Aktīvās sastāvdaļas: bortezomibs
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.
Indikācijas Kāpēc lieto Velcade? Kam tas paredzēts?
VELCADE satur aktīvo vielu bortezomibu, tā saukto proteasomu inhibitoru. Proteasomām ir svarīga loma šūnu funkcijas un augšanas kontrolēšanā. Iejaucoties to funkcijās, bortezomibs var nogalināt vēža šūnas.
VELCADE lieto multiplās mielomas (kaulu smadzeņu ļaundabīga audzēja veida) ārstēšanai pacientiem, kas vecāki par 18 gadiem:
- atsevišķi vai kopā ar zālēm pegilētu liposomu doksorubicīnu vai deksametazonu pacientiem ar slimības pasliktināšanos (progresējošu) pēc vismaz vienas iepriekšējas ārstēšanas vai kuriem asins cilmes šūnu transplantācija ir bijusi neveiksmīga vai nav iespējama
- kombinācijā ar zālēm melfalānu un prednizonu pacientiem ar iepriekš neārstētu slimību, kuri nevar saņemt lielas ķīmijterapijas devas ar asins cilmes šūnu transplantāciju.
- kombinācijā ar deksametazonu vai deksametazonu kopā ar talidomīdu pacientiem ar iepriekš neārstētu slimību un pirms lielas ķīmijterapijas devas saņemšanas ar asins cilmes šūnu transplantāciju (indukcijas ārstēšana)
VELCADE lieto apvalka šūnu limfomas (ļaundabīga audzēja veida, kas ietekmē limfmezglus) ārstēšanai pacientiem no 18 gadu vecuma. Šajā gadījumā VELCADE lieto kombinācijā ar zālēm rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu pacientiem ar iepriekš neārstētu slimību un kuriem nav iespējama asins cilmes šūnu transplantācija.
Kontrindikācijas Kad Velcade nedrīkst lietot
Nelietojiet VELCADE
- ja Jums ir alerģija pret bortezomibu, boru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir smagas plaušu vai sirds problēmas.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Velcade lietošanas
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir:
- mazs sarkano asins šūnu vai balto asins šūnu skaits
- asiņošanas problēmas un / vai zems trombocītu skaits asinīs
- caureja, aizcietējums, slikta dūša vai vemšana
- iepriekšēja ģībonis, reibonis vai reibonis
- nieru problēmas
- vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi
- iepriekšējās sūdzības, piemēram, nejutīgums, tirpšana vai sāpes rokās vai kājās (neiropātija)
- sirds vai asinsspiediena traucējumi
- elpas trūkums vai klepus
- krampji
- jostas roze (arī atrodas ap acīm vai izplatās uz pārējo ķermeni)
- audzēja sabrukšanas sindroma simptomi, piemēram, muskuļu krampji, muskuļu vājums, apjukums, redzes traucējumi vai redzes zudums un elpas trūkums
- atmiņas zudums, grūtības domāt, grūtības staigāt vai redzes zudums. Tās var būt nopietnas smadzeņu infekcijas pazīmes, un ārsts var norādīt papildu pārbaudes un pārbaudes.
Pirms VELCADE terapijas un tās laikā Jums regulāri būs jāveic asins analīzes, lai pastāvīgi pārbaudītu asins šūnu vērtības.
Ja Jums ir mantijas šūnu limfoma un Jums tiek lietots rituksimabs kopā ar VELCADE, pastāstiet savam ārstam:
- ja domājat, ka Jums ir hepatīts vai agrāk. Dažos gadījumos pacientiem, kuriem ir bijis B hepatīts, var rasties jauns hepatīta uzbrukums, kas var būt letāls. Ja Jums agrāk ir bijusi B hepatīta infekcija, ārstam būs rūpīgi jāuzrauga, vai nav aktīva hepatīta pazīmju un simptomu. B.
Pirms sākat ārstēšanu ar VELCADE, izlasiet visu zāļu, ko lietojat kombinācijā ar VELCADE, lietošanas pamācību.
Ja VELCADE tiek lietots kopā ar zālēm talidomīdu, pievērsiet īpašu uzmanību ieteikumiem par grūtniecības testēšanu un grūtniecības novēršanas programmu (skatīt sadaļu "Grūtniecība un zīdīšanas periods").
