultāti, kas iegūti protokolā definētajā galīgajā analīzē un veikti statistiski neatkarīgā pacientu grupā, kas ārstēti ar kapecitabīnu no pētījuma AVF3694g, lai nodrošinātu dzīvildzi bez slimības progresēšanas un atbildes reakcijas rādītājus, ir parādīti 11. tabulā. analīze, kas ietver papildu 7 mēnešus sekot līdzi (norādīti arī aptuveni 46% pacientu). To pacientu procentuālā daļa, kuri saņēma Avastin atklātā fāzē, bija 62,1% kapecitabīna + placebo grupā un 49,9% kapecitabīna + Avastin grupā.
11. tabula Efektivitātes rezultāti pētījumam AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 iekšķīgi divas reizes dienā 14 dienas, ievadot ik pēc 3 nedēļām
b Stratificēta analīze, ietverot visus progresēšanas un nāves gadījumus, izņemot tos, kuriem ārstēšana bez protokola (NPT) tika uzsākta pirms dokumentētas progresēšanas; šo pacientu dati tika cenzēti pēdējā audzēja novērtējumā pirms NPT sākuma.
"Neslāņota PFS analīze (pēc pētnieka novērtējuma) tika veikta, necenzējot pacientus, kuriem pirms slimības progresēšanas tika uzsākta ārstēšana bez protokola (NPT). Šo analīžu rezultāti bija ļoti līdzīgi primārās analīzes rezultātiem PFS.
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC)
Avastin drošība un efektivitāte kā papildinājums ķīmijterapijai, kas balstīta uz platīnu, pirmās rindas ārstēšanā pacientiem ar ne-plakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) tika pētīta pētījumos E4599 un BO17704. Pētījums E4599 parādīja kopējo dzīvildzi ar bevacizumaba devu 15 mg / kg reizi 3 nedēļās Pētījums BO17704 parādīja, ka abas bevacizumaba devas 7,5 mg / kg un 15 mg / kg reizi 3 nedēļās palielina dzīvildzi bez slimības progresēšanas un atbildes reakciju.
E4599
Pētījums E4599 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts, ar aktīvām zālēm kontrolēts klīniskais pētījums, kurā novērtēja Avastin kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar lokāli progresējošu NSCLC (IIIb stadija ar ļaundabīgu pleiras izsvīdumu), metastātisku vai recidivējošu ar histoloģiju nesaistītu. šūna.
Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar ķīmijterapiju, kuras pamatā bija platīns (paklitaksela 200 mg / m2 un karboplatīna AUC = 6,0, abas ar IV infūziju (PC) katra cikla 1. dienā no 3 nedēļām līdz 6 cikliem vai PC kombinācijā ar Avastin deva 15 mg / kg intravenozas infūzijas infūzijas veidā katra 3 nedēļu cikla 1. dienā. Pēc 6 karboplatīna-paklitaksela ķīmijterapijas ciklu pabeigšanas vai ķīmijterapijas agrīnas pārtraukšanas pacienti Avastin + karboplatīna grupā -paklitaksels turpināja saņemt Avastin monoterapijā. ik pēc 3 nedēļām līdz slimības progresēšanai abās grupās tika randomizēti 878 pacienti.
Pētījuma laikā no pacientiem, kuri saņēma pētījuma terapiju, 32,2% (136/422) saņēma 7-12 Avastin un 21,1% (89/422) saņēma 13 vai vairāk Avastin.
Primārais mērķa kritērijs bija izdzīvošanas ilgums Rezultāti ir parādīti 12. tabulā.
12. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma E4599
Izpētes analīzē Avastin kopējais izdzīvošanas ieguvums bija mazāk nozīmīgs pacientu apakšgrupā, kuriem nebija adenokarcinomas histoloģijas.
BO17704
Pētījums BO17704 bija randomizēts, dubultmaskēts, III fāzes pētījums par Avastin papildus cisplatīnam un gemcitabīnam, salīdzinot ar placebo, cisplatīnu un gemcitabīnu pacientiem ar lokāli progresējošu ne-plakanu NSCLC (III b stadija ar supraclavicular limfmezglu metastāzēm vai ļaundabīgu izsvīdumu pleiras vai perikarda), metastātiskas vai recidivējošas, kuras iepriekš nebija saņēmušas ķīmijterapiju. L "galapunkts primārais bija izdzīvošana bez progresēšanas; starp galapunkts Sekundārie pētījumi ietvēra kopējo izdzīvošanas ilgumu.
Pacienti tika randomizēti ķīmijterapijai uz platīna bāzes, cisplatīna 80 mg / m2 intravenozai infūzijai 1. dienā un gemcitabīna 1250 mg / m2 intravenozai infūzijai katra 3 nedēļu cikla līdz 6 cikliem (CG) 1. un 8. dienā. Avastin devā 7,5 vai 15 mg / kg intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu cikla 1. dienā. Avastin grupās pacienti varēja saņemt Avastin monoterapijā ik pēc 3 nedēļām līdz slimības progresēšanai vai nepanesamai toksicitātei. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 94% (277/296) atbilstošo pacientu bevacizumabu turpināja saņemt kā 7. cikla monoterapiju. Lielai daļai pacientu (aptuveni 62%) tika veiktas daudzas pretvēža terapijas, kas nav norādītas protokolā, kas, iespējams, bija ietekme uz vispārējo izdzīvošanas analīzi.
Efektivitātes rezultāti ir parādīti 13. tabulā.
13. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma BO17704
pacientiem ar izmērāmu slimību sākotnēji
Progresējoša un / vai metastātiska nieru šūnu karcinoma (mRCC)
Avastin kombinācijā ar alfa-2a interferonu progresējošas un / vai metastātiskas nieru šūnu karcinomas pirmās līnijas ārstēšanai (BO17705)
Šis bija dubultmaskēts, nejaušināts III fāzes pētījums, lai novērtētu Avastin efektivitāti un drošību kombinācijā ar alfa-2a interferonu (IFN), salīdzinot ar pirmās rindas terapiju tikai ar interferonu (IFN). 649 randomizētie pacienti (641) bija Karnofsky veiktspējas statuss (KPS) ≥ 70%, nebija metastāžu CNS un "adekvāta orgānu funkcija". Pacienti tika nefrektomizēti primārās nieru šūnu karcinomas dēļ. Avastin tika ievadīts 10 mg / kg devā ik pēc 2 nedēļām līdz slimībai IFN alfa-2a tika ievadīts līdz 52 nedēļām vai līdz slimības progresēšanai, lietojot ieteicamo sākuma devu 9 MIU trīs reizes nedēļā, ļaujot samazināt devu līdz 3 MIU trīs reizes nedēļā 2 fāzēs. Pacienti tika stratificēti. pēc valsts un Motzera kritērijiem un ārstēšanas grupām bija labi līdzsvaroti prognostiskie faktori .
Galapunkts pētījuma primārais bija kopējā dzīvildze, ar galapunkts sekundāra, ieskaitot izdzīvošanu bez progresēšanas. Avastin pievienošana IFN-alfa-2a ievērojami palielināja PFS un objektīvo atbildes reakciju. Šos rezultātus apstiprināja neatkarīgs radioloģiskais pārskats. Tomēr divu mēnešugalapunkts primārā kopējā dzīvildze nebija nozīmīga (HR = 0,91). Liela daļa pacientu (aptuveni 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) pēc pētījuma pārtraukšanas saņēma virkni neprecizētu pretvēža terapiju, ieskaitot pretvēža līdzekļus, kas varēja ietekmēt vispārējo dzīvildzes novērtējumu.
Efektivitātes rezultāti ir parādīti 14. tabulā.
14. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma BO17705
"Daudzfaktoru izpētes analīze saskaņā ar Koksa regresijas modeli, izmantojot iepriekš noteiktus parametrus, norādīja, ka šādi sākotnēji novērtētie prognostiskie faktori bija cieši saistīti ar izdzīvošanu neatkarīgi no ārstēšanas: dzimums, balto asins šūnu un trombocītu skaits, ķermeņa masas samazināšanās 6 mēnešus pirms uzņemšanas, metastātisko vietu skaits, mērķa bojājumu galveno diametru summa, Motzera kritēriji. Pielāgojot šos faktorus, riska pakāpe bija 0,78 (95% TI [0,63; 0,96], p = 0,0219), kas liecina par 22% samazinātu nāves risku pacientiem Avastin + IFN alfa-2a grupā, salīdzinot ar IFN alfa-2a grupā.
Deviņdesmit septiņi pacienti IFN alfa-2a grupā un 131 pacients Avastin grupā trīs reizes nedēļā samazināja IFN alfa 2a devu no 9 MIU līdz 6 vai 3 MIU, kā norādīts protokolā. Šķiet, ka IFN alfa-2a devas samazināšana neietekmēja Avastin un IFN alfa-2a kombinācijas efektivitāti attiecībā uz PFS, kā liecina apakšgrupu analīze. 131 pacients Avastin + IFN terapijas grupā alfa- 2a, kas samazināja un saglabāja IFN alfa-2a devu līdz 6 vai 3 MIU pētījuma laikā, 6, 12 un 18 mēnešu dzīvildze bez slimībām bija attiecīgi 73, 52 un 21%, salīdzinot ar 61, 43 un 17% pasaules pacientu grupā, kas ārstēti ar Avastin un IFN alfa-2a.
AVF2938
Šis bija randomizēts, dubultmaskēts, II fāzes klīniskais pētījums, kurā pētīja Avastin 10 mg / kg 2 nedēļu shēmā, salīdzinot ar Avastin tādā pašā devā kombinācijā ar 150 mg erlotiniba dienā pacientiem ar nieru šūnu karcinomu. . Šajā pētījumā pavisam 104 pacienti tika randomizēti ārstēšanai, 53 ar Avastin 10 mg / kg ik pēc 2 nedēļām plus placebo un 51 ar Avastin 10 mg / kg ik pēc 2 nedēļām plus 150 mg erlotiniba dienā. "Analīze"galapunkts primārais neatšķīrās starp Avastin + placebo grupu un Avastin + erlotiniba grupu (vidējais PFS 8,5 pret 9,9 mēnešiem). Septiņiem pacientiem katrā rokā bija objektīva reakcija. Erlotiniba pievienošana bevacizumabam neuzlaboja OS (HR 1,764; p = 0,1789), objektīvās atbildes reakcijas ilgumu (6,7 pret 9,1 mēnesi) vai laiku līdz simptomu progresēšanai (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Šis bija randomizēts II fāzes pētījums, lai salīdzinātu bevacizumaba efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar placebo. Kopumā 116 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu bevacizumabu pa 3 mg / kg ik pēc 2 nedēļām (n = 39), 10 mg / kg ik pēc 2 nedēļām ( n = 37) vai placebo (n = 40) pagaidu parādīja, ka 10 mg / kg grupā, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami pagarinājās laiks līdz slimības progresēšanai (riska attiecība 2,55; p
Epitēlija olnīcu, olvadu un primārā vēderplēves vēzis
Pirmās līnijas olnīcu vēža ārstēšana
Avastin drošums un efektivitāte pirmās rindas ārstēšanā pacientiem ar epitēlija olnīcu, olvadu vai primāro vēderplēves vēzi tika novērtēta divos III fāzes klīniskajos pētījumos (GOG-0218 un BO17707), kuros novērtēja "Avastin pievienošana karboplatīna un paklitaksela režīms, salīdzinot tikai ar ķīmijterapiju.
GOG-0218
Pētījums GOG-0218 bija III fāzes daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, trīs roku pētījums, kurā novērtēja Avastin pievienošanas ietekmi apstiprinātajā ķīmijterapijas shēmā (karboplatīns un paklitaksela) pacientiem ar epitēlija olnīcu vēzi, olvadiem caurules vēzis vai progresējošs primārais vēderplēves vēzis (FIGO IIIB, IIIC un IV stadija).