Bērni un pusaudži
VELCADE nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo nav zināms, kā zāles iedarbojas uz šiem cilvēkiem.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Velcade iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles, kas satur kādu no šīm aktīvajām vielām:
- ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai
- ritonavīrs, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai - rifampicīns, antibiotika, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai
- karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai
- Asinszāle (Hypericum perforatum), ko lieto depresijas vai citu slimību ārstēšanai
- perorālie pretdiabēta līdzekļi.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece, nelietojiet VELCADE, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Vīriešiem un sievietēm VELCADE terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes. Ja, neraugoties uz šiem piesardzības pasākumiem, iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet par to ārstu.
VELCADE lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Pārrunājiet ar savu ārstu, kurš ir labākais laiks zīdīšanas atsākšanai pēc terapijas beigām.
Zāles talidomīds izraisa iedzimtus defektus un augļa nāvi. Ja VELCADE lieto vienlaikus ar talidomīdu, jums jāievēro talidomīda grūtniecības profilakses programma (skatīt talidomīda lietošanas instrukciju).
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
VELCADE var izraisīt nogurumu, reiboni, ģīboni vai neskaidru redzi. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem. Pievērsiet īpašu uzmanību arī tad, ja šie efekti nenotiek.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Velcade: Devas
Ārsts aprēķinās VELCADE devu proporcionāli jūsu augumam un svaram. VELCADE standarta sākuma deva ir 1,3 mg / m2 ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā. Ārsts var mainīt devu un kopējo ārstēšanas kursu skaitu atkarībā no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu, dažu blakusparādību rašanās un Jūsu vispārējā veselības stāvokļa (piemēram, aknu darbības traucējumi).
Progresējoša multiplā mieloma
Ja VELCADE tiek lietots viens, Jūs saņemsiet 4 VELCADE devas intravenozi vai subkutāni 1., 4., 8. un 11. dienā. Pēc tam seko 10 dienu "pārtraukums" bez ārstēšanas.
Šis 21 dienu (3 nedēļu) periods atbilst vienam ārstēšanas kursam.
Jūs varētu saņemt līdz 8 cikliem (24 nedēļas). Jūs varat arī saņemt VELCADE kopā ar pegilētu liposomu doksorubicīnu vai deksametazonu.
Ja VELCADE tiek lietots kopā ar pegilētu liposomu doksorubicīnu, Jūs saņemsiet 21 dienu intravenozas vai zemādas VELCADE kursu un 30 mg / m2 pegilēta liposomu doksorubicīna ievadīs VELCADE 21 dienu ārstēšanas cikla 4. dienā intravenozi pēc VELCADE injekcijas.
Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 ārstēšanas nedēļas).
Kad VELCADE tiek lietots vienlaikus ar deksametazonu, Jūs saņemsiet 21 dienu ārstēšanas kursu ar intravenozu vai zemādas VELCADE un perorālu deksametazona devu 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā, no 21 dienu ārstēšanas kursa ar VELCADE.
Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 ārstēšanas nedēļas).
Iepriekš neārstēta multiplā mieloma
Ja jūs nekad iepriekš neesat ārstējis multiplo mielomu un neesat kandidāts asins cilmes šūnu transplantācijai, Jūs saņemsiet VELCADE kopā ar divām citām zālēm: melfalānu un prednizonu.
Šajā gadījumā ārstēšanas kursa ilgums ir 42 dienas (6 nedēļas). Viņš saņems 9 ciklus (54 nedēļas).
- 1.-4.ciklā VELCADE ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā.
- 5.-9.ciklā VELCADE ievada reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā.
Melfalānu (9 mg / m2) un prednizonu (60 mg / m2) ievada iekšķīgi katra cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3. un 4. dienā.
Ja iepriekš neesat ārstējis multiplo mielomu un esat kandidāts asins cilmes šūnu transplantācijai, VELCADE Jūs ievadīsit intravenozi vai subkutāni kopā ar zālēm: deksametazonu vai deksametazonu un talidomīdu kā indukcijas terapiju.
Ja VELCADE tiek lietots vienlaikus ar deksametazonu, Jūs saņemsiet 21 dienas ārstēšanas kursu ar intravenozu vai subkutānu VELCADE un 40 mg perorālu deksametazonu cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā. -dienas VELCADE ārstēšana.
Jūs saņemsiet 4 ciklus (12 ārstēšanas nedēļas).