Pacienti, kuri iepriekš ārstēti no olnīcu vēža ar bevacizumabu vai pretvēža terapiju (piemēram, ķīmijterapija, monoklonālu antivielu terapija, tirozīnkināzes inhibitoru terapija vai hormonu terapija), vai pacienti, kuri iepriekš saņēmuši vēdera vai vēdera staru terapiju, tika izslēgti no pētījuma.
Kopumā 1873 pacienti tika vienādās proporcijās randomizēti šādās trīs grupās:
• CPP grupa: pieci placebo (sākti no 2. cikla) cikli kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg / m2) 6 ciklus, kam sekoja tikai placebo lietošana līdz 15 terapijas mēnešiem
• CPB15 grupa: pieci Avastin cikli (15 mg / kg ik pēc 3 nedēļām, sākot no otrā cikla) kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg / m2) 6 ciklus, kam sekoja placebo lietošana tikai līdz 15 mēnešiem no terapijas
• CPB15 + grupa: pieci Avastin kursi (15 mg / kg ik pēc 3 nedēļām, sākot no otrā cikla) kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg / m2) 6 ciklus, kam seko nepārtraukta Avastin monoterapijas (15 mg / kg) lietošana kg ik pēc 3 nedēļām) līdz 15 terapijas mēnešiem.
Lielākā daļa pētījumā iekļauto pacientu bija baltā krāsā (87% no trim rokām); vidējais vecums bija 60 gadi CPP un CPB15 grupā un 59 gadi CPB15 + grupā; 29% CPP un CPB15 pacientu un 26% CPB15 + grupā bija vecāki par 65 gadiem. Apmēram 50% no visiem pacientiem sākotnējais GOG PS bija 0, aptuveni 43% GOG PS 1 un aptuveni 7% GOG PS 2. Lielākajai daļai pacientu bija EOC diagnoze (82% CPP un CPB15, 85 % CPB15 +), PPC (16% CPP, 15% CPB15, 13% CPB15 +) un FTC (1% CPP, 3% CPB15, 2% CPB15 +). Lielākajai daļai pacientu bija seroza tipa adenokarcinoma (85% CPP un CPB15, 86% CPB15 +). Aptuveni 34% no visiem reģistrētajiem pacientiem bija FIGO III stadijā, kas bija optimāli rezekēta ar novērtējamu atlikušo slimību, 40% FIGO III stadijā ar neoptimālu radikalizāciju un 26% bija FIGO IV stadijā.
Primārais parametrs bija pētnieka novērtēts PFS, ņemot vērā slimības progresēšanu, pamatojoties uz radioloģisko attēlveidošanu, CA 125 līmeni vai simptomu pasliktināšanos, kā noteikts protokolā.Turklāt tika veikta iepriekš noteikta datu analīze, cenzējot progresēšanas notikumus, kas definēti saskaņā ar CA 125 vērtībām, kā arī neatkarīgs PFS novērtējums tikai saskaņā ar radioloģiskiem novērtējumiem.
Pētījums sasniedza primāro mērķi uzlabot PFS. Salīdzinot ar pacientiem, kuri pirmās rindas terapijā tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju (karboplatīnu un paklitakselu), pacienti, kuri saņēma bevacizumabu devā 15 mg / kg katru otro nedēļu kombinācijā ar ķīmijterapiju un kuri turpināja lai saņemtu bevacizumaba monoterapiju (CPB15 +), pierādīja klīniski un statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos.
Pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju un kuri neturpināja lietot bevacizumaba monoterapiju (CPB15), klīniski nozīmīgs PFS uzlabojums netika novērots.
Šī pētījuma rezultāti ir apkopoti 15. tabulā.
15. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma GOG-0218
1 Pētnieka novērtēta PFS analīze, pamatojoties uz protokolā noteiktiem GOG parametriem (pacienti, kas nav cenzēti ne attiecībā uz CA 125 noteikto progresēšanu, ne NPT pirms slimības progresēšanas), un dati tika izslēgti no 2010. gada 25. februāra.
2 Salīdzinot ar vadības sviru; stratificēta bīstamības attiecība.
3 Vienpusējs log-rank tests, p-vērtība
4 Lpp. Vērtība robeža vienāds ar 0,0116.
5 Pacienti ar sākotnēji novērtējamu slimību.
6 Galīgā kopējā izdzīvošanas analīze tika veikta, kad 46,9% pacientu bija miruši.
Tika veiktas iepriekš noteiktas PFS analīzes, un to visu beigu datums bija 2009. gada 29. septembris. Šo analīžu rezultāti ir šādi:
• Pētnieka novērtētā PFS analīze, kas norādīta protokolā (necenzējot progresēšanu, ko nosaka audzēja marķieris CA 125 un NPT vērtības), parādīja stratificētu bīstamības koeficientu 0,71 (95% TI: 0, 61-0,83; vienpusējs žurnāla ranga tests , p-vērtība
• PFS primārā analīze, ko novērtēja izmeklētāji (ar cenzūru pa sekundēm novērtējot progresu, ko nosaka CA-125 vērtības un NPT), parādīja stratificētu bīstamības koeficientu 0,62 (95% TI: 0,52–0,75, vienpusējs žurnāls) ranga tests, p-vērtība
• PFS analīze, ko noteica neatkarīgā pārskata komiteja (NPT cenzūra), parādīja stratificētu bīstamības koeficientu 0,62 (95% TI: 0,50–0,77, vienpusējs žurnāla ranga tests, p vērtība
PFS analīzes apakšgrupās, kas saistītas ar slimības stadiju un primāro ķirurģiju, ir parādītas 16. tabulā. Šie rezultāti apstiprina PFS analīzes stabilitāti, kā parādīts 15. tabulā.
16. tabula. PFS1 rezultāti pēc slimības un operācijas stadijas, kas iegūti pētījumā GOG -0218
1 Pētnieka novērtēta PFS analīze, pamatojoties uz protokolā noteiktiem GOG parametriem (pacienti, kas nav cenzēti ne attiecībā uz CA 125 noteikto progresēšanu, ne NPT pirms slimības progresēšanas), un dati tika izslēgti no 2010. gada 25. februāra.
2 Ar smagu atlikušo slimību
3 3,7% no visiem randomizētajiem pacientiem bija IIIB stadijas slimība
4 Attiecībā uz vadības roku
BO17707 (ICON7)
BO17707 ir III fāzes divu roku, daudzcentru, randomizēts, kontrolēts, atklāts pētījums, kura mērķis ir novērtēt Avastin pievienošanas ietekmi karboplatīnam un paklitakselam pēc operācijas pacientiem ar epitēlija olnīcu vēzi. Olvadu karcinoma vai primārā peritoneālā karcinoma I stadija IIA saskaņā ar FIGO klasifikāciju (3. pakāpe vai skaidrs šūnu histoloģiskais apakštips; n = 142) vai IIB - IV stadija saskaņā ar FIGO klasifikāciju (visas pakāpes un visu veidu histoloģiskie līdzekļi, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Pacienti, kuri iepriekš bija ārstēti ar bevacizumabu vai pretvēža terapiju olnīcu vēža ārstēšanai (piemēram, ķīmijterapija, monoklonālu antivielu terapija, tirozīnkināzes inhibitoru terapija vai hormonu terapija), vai pacienti, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju, tika izslēgti no pētījuma.
Kopumā 1528 pacienti tika vienādās proporcijās randomizēti šādās divās grupās:
• CP grupa: karboplatīns (AUC 6) un paklitaksels (175 mg / m2) 6 ciklos, kas ilgst 3 nedēļas
• CPB7.5 + grupa: karboplatīns (AUC 6) un paklitaksels (175 mg / m2) 6 ciklos ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar Avastin (7,5 mg / kg ik pēc 3 nedēļām) līdz 12 mēnešiem (Avastin ievadīšana sākas no 2. ķīmijterapijas cikls, ja ārstēšana tika uzsākta 4 nedēļu laikā pēc operācijas vai no 1. cikla, ja ārstēšana tika uzsākta vairāk nekā 4 nedēļas pēc operācijas).
Lielākā daļa pētījumā iesaistīto pacientu bija baltās rases (96%), vidējais vecums bija 57 gadi abās ārstēšanas grupās, 25% pacientu bija 65 gadus veci un vecāki, un aptuveni 50% pacientu PS bija 1 ECOG skalai un 7%pacientu katrā ārstēšanas grupā ECOG PS bija 2. Lielākajai daļai pacientu bija EOC diagnoze (87,7%), kam sekoja PPC (6,9%) un FTC (3,7%), vai arī jaukta histoloģija (1,7%) Lielākajai daļai pacientu bija FIGO III stadija (abiem 68%), kam sekoja IV stadija saskaņā ar FIGO klasifikāciju (13% un 14%), II posms saskaņā ar FIGO klasifikāciju (10% un 11%) un I stadija saskaņā ar FIGO klasifikācija (9% un 7%). Lielākajai daļai pacientu katrā ārstēšanas grupā (74% un 71%) sākotnēji bija diagnosticēta slikti diferencēta neoplazma (3. pakāpe). Histola apakštipu sastopamība EOC simptomi bija līdzīgi dažādās ārstēšanas grupās; 69% pacientu katrā rokā bija seroza tipa adenokarcinoma.
L "galapunkts primārais bija PFS, ko pētnieks novērtēja, izmantojot RECIST.
Pētījums sasniedza savu primāro mērķi attiecībā uz PFS uzlabošanu. Salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar pirmās līnijas ķīmijterapiju (karboplatīnu un paklitakselu), pacienti, kuri saņēma bevacizumabu devā 7,5 mg / kg reizi nedēļā kombinācijā ar ķīmijterapiju un turpināja lietot bevacizumabu līdz 18 cikliem uzrādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos.
Šī pētījuma rezultāti ir apkopoti 17. tabulā.
17. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma BO17707 (ICON7)
1 Pacientiem ar izmērāmu slimību sākotnēji.
2 Pētnieka novērtēta PFS analīze ar datu ierobežojumiem 2010. gada 30. novembrī.
3 Kopējās dzīvildzes galīgā analīze tika veikta ar datu ierobežojumiem 2013. gada 31. martā, kad bija miruši 46,7% pacientu.
Sākotnējā pētnieka novērtētā PFS analīze ar datu ierobežojumiem, kas datēti ar 2010. gada 28. februāri, parādīja nenoteiktu bīstamības koeficientu 0,79 (95% TI: 0,68–0,91, log-rank tests divpusējā, p-vērtība 0,0010) ar vidējais PFS 16,0 mēneši CP grupā un 18,3 mēneši CPB7,5 + grupā.
PFS analīze apakšgrupās, kas saistīta ar slimības stadiju un primāro ķirurģiju, ir parādīta 18. tabulā. Šie rezultāti apstiprina PFS analīzes stabilitāti, kā norādīts 17. tabulā.
18. tabula. PFS1 rezultāti slimības stadijā un ķirurģijā no pētījuma BO17707 (ICON7)
1 Pētnieka novērtēta PFS analīze ar datu ierobežojumiem 2010. gada 30. novembrī.
2 Ar smagu atlikušo slimību vai bez tās
3 5,8% no visiem pacientiem bija IIIB stadijas slimība
4 Attiecībā uz vadības roku
Atkārtots olnīcu vēzis
Avastin drošums un efektivitāte atkārtota epitēlija olnīcu vēža, olvadu vēža vai primārā vēderplēves vēža ārstēšanā tika pētīta divos III fāzes pētījumos (AVF4095g un MO22224) ar dažādiem ķīmijterapijas režīmiem un pacientu populācijām.