Ja VELCADE lieto kopā ar talidomīdu un deksametazonu, ārstēšanas kursa ilgums ir 28 dienas (4 nedēļas).
Deksametazonu 40 mg lieto iekšķīgi 28 dienu ārstēšanas cikla ar VELCADE 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā, un talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienā līdz pirmās dienas 14. dienai. cikla laikā un, ja tas ir panesams, talidomīda devu palielina līdz 100 mg 15.-28. dienā, un pēc tam to var palielināt līdz 200 mg dienā, sākot no otrā cikla. Jūs varat saņemt līdz 6 cikliem (24 ārstēšanas nedēļas).
Iepriekš neapstrādāta mantijas šūnu limfoma
Ja agrāk neesat saņēmis īpašu ārstēšanu pret mantijas šūnu limfomu, Jūs saņemsiet VELCADE intravenozi vai subkutāni kopā ar zālēm rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu.
VELCADE ievada intravenozi vai subkutāni 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko "atpūtas" periods bez ārstēšanas. Ārstēšanas kursa ilgums ir 21 diena (3 nedēļas).
Jūs varētu saņemt līdz 8 ārstēšanas kursiem (24 nedēļas).
Katra 21 dienu VELCADE terapijas cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā tiek ievadītas šādas zāles: rituksimabs (375 mg / m2), ciklofosfamīds (750 mg / m2) un doksorubicīns (50 mg / m2).
Prednizonu lieto iekšķīgi devā 100 mg / m2 VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.
Kā tiek ievadīts VELCADE
Šīs zāles ir paredzētas intravenozai vai subkutānai lietošanai. VELCADE ievadīs veselības aprūpes speciālists ar pieredzi citotoksisku zāļu lietošanā. Pirms ievadīšanas VELCADE pulveris jāizšķīdina. To darīs veselības aprūpes speciālists. Pēc tam iegūto šķīdumu ātri injicē vēnā vai subkutāni. L "injekcija vēnā notiek ātri, 3 līdz 5 sekunžu laikā. Subkutānu injekciju var veikt vai nu augšstilbā, vai vēderā.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Velcade
Tā kā šīs zāles ir ievadījis ārsts vai medmāsa, maz ticams, ka Jūs lietosiet vairāk, nekā vajadzētu.
Blakusparādības Kādas ir Velcade blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no šīm sekām var būt nopietnas.
Ja Jums tiek ievadīta VELCADE multiplās mielomas vai mantijas šūnu limfomas gadījumā, nekavējoties informējiet ārstu, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem:
- muskuļu krampji, muskuļu vājums
- apjukums, traucējumi vai redzes zudums, aklums, krampji, galvassāpes
- elpas trūkums, pēdu pietūkums vai sirdsdarbības ātruma izmaiņas, paaugstināts asinsspiediens, nogurums, ģībonis
- klepus un apgrūtināta elpošana vai spiediena sajūta krūtīs.
Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži var izraisīt sarkano un balto asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos. Tādēļ pirms ārstēšanas ar VELCADE un tās laikā Jums regulāri būs jāveic asins analīzes, lai regulāri pārbaudītu asins šūnu skaitu. Jums var būt samazināts skaits:
- trombocīti, kas var radīt lielāku noslieci uz zilumiem vai asiņošanu bez pamanāmiem ievainojumiem (piemēram, asiņošana zarnās, kuņģī, mutē un smaganās vai smadzeņu vai aknu asiņošana)
- sarkanās asins šūnas, kas var izraisīt anēmiju ar tādiem simptomiem kā nogurums un bālums
- balto asins šūnu, kas var padarīt jūs uzņēmīgāku pret infekcijām vai gripai līdzīgiem simptomiem.
Ja Jums tiek ievadīts VELCADE multiplās mielomas ārstēšanai, zemāk ir uzskaitītas iespējamās blakusparādības.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
- Sensibilizācija, nejutīgums, tirpšana vai dedzinoša sajūta ādā vai sāpes rokās vai kājās nervu bojājumu dēļ.
- Sarkano un / vai balto asins šūnu skaita samazināšanās (skatīt iepriekš).
- Drudzis.
- Slikta dūša vai vemšana, apetītes zudums.
- Aizcietējums ar pārmērīgu gāzi vai bez tās (var būt smaga).
- Caureja: ja tā notiek, ir svarīgi dzert daudz vairāk ūdens nekā parasti. Ārsts var izrakstīt zāles caurejas kontrolei.