• Pētījumā AVF4095g tika novērtēta bevacizumaba kombinācijas ar karboplatīnu un gemcitabīnu efektivitāte un drošība pacientiem ar recidivējošu pret platīnu jutīgu epitēlija olnīcu, olvadu vai primāro vēderplēves vēzi.
• Pētījumā MO22224 tika novērtēta bevacizumaba un paklitaksela, topotekāna vai pegilēta liposomu doksorubicīna kombinācijas efektivitāte un drošība pacientiem ar recidivējošu epitēlija olnīcu, olvadu vai ar platīnu rezistentu primāro vēderplēves vēzi.
AVF4095g
Nejaušinātā III fāzes dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (AVF4095g) tika novērtēta Avastin drošība un efektivitāte, ārstējot pacientus ar platīnjutīgu epitēlija olnīcu vēža, olvadu vēža recidīvu vai vēzi. kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju recidīvu vai iepriekšējas ārstēšanas ar bevacizumabu dēļ. Pētījumā salīdzināja Avastin pievienošanas ietekmi karboplatīnam un gemcitabīna ķīmijterapijai, kam sekoja Avastin lietošanas turpināšana līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar ķīmijterapiju, lietojot tikai karboplatīnu un gemcitabīnu.
Pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar olnīcu vēzi, primāro vēderplēves vēzi vai histoloģiski dokumentētu olvadu vēzi, kas atkārtojās vismaz 6 mēnešus pēc ķīmijterapijas, kas balstīta uz platīnu, un kuri nebija saņēmuši recidivējošu ķīmijterapiju vai iepriekšēju terapiju. inhibitoriem vai citiem VEGF receptoru mērķa līdzekļiem.
Kopumā 484 pacienti ar izmērāmu slimību tika randomizēti 1: 1 uz:
• karboplatīns (AUC4, 1. diena) un gemcitabīns (1000 mg / m2 1. un 8. dienā) un vienlaicīga placebo ik pēc 3 nedēļām 6 ciklus un līdz 10 cikliem, kam seko placebo (ik pēc 3 nedēļām) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei .
• karboplatīnu (AUC4, 1. diena) un gemcitabīnu (1000 mg / m2 1. un 8. dienā) un vienlaikus lietojamo Avastin (15 mg / kg 1. dienā) ik pēc 3 nedēļām 6 ciklus un līdz 10 cikliem, kam seko Avastin (15 mg) / kg ik pēc 3 nedēļām) tikai līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
L "galapunkts primārā bija dzīvildze bez progresēšanas, pamatojoties uz pētnieku novērtējumu ar modificētu RECIST 1.0. Vairākgalapunkts tie ietvēra objektīvu reakciju, reakcijas ilgumu, vispārējo izdzīvošanu un drošību. Neatkarīgs pārskats par " galapunkts primārs.
Šī pētījuma rezultāti ir apkopoti 19. tabulā.
19. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma AVF4095
PFS analīzes apakšgrupām, kas noteiktas pēc laika līdz recidīvam no pēdējās platīna terapijas, ir apkopotas 20. tabulā.
20. tabula Dzīvildze bez slimības progresēšanas no pēdējās platīna terapijas līdz recidīvam
MO22224
Pētījumā MO22224 tika novērtēta bevacizumaba efektivitāte un drošība kombinācijā ar ķīmijterapiju recidivējoša epitēlija olnīcu vēža, olvadu vēža vai pret platīnu rezistenta primārā vēderplēves vēža ārstēšanā. Izmēģinājuma plāns ietvēra III fāzes pētījumu. Divu roku, randomizēts, atvērts marķējumu, lai novērtētu ārstēšanu ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju (CT + BV), salīdzinot ar ķīmijterapiju vien (CT).
Pētījumā kopumā piedalījās 361 pacients, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju [paklitakselu, topotekānu vai pegilētu liposomu doksorubicīnu (PLD)] vai ķīmijterapiju kombinācijā ar bevacizumabu:
• CT roka (tikai ķīmijterapija):
• paklitaksela 80 mg / m2 intravenozas infūzijas veidā 1 stunda 1., 8., 15. un 22. dienā ik pēc 4 nedēļām.
• topotekāns 4 mg / m2 kā iv. 30 minūtes 1., 8. un 15. dienā ik pēc 4 nedēļām. Alternatīvi 1.25 mg / m2 devu var ievadīt 30 minūtes 1.-5. Dienā ik pēc 3 nedēļām.
• PLD 40 mg / m2 intravenozas infūzijas veidā 1 mg / min 1. dienā tikai ik pēc 4 nedēļām. Pēc 1. cikla zāles var ievadīt 1 stundu ilgas infūzijas veidā.
• CT + BV grupa (ķīmijterapija + bevacizumabs):
• Izvēlētā ķīmijterapija tika veikta kombinācijā ar bevacizumabu 10 mg / kg i.v. ik pēc 2 nedēļām (vai 15 mg / kg bevacizumaba ik pēc 3 nedēļām, ja kombinācijā ar topotekānu 1,25 mg / m2 1. dienā. "5 ik pēc 3 nedēļām).
Atbilstošajiem pacientiem bija epitēlija olnīcu vēzis, olvadu vēzis vai progresējošs primārais vēderplēves vēzis mazāk nekā 6 mēnešus pēc iepriekšējās terapijas, kuras pamatā bija platīns un kas ietvēra vismaz 4 ārstēšanas kursus.
Pacientiem jābūt paredzamam paredzamajam dzīves ilgumam ≥12 nedēļas, un viņiem iepriekš nav bijusi iegurņa vai vēdera staru terapija. Lielākajai daļai pacientu bija FIGO IIIC vai IV stadijas slimība. Lielākajai daļai pacientu abās grupās ECOG veiktspējas statuss (PS) bija 0 (CT: 56,4% salīdzinājumā ar CT + BV: 61,2%). Pacientu procentuālais daudzums ar ECOG PS 1 vai ≥ 2 bija 38,7% un 5,0% CT grupā, bet 29,8% un 9,0% CT + BV grupā. Informācija par rasi ir pieejama 29,3% pacientu, un gandrīz visi pacienti bija kaukāzieši. Pacientu vidējais vecums bija 61,0 (diapazons: 25-84) gadi. Kopumā 16 pacienti (4,4%) bija vecāki par 75 gadiem. Kopējais pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ CT grupā bija 8,8% un 43,6% CT + BV grupā (galvenokārt 2-3. Pakāpes blakusparādību dēļ) un vidējais laiks līdz pārtraukšanai CT + BV grupā bija 5,2 mēneši, salīdzinot ar 2,4 mēnešiem CT grupā. Pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ pacientu grupā virs 65 gadiem CT grupā bija 8,8% un CT + BV grupā 50,0%. PFS HR vecuma apakšgrupās bija attiecīgi 0,47 (95% TI: 0,35, 0,62) un 0,45 (95% TI: 0,31, 0,67).
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, bet sekundārie parametri ietvēra objektīvu atbildes reakciju un kopējo dzīvildzi. Rezultāti ir parādīti 21. tabulā.
21. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma MO22224
Visas šajā tabulā sniegtās analīzes ir stratificētas analīzes.
* Datu beigu datums, ar kuru tika veikta primārā analīze, ir 2011. gada 14. novembris.
** Randomizēti pacienti ar izmērāmu slimību sākotnēji.
*** Kopējās dzīvildzes galīgā analīze tika veikta, kad tika novēroti 266 nāves gadījumi, kas atbilst 73,7% no reģistrētajiem pacientiem.
Pētījuma galvenais mērķis bija uzlabot PFS. Salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju (paklitakselu, topotekānu vai PLD) pret platīnu rezistentu recidīvu, pacienti, kuri saņēma bevacizumabu devā 10 mg / kg ik pēc 2 nedēļām (vai 15 mg / kg ik pēc 3 nedēļām, kombinācijā ar topotekānu 1,25 mg / m2 1. dienās. "" 5 ik pēc 3 nedēļām) kombinācijā ar ķīmijterapiju un kuri turpināja saņemt bevacizumabu, līdz slimības progresēšana vai nepieņemamas toksicitātes attīstība uzrādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos. PFS un OS izpētes analīzes ķīmijterapijas grupā (paklitaksela, topotekāna un PLD) ir apkopotas 22. tabulā.
22. tabula. PFS un OS izpētes analīze, izmantojot ķīmijterapijas kohortas.
Dzemdes kakla karcinoma
GOG-0240
Avastin efektivitāte un drošība kombinācijā ar ķīmijterapiju (paklitaksela un cisplatīna vai paklitaksela un topotekāna) ārstēšanai pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi tika pētīta GOG-0240 pētījumā, III fāzes pētījumā, randomizētā, četru roka, atvērts un daudzcentru.
Kopumā 452 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar:
• paklitaksela 135 mg / m2 i.v. vairāk nekā 24 stundas 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 intravenozi 2. dienā ik pēc 3 nedēļām (3 nedēļas); vai
Paklitaksels 175 mg / m2 i.v. ilgāk par 3 stundām 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 i.v. 2. dienā (3. nedēļā); vai
Paklitaksels 175 mg / m2 i.v. ilgāk par 3 stundām 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 intravenozi 1. dienā (3 nedēļas)
• paklitaksela 135 mg / m2 i.v. vairāk nekā 24 stundas 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 i.v. 2. dienā + bevacizumabu 15 mg / kg i.v. 2. dienā (3. nedēļā); vai
Paklitaksels 175 mg / m2 i.v. vairāk nekā 3 stundas 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 i.v. 2. dienā + bevacizumabu 15 mg / kg i.v. 2. dienā (3. nedēļā); vai
Paklitaksels 175 mg / m2 i.v. ilgāk par 3 stundām 1. dienā un cisplatīnu 50 mg / m2 intravenozi 1. dienā + bevacizumabu 15 mg / kg i.v. 1. dienā (3 nedēļas)
• Paklitaksela 175 mg / m2 i.v. ilgāk par 3 stundām 1. dienā un topotekānu 0,75 mg / m2 i.v. 30 minūšu laikā 1.-3. dienā (ik pēc 3 dienām)
• Paklitaksela 175 mg / m2 i.v. ilgāk par 3 stundām 1. dienā un topotekānu 0,75 mg / m2 i.v. 30 minūšu laikā 1. – 3. dienā + bevacizumabu 15 mg / kg i.v. 1. dienā (q3w).
Piemērotajiem pacientiem bija pastāvīga, recidivējoša vai metastātiska plakanšūnu karcinoma, adenokvamoza karcinoma vai dzemdes kakla adenokarcinoma, kuru nevarēja ārstēt ar operāciju un / vai staru terapiju un kuri iepriekš nebija ārstēti ar bevacizumabu vai citiem VEGF inhibitoriem vai aģentiem, kas vērsti uz receptoriem .
Vidējais vecums bija 46,0 gadi (diapazons: 20–83) tikai ķīmijterapijas grupā un 48,0 gadi (diapazons: 22–85) ķīmijterapijas + Avastin grupā, attiecīgi vecums virs 65 gadiem par 9,3% ārstētajā grupā tikai ar ķīmijterapiju un 7,5% grupā, kas ārstēta ar ķīmijterapiju + Avastin.
Lielākā daļa no 452 randomizētajiem pacientiem sākotnēji bija kaukāzieši (80,0% tikai ķīmijterapijas grupā un 75,3% ķīmijterapijas + Avastin grupā), viņiem bija plakanšūnu karcinoma (67,1% tikai ķīmijterapijas grupā). Un 69,6% ķīmijterapija + Avastin grupa), slimības noturība / recidīvs (83,6% tikai ķīmijterapijas grupā un 82,8% ķīmijterapijas + Avastin grupā), 1-2 metastātiskas vietas (72,0% tikai ķīmijterapijas grupā) un 76,2% ķīmijterapija + Avastin grupa), limfmezglu iesaistīšanās (50,2% tikai ķīmijterapijas grupā un 56,4% ķīmijterapijas + Avastin grupā) un intervāls bez platīna ≥ 6 mēneši (72,5% tikai ķīmijterapijas grupā un 64,4% ķīmijterapija + Avastin grupa).