- Nogurums (vājums), vājuma sajūta.
- Muskuļu sāpes, kaulu sāpes.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- Zems asinsspiediens, pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās stāvot, kas var izraisīt ģīboni.
- Paaugstināts asinsspiediens.
- Samazināta nieru darbība.
- Galvassāpes.
- Vispārēja slikta pašsajūta, sāpes, reibonis, reibonis, vājuma sajūta vai samaņas zudums.
- Drebuļi.
- Infekcijas, tai skaitā pneimonija, elpceļu infekcijas, bronhīts, sēnīšu infekcija, klepus ar krēpu, gripai līdzīga slimība.
- Herpes zoster infekcija (lokalizēta, arī ap acīm vai izplatījusies pa ķermeni).
- Sāpes krūtīs vai apgrūtināta elpošana fiziskās aktivitātes laikā.
- Dažāda veida izsitumi uz ādas (izsitumi).
- Ādas nieze, gabaliņi uz ādas vai sausa āda.
- Sejas apsārtums vai nelieli pārtraukumi kapilāros.
- Ādas apsārtums.
- Dehidratācija.
- Grēmas, vēdera uzpūšanās, atraugas, gāzes, sāpes vēderā, zarnu vai kuņģa asiņošana.
- Aknu funkcijas izmaiņas.
- Mutes vai lūpu kairinājums, sausa mute, čūlas mutē vai iekaisis kakls.
- Svara zudums, garšas zudums.
- Muskuļu krampji, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, sāpes rokās un kājās.
- Neskaidra redze.
- Acu ārējā slāņa un plakstiņu iekšējās virsmas infekcija (konjunktivīts).
- Deguna asiņošana (asiņošana).
- Miega traucējumi vai problēmas, svīšana, trauksme, garastāvokļa izmaiņas, nomākts garastāvoklis, nemiers vai uzbudinājums, garīgā stāvokļa izmaiņas, dezorientācija.
- Ķermeņa pietūkums, ieskaitot pietūkumu ap acīm un citām ķermeņa daļām.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
- Sirds mazspēja, sirdslēkme, sāpes krūtīs, diskomforts krūtīs, paātrināta vai samazināta sirdsdarbība.
- Nieru mazspēja.
- Vēnu iekaisums, asins recekļi vēnās un plaušās.
- Asins recēšanas problēmas.
- Asinsrites mazspēja.
- Sirdi ieskaujošās membrānas iekaisums vai šķidruma klātbūtne ap sirdi.
- Infekcijas, tai skaitā urīnceļu infekcijas, gripa, herpes vīrusa infekcijas, ausu infekcijas un celulīts.
- Asinis izkārnījumos vai gļotādu asiņošana, piemēram, mute, maksts.
- Smadzeņu asinsrites traucējumi.
- Paralīze, krampji, kritiens, kustību traucējumi, patoloģiska, mainīta vai samazināta jutība (sajūta, dzirde, garša, smarža), uzmanības traucējumi, trīce, spazmas.
- Artrīts, ieskaitot pirkstu, kāju un žokļu locītavu iekaisumu.
- Traucējumi, kas ietekmē plaušas, neļaujot organismam iegūt pietiekami daudz skābekļa. Daži no tiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, sēkšanu pat bez fiziskas aktivitātes, apgrūtinātu seklu elpošanu vai nepieciešamību apstāties, sēkšanu.
- Žagas, runas traucējumi.
- Paaugstināta vai samazināta urīna ražošana (nieru bojājumi), sāpīga urinēšana vai asinis / olbaltumvielas urīnā, šķidruma aizture.
- Mainīti apziņas līmeņi, apjukums, atmiņas traucējumi vai zudums.
- Paaugstināta jutība.
- Dzirdes zudums, kurlums vai zvana ausīs, diskomforts ausī.
- Hormonālas izmaiņas, kas var ietekmēt sāļu un ūdens reabsorbciju.
- Vairogdziedzera hiperaktivitāte.
- Nespēja ražot pietiekami daudz insulīna vai rezistence pret normālu insulīna līmeni.
- Sāpes vai iekaisums acīs, pārmērīgi mitras acis, sāpes acīs, sausa acs, acu infekcijas, izdalījumi no acīm, redzes traucējumi, asiņošana acīs.
- Palielināti limfmezgli.