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Sekundārie efektivitātes parametri ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas un objektīvas atbildes reakciju. Primārās analīzes un pēcpārbaudes analīzes rezultāti ir parādīti kā Avastin terapijas un 23. un 24. tabulas eksperimentālās ārstēšanas funkcija, attiecīgi.
23. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma GOG-0240 ar ārstēšanu, kuras pamatā ir Avastin
1 Aplēses saskaņā ar Kaplan-Meier
2 Pacienti un pacientu procentuālā daļa ar daļēju atbildes reakciju (PR) vai pilnīgu atbildes reakciju (CR) apstiprināta kā labākā kopējā atbildes reakcija; procentos, kas aprēķināts pacientiem ar izmērāmu slimību sākotnēji.
3 95% TI binomiālajam paraugam saskaņā ar Pīrsona-Kloppera metodi
4IC ar 95% aptuvenu atšķirību starp abām likmēm saskaņā ar Hauka-Andersona metodi
5 Log-rank tests (stratificēts)
6L "primārā analīze tika veikta ar beigu datumu-2012. gada 12. decembri un tiek uzskatīta par galīgo analīzi.
7 Pēcpārbaude tika veikta ar beigu datumu-2014. gada 7. martu.
8P vērtība tiek parādīta tikai aprakstošiem mērķiem
24. tabula Kopējās dzīvildzes rezultāti no pētījuma GOG-0240 ar pētāmu ārstēšanu
1 Primārā analīze tika veikta ar beigu datumu-2012. gada 12. decembri un tiek uzskatīta par galīgo analīzi.
2 Pēcpārbaude tika veikta ar beigu datumu 2014. gada 7. marts. Visas p vērtības ir norādītas tikai aprakstošiem nolūkiem
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atcēlusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar bevacizumabu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, krūts vēža, resnās un taisnās zarnas adenokarcinomas, plaušu vēža (mikrocitomas un nesīkšūnu), nieru un nieru iegurņa gadījumā. karcinoma (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, dzidru šūnu sarkomu, meroblastisku nefromu, nieru medulāro karcinomu un nieru rabdoīdu audzēju), olnīcu vēzis (izņemot rabdomiosarkomu un dzimumšūnu audzējus), olvadu karcinoma (izņemot rabdomiosarkomu un dzimumšūnu audzējus), peritone (izņemot blastomas un sarkomas) un dzemdes kakla un dzemdes ķermeņa karcinomu.
Divos pētījumos, kuros piedalījās 30 bērni vecumā virs 3 gadiem, ar recidivējošu vai progresējošu augstas pakāpes gliomu, ārstējot ar bevacizumabu un irinotekānu, netika novērota pretvēža aktivitāte. Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu bevacizumaba drošumu un efektivitāti nesen diagnosticētiem bērniem ar augstas pakāpes gliomu.
Vienas rokas pētījumā (PBTC-022) 18 bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas pakāpes gliomu (ne 8), ieskaitot 8 ar glioblastomu [PVO IV pakāpe], 9 ar anaplastisku [III pakāpes] astrocitomu un 1 ar anaplastisku oligodendrogliomu [ III pakāpe]) tika ārstēti ar bevacizumabu (10 mg / kg) ar divu nedēļu intervālu un pēc tam ar bevacizumabu kombinācijā ar CPT-11 (125-350 mg / m2) reizi divās nedēļās līdz progresēšanai. Nebija objektīvu (daļēju vai pilnīgu) radioloģisku reakciju (MacDonald kritēriji). Toksicitāte un blakusparādības bija arteriālā hipertensija un nogurums, kā arī CNS išēmija ar akūtu neiroloģisku deficītu.
Retrospektīvā sērijā, kas tika veikta vienā iestādē, 12 bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas pakāpes gliomu (3 ar PVO IV pakāpi, 9 ar III pakāpi) tika ārstēti secīgi (no 2005. līdz 2008. gadam) ar bevacizumabu (10 mg / kg) un irinotekānu (125 mg / m2) ik pēc 2 nedēļām. Bija 2 daļējas atbildes un nebija pilnīgas atbildes (MacDonald kritēriji).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Ir pieejami bevacizumaba farmakokinētikas dati, kas savākti desmit klīniskajos pētījumos ar pacientiem ar cietiem ļaundabīgiem audzējiem. Visos klīniskajos pētījumos bevacizumabu ievadīja intravenozas infūzijas veidā. Infūzijas ātrums bija atkarīgs no panesamības, sākotnējais infūzijas ilgums bija 90 minūtes. Bevacizumaba farmakokinētiskais profils bija lineārs, lietojot devas no 1 līdz 10 mg / kg.
Izplatīšana
Tipiskā centrālā nodalījuma tilpuma (Vc) vērtība sievietēm un vīriešiem bija attiecīgi 2,73 l un 3,28 l, vērtības diapazonā, kas aprakstīts IgG un citām monoklonālām antivielām. Tipiskais perifēro nodalījumu tilpums (Vp) bija 1,69 l un 2,35 l attiecīgi sievietēm un vīriešiem, ja bevacizumabu lieto kopā ar pretaudzēju līdzekļiem. Pēc ķermeņa masas korekcijas vīriešu dzimuma pacientiem Vc bija lielāks (+ 20%) nekā sievietēm.
Biotransformācija
No bevacizumaba metabolisma analīzes trušiem, kuri tika ārstēti ar vienu IV devu.parādījās metabolisma profils, kas līdzīgs tam, kāds bija paredzēts vietējai IgG molekulai, kas nesaistās ar VEGF. Bevacizumaba metabolisms un eliminācija ir līdzīga endogēnā IgG metabolismam, tādējādi galvenokārt caur proteolītisku katabolismu visā ķermenī, ieskaitot endotēlija šūnas, un tas galvenokārt nav balstīts uz elimināciju caur nierēm un aknām. IgG saistīšanās ar FcRn receptoru nodrošina aizsardzību pret šūnu metabolismu un ilgu terminālo pusperiodu.
Eliminācija
Klīrensa vērtība vidēji bija 0,188 un 0,220 l dienā sievietēm un vīriešiem. Pēc ķermeņa masas korekcijas vīriešiem bevacizumaba klīrenss bija augstāks (+ 17%) nekā sievietēm. Attiecībā uz divkameru modeli eliminācijas pusperiods ir 18 dienas tipiskai sievietei un 20 dienas tipiskam vīrietim.
Zemas albumīna vērtības un liels audzēja slogs parasti ir slimības smaguma rādītāji. Bevacizumaba klīrenss bija aptuveni par 30% ātrāks pacientiem ar zemu seruma albumīnu un par 7% ātrāks pacientiem ar lielu audzēja slodzi, salīdzinot ar tipisku pacientu ar albumīna vērtībām un vidējo audzēja slodzi.
Farmakokinētika konkrētām pacientu grupām
Iedzīvotāju farmakokinētika tika analizēta, lai novērtētu demogrāfisko īpašību ietekmi. Šīs analīzes rezultāti neatklāja būtiskas atšķirības bevacizumaba farmakokinētikā atkarībā no vecuma.
Nieru mazspēja
Nav veikti pētījumi, lai izpētītu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, jo nieres nav kritisks orgāns bevacizumaba metabolismam vai izdalīšanai.
Aknu mazspēja
Nav veikti pētījumi, lai izpētītu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar aknu mazspēju, jo aknas nav kritisks orgāns bevacizumaba metabolismam vai izdalīšanai.
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba farmakokinētika ir pētīta ierobežotam skaitam bērnu. Iegūtie farmakokinētikas dati liecina, ka bevacizumaba izkliedes tilpums un klīrenss ir salīdzināmi ar pieaugušajiem ar cietiem audzējiem.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Pētījumos, kas ilga līdz 26 nedēļām cynomolgus pērtiķiem, jauniešiem, kuriem bija atvērtas augšanas plāksnes, tika novērota epifīzes displāzija, kad bevacizumaba vidējā koncentrācija serumā bija zemāka par vidējo terapeitisko koncentrāciju, kāda bija paredzēta cilvēkiem. Trušiem bevacizumabam tika kavēts brūču dzīšanas process. lietojot devas, kas ir zemākas par ierosināto klīnisko devu, bet ietekme uz brūču dzīšanas procesu bija pilnībā atgriezeniska.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba mutagēno un kancerogēno potenciālu.
Nav veikti īpaši pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz auglību. Tomēr ir pamatoti gaidīt nelabvēlīgu ietekmi uz sievietes auglību, jo pētījumi ar dzīvniekiem par toksicitāti, kas saistīta ar vairāku devu ievadīšanu, ir parādījuši "olnīcu folikulu nobriešanas kavēšanu un samazināšanos / neesamību". dzeltenās ķermeņa daļas, līdz ar to samazinās olnīcu un dzemdes svars, kā arī menstruālo ciklu skaits.
Trušiem bevacizumabs bija embriotoksisks un teratogēns. Novērotā ietekme bija mātes un augļa svara samazināšanās, augļa resorbciju skaita palielināšanās un specifisku smagu malformāciju un augļa skeleta anomāliju biežuma palielināšanās. Nāvējoši iznākumi, kas ietekmē augli, tika novēroti visās pārbaudītajās devās; zemākās ievadītās devas rezultātā vidējā koncentrācija serumā bija aptuveni 3 reizes lielāka nekā cilvēkam pēc 5 mg / kg lietošanas ik pēc 2 nedēļām. Informācija par augļa malformācijām, kas novērotas pēc laišanas tirgū, ir sniegta 4.6. efektus.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Trehalozes dihidrāts
Nātrija fosfāts
Polisorbāts 20
Ūdens injekcijām
06.2 Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6.
Atšķaidot bevacizumabu ar glikozes šķīdumiem (5%), tiek novērots no koncentrācijas atkarīgs noārdīšanās profils.
06.3 Derīguma termiņš
Flakons (aizvērts)
2 gadi.
Atšķaidītas zāles
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas 2 ° C līdz 30 ° C temperatūrā 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām. Mikrobioloģisks, produkts jāizlieto nekavējoties. nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem, kas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 ° C līdz 8 ° C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C-8 ° C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt apakšpunktā 6.3.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
4 ml šķīduma flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (butilgumija), kas satur 100 mg bevacizumaba.
16 ml šķīduma flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (butilgumija), kas satur 400 mg bevacizumaba.
Iepakojumā 1 flakons.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Lai nodrošinātu gatavā šķīduma sterilitāti, Avastin jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam, ievērojot aseptikas principus.
Nepieciešamais bevacizumaba daudzums jāatvelk un jāatšķaida ar atbilstošu ievadīšanas tilpumu ar nātrija hlorīda 9 mg / ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Bevacizumaba galīgā šķīduma koncentrācija jāsaglabā robežās no 1,4 mg / ml līdz 16,5 mg / ml. Vairumā gadījumu nepieciešamo Avastin daudzumu var atšķaidīt ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz kopējam tilpumam 100 ml.
Zāles, kas paredzētas parenterālai ievadīšanai, pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, lai izslēgtu daļiņu klātbūtni un krāsas maiņas pazīmes.
Nav novērota nesaderība starp Avastin un polivinilhlorīda vai poliolefīna infūzijas maisiņiem vai komplektiem.
Avastin paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, jo produkts nesatur konservantus. Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Šīras parks
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml flakons
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml flakons
036680027
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2005. gada 12. janvāris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 14. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2015. gada marts