- Locītavu vai muskuļu stīvums, smaguma sajūta, sāpes cirkšņos.
- Matu izkrišana vai neparasta matu struktūra.
- Alerģiskas reakcijas.
- Sarkanība vai sāpes injekcijas vietā.
- Sāpes mutē.
- Infekcija vai mutes iekaisums, mutes, barības vada, kuņģa un zarnu čūlas, kas dažkārt saistītas ar sāpēm vai asiņošanu, traucēta zarnu kustība (ieskaitot zarnu aizsprostojumu), diskomforta sajūta vēderā vai barības vadā, apgrūtināta rīšana, asiņu vemšana.
- Ādas infekcijas.
- Baktēriju un vīrusu infekcijas.
- Zobu infekcija.
- Aizkuņģa dziedzera iekaisums, žultsvadu aizsprostojums.
- Sāpes dzimumorgānos, erekcijas problēmas.
- Svara pieaugums.
- Slāpju sajūta.
- Hepatīts.
- Traucējumi injekcijas vietā vai katetra vietā.
- Ādas reakcijas vai traucējumi (kas var būt nopietni un dzīvībai bīstami), ādas čūlas.
- Zilumi, kritieni un traumas.
- Asinsvadu iekaisums vai asiņošana, kas var izpausties kā mazi sarkani vai purpursarkani punktiņi (parasti uz kājām), kas var kļūt līdzīgi lieliem ādas vai audu sasitumiem.
- Labdabīgas cistas.
- Nopietns un atgriezenisks smadzeņu stāvoklis, kas ietver krampjus, augstu asinsspiedienu, galvassāpes, nogurumu, apjukumu, aklumu vai citas redzes problēmas.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
- Sirds problēmas, ieskaitot sirdslēkmi, stenokardiju.
- Sārtums.
- Vēnu krāsas maiņa.
- Mugurkaula nerva iekaisums.
- Ausu problēmas, asiņošana no auss.
- Samazināta vairogdziedzera aktivitāte.
- Budd-Chiari sindroms (klīniskās pazīmes izraisa aknu vēnu aizsprostojums).
- Zarnu darbības izmaiņas vai patoloģiska darbība.
- Smadzeņu asiņošana (asiņošana).
- Dzeltena acu un ādas krāsa (dzelte).
- Smagas alerģiskas reakcijas (anafilaktiskā šoka) pazīmes ir apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs vai spiediena sajūta krūtīs un / vai reibonis / vājums, smaga ādas nieze vai gabali uz ādas, sejas, lūpu, mēles un / vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt apgrūtināta rīšana, sabrukums.
- Krūšu slimības.
- Izdalījumi no maksts.
- Dzimumorgānu pietūkums.
- Nespēja paciest alkohola lietošanu.
- Ķermeņa masas zudums vai zudums.
- Paaugstināta apetīte.
- Fistulas.
- Locītavu izsvīdums.
- Cista uz membrānas, kas aptver locītavas (sinoviālās cistas).
- Lūzumi.
- Muskuļu šķiedru sadalīšanās, kas izraisa citas komplikācijas.
- Palielinātas aknas, aknu asiņošana.
- Nieru vēzis.
- Ādas stāvoklis, kas līdzīgs psoriāzei.
- Ādas vēzis.
- Ādas bālums.
- Trombocītu vai plazmas šūnu (balto asins šūnu veida) palielināšanās asinīs.
- Nenormāla reakcija uz asins pārliešanu.
- Daļējs vai pilnīgs redzes zudums.
- Samazināts libido.
- Siekalu zudums.
- Acu izvirzījums.
- Fotofobija (pārmērīga acs jutība pret gaismu).
- Ātra elpošana.
- Sāpes taisnās zarnās.
- Žultsakmeņi.
- Trūce.
- Traumas.
- Trausli vai vāji nagi.
- Patoloģiska olbaltumvielu nogulsnēšanās dzīvībai svarīgos orgānos.
- Koma.
- Zarnu čūlas.
- Vairāku orgānu bojājumi.
- Nāve.
Ja Jums tiek ievadīts VELCADE kopā ar citām zālēm apvalka šūnu limfomas ārstēšanai, iespējamās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
- Pneimonija.
- Apetītes zudums.
- Sensibilizācija, nejutīgums, tirpšana vai dedzinoša sajūta ādā vai sāpes rokās vai kājās nervu bojājumu dēļ.
- Slikta dūša un vemšana.
- Caureja.
- Čūlas mutē.
- Zarnu aizcietējums.
- Muskuļu sāpes, kaulu sāpes.
- Matu izkrišana vai neparasta matu struktūra.
- Nogurums, vājuma sajūta.
- Drudzis.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- Herpes zoster infekcija (lokalizēta, ieskaitot ap acīm vai izplatījusies visā ķermenī).
- Herpes vīrusa infekcija.
- Baktēriju un vīrusu infekcijas.
- Elpošanas ceļu infekcijas, bronhīts, klepus ar krēpām, gripai līdzīga slimība.
- Sēnīšu infekcijas.
- Paaugstināta jutība (alerģiska reakcija).
- Nespēja ražot pietiekami daudz insulīna vai rezistence pret normālu insulīna līmeni.
- Ūdens aizture.
- Grūtības vai miega traucējumi.
- Apziņas zudums.
- Izmainīti apziņas līmeņi, apjukums.
- Reibonis.
- Paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens, svīšana.
- Redzes traucējumi, neskaidra redze.
- Sirds mazspēja, sirdslēkme, sāpes krūtīs, diskomforts krūtīs, paātrināta vai samazināta sirdsdarbība.
- Augsts vai zems asinsspiediens.
- Pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās stāvot, kas var izraisīt ģīboni.
- Elpas trūkums fiziskās aktivitātes laikā.
- Klepus.
- Žags.
- Zvana ausīs, diskomforts ausī.
- Zarnu vai kuņģa asiņošana.
- Vēdersāpes.
- Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās.
- Grūtības norīt.
- Kuņģa un zarnu infekcija vai iekaisums.
- Sāpes vēderā.
- Mutes vai lūpu kairinājums, iekaisis kakls.
- Aknu funkcijas izmaiņas.
- Ādas nieze.
- Ādas apsārtums.
- Izsitumi.
- Muskuļu spazmas.
- Urīnceļu infekcijas.
- Sāpes ekstremitātēs.
- Ķermeņa pietūkums, ieskaitot pietūkumu ap acīm un citām ķermeņa daļām.
- Drebuļi.
- Sarkanība un sāpes injekcijas vietā.
- Vispārēja savārguma sajūta.
- Ķermeņa svara zudums.
- Ķermeņa svara pieaugums.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
- Hepatīts.
- Smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija), kuras pazīmes var būt apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs vai spiediena sajūta krūtīs un / vai reibonis / vājums, smaga ādas nieze vai gabali uz ādas, sejas, lūpu, mēles un / un pietūkums vai rīkles, kas var izraisīt rīšanas grūtības, sabrukt.
- Kustību traucējumi, paralīze, kontrakcijas.
- Reibonis.
- Dzirdes zudums, kurlums.
- Traucējumi, kas ietekmē plaušas, neļaujot organismam iegūt pietiekami daudz skābekļa. Daži no tiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, sēkšanu pat bez fiziskām aktivitātēm, elpošanu, kas kļūst sekla, apgrūtināta vai apstājas, sēkšanu.
- Asins recekļi plaušās.
- Dzeltena acu un ādas krāsa (dzelte).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “Derīgs līdz”.
Uzglabāt temperatūrā, kas nepārsniedz 30 ° C. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Sagatavotais šķīdums jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas. Ja pagatavotais šķīdums netiek izlietots nekavējoties, par lietošanas apstākļiem un laiku ir atbildīgs sagatavotājs. Tomēr pagatavotais šķīdums ir izturīgs 8 stundas 25 ° C temperatūrā pirms ievadīšanas, ja to uzglabā oriģinālajā flakonā un / vai šļircē, un maksimālais izšķīdināto zāļu uzglabāšanas laiks nepārsniedz 8 stundas.
VELCADE ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles un atkritumi jāiznīcina saskaņā ar spēkā esošajiem vietējiem noteikumiem.
Termiņš "> Cita informācija
Ko VELCADE satur
- Aktīvā viela ir bortezomibs. Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (mannīta bora estera veidā). Pēc izšķīdināšanas 1 ml šķīduma injekcijām satur 1 mg bortezomiba.
- Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421) un slāpeklis.
Šķīdināšana intravenozai lietošanai: Pēc izšķīdināšanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.
Šķīdināšana subkutānai lietošanai: Pēc izšķīdināšanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.
VELCADE ārējā izskata apraksts un iepakojums
VELCADE pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir balts līdz krēmbalts.
Katrā VELCADE 3,5 mg iepakojumā ir 1 10 ml stikla flakons ar zilu vāciņu, kas atrodas caurspīdīgā blisterī.
Termiņš "> Informācija veselības aprūpes speciālistiem
Tālāk sniegtā informācija ir paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem
INTRAVENOUS INJECTION atjaunošana
Piezīme: VELCADE ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc apstrādes un sagatavošanas laikā jābūt īpaši uzmanīgiem. Lai izvairītos no saskares ar ādu, ieteicams valkāt cimdus un citu aizsargtērpu.
Sakarā ar to, ka nav jebkāda veida konservantu, VELCADE RĪKOŠANAS LAIKĀ IR jāievēro ASEPTISKI TEHNISKIE STANDARTI.
- 3,5 mg flakona sagatavošana: pievienojiet 3,5 ml sterila 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām flakonā, kas satur VELCADE pulveri. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst mazāk nekā 2 minūtēs.
Iegūtā šķīduma koncentrācija ir vienāda ar 1 mg / ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, un gala pH ir no 4 līdz 7. Šķīduma pH nav jāpārbauda.
- Pirms ievadīšanas šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. Ja ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies, šķīdumu nedrīkst lietot un tas jāiznīcina.
Apstipriniet koncentrāciju flakonā, lai pārliecinātos, ka intravenozi tiek ievadīta pareizā deva (1 mg / ml).
- Pagatavotais šķīdums nesatur konservantus, un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, kamēr tas ir ķīmiski un fiziski stabils 8 stundas 25 ° C temperatūrā oriģinālajā flakonā un / vai šļircē, bet ne vairāk kā 8 stundas šļircē. Kopējais izšķīdināto zāļu uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 8 stundas pirms lietošanas. Ja pagatavotais šķīdums netiek lietots uzreiz pēc sagatavošanas, lietotājs ir atbildīgs par produkta uzglabāšanas nosacījumu un laika ievērošanu pirms lietošanas.
Izšķīdinātās zāles nav jāaizsargā no gaismas.
ADMINISTRĀCIJA
- Pēc izšķīdināšanas izvelciet atbilstošo sagatavotā šķīduma daudzumu atbilstoši devai, kas aprēķināta, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.
- Pirms lietošanas apstipriniet devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir atzīmēta intravenozai ievadīšanai).
- Injicējiet šķīdumu intravenozi kā 3-5 sekunžu bolus, izmantojot perifēro vai centrālo intravenozo katetru.
- Noskalojiet intravenozo katetru ar sterilu nātrija hlorīda 9 mg / ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts zemādas vai intravenozai lietošanai. Neievadīt pa citiem ceļiem. Intratekāla lietošana izraisīja nāvi.
UZGLABĀŠANA
Flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, un atlikušais šķīdums jāiznīcina.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
Šī informācija ir paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Tikai 3,5 mg flakonu var ievadīt subkutāni, kā aprakstīts tālāk.
ATKĀRTOŠANA PAR zemādas injekcijām
Piezīme: VELCADE ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc apstrādes un sagatavošanas laikā jābūt īpaši uzmanīgiem. Lai izvairītos no saskares ar ādu, ieteicams valkāt cimdus un citu aizsargtērpu.
Sakarā ar to, ka nav jebkāda veida konservantu, VELCADE RĪKOŠANAS LAIKĀ IR jāievēro ASEPTISKI TEHNISKIE STANDARTI.
- 3,5 mg flakona sagatavošana: pievienojiet 1,4 ml sterila 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām flakonā, kas satur VELCADE pulveri. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst mazāk nekā 2 minūtēs.
Iegūtā šķīduma koncentrācija ir vienāda ar 2,5 mg / ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, un gala pH ir no 4 līdz 7. Šķīduma pH nav jāpārbauda.
- Pirms ievadīšanas šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. Ja ir daļiņas vai krāsa ir mainījusies, šķīdumu nedrīkst lietot un tas jāiznīcina.
Apstipriniet koncentrāciju flakonā, lai pārliecinātos, ka subkutāni tiek ievadīta pareizā deva (2,5 mg / ml).
- Pagatavotais šķīdums nesatur konservantus, un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, kamēr tas ir ķīmiski un fiziski stabils 8 stundas 25 ° C temperatūrā oriģinālajā flakonā un / vai šļircē, bet ne vairāk kā 8 stundas šļircē. Kopējais izšķīdināto zāļu uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 8 stundas pirms lietošanas. Ja pagatavotais šķīdums netiek lietots uzreiz pēc sagatavošanas, lietotājs ir atbildīgs par produkta uzglabāšanas nosacījumu un laika ievērošanu pirms lietošanas.
Izšķīdinātās zāles nav jāaizsargā no gaismas.
ADMINISTRĀCIJA
- Pēc izšķīdināšanas izvelciet atbilstošo sagatavotā šķīduma daudzumu atbilstoši devai, kas aprēķināta, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.
- Pirms lietošanas apstipriniet devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir atzīmēta subkutānai ievadīšanai).
- Injicējiet šķīdumu subkutāni, 45-90 ° leņķī
- Pagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (pa labi vai pa kreisi) vai vēderā (pa labi vai pa kreisi)
- Turpmākajās ievadīšanas reizēs jāmaina injekcijas vieta.
- Ja pēc subkutānas VELCADE injekcijas injekcijas vietā rodas vietējas reakcijas, var ievadīt zemāku VELCADE 3,5 mg šķīduma koncentrāciju (1 mg / ml, nevis 2,5 mg / ml) vai arī ieteicams pāriet uz "intravenozu injekciju".
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts zemādas vai intravenozai lietošanai. Neievadīt pa citiem ceļiem. Intratekāla lietošana izraisīja nāvi.
UZGLABĀŠANA
Flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, un atlikušais šķīdums jāiznīcina.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS -
VELCADE 3,5 MG PULVERIS INJEKCIJU ŠĶĪDUMAM
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS -
Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (mannīta bora estera veidā).
Pēc izšķīdināšanas 1 ml šķīduma injekcijām subkutānai lietošanai satur 2,5 mg bortezomiba.
Pēc izšķīdināšanas 1 ml šķīduma injekcijām intravenozai lietošanai satur 1 mg bortezomiba.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA -
Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.
Balts līdz krēmīgi balts pulveris (saspiests vai nesaspiests).
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA -
04.1 Terapeitiskās indikācijas -
VELCADE monoterapijā vai kombinācijā ar pegilētu liposomu doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēts pieaugušu pacientu ar progresējošu multiplo mielomu ārstēšanai, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu ārstēšanas kursu un kuriem jau ir veikta cilmes šūnu transplantācija vai kuri nav piemēroti. .
VELCADE kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem nav piemērota liela ķīmijterapija ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
VELCADE kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu ir indicēts indukcijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir tiesīgi saņemt lielas devas ķīmijterapiju ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu, kuriem nav piemērota asinsrades cilmes šūnu transplantācija.
04.2 Devas un lietošanas veids -
Ārstēšana jāsāk un jāievada ārsta uzraudzībā, kurš ir apmācīts un pieredzējis ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.VELCADE jāizšķīdina veselības aprūpes speciālistam.
Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri ir saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju ārstēšanas līniju)
Monoterapija
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā vienā 21 dienas ārstēšanas ciklā. tiek uzskatīts par ārstēšanas ciklu.
Pacientiem ieteicams saņemt 2 VELCADE kursus pēc tam, kad ir apstiprināta pilnīga atbildes reakcija.
Pacientiem, kuri reaģē uz ārstēšanu, bet nesasniedz pilnīgu remisiju, ieteicams veikt kopā 8 VELCADE kursus.
Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Devas pielāgošana ārstēšanas laikā un tās atsākšana kā monoterapija
VELCADE terapija jāpārtrauc, kad parādās jebkura 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte vai 4. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, izņemot neiropātiju, kā norādīts zemāk (skatīt arī 4.4. Apakšpunktu). Toksicitāte, ārstēšanu ar VELCADE var atsākt ar 25% mazāku devu ( 1,3 mg / m² samazināts līdz 1,0 mg / m²; 1,0 mg / m² samazināts līdz 0,7 mg / m²). Ja toksicitātes simptomi nav izzuduši vai ja tie atkārtojas, lietojot samazinātu devu, jāapsver VELCADE lietošanas pārtraukšana, ja vien ieguvumi nav terapijas kurss nepārprotami pārsniedz risku.
Neiropātiskas sāpes un / vai perifēra neiropātija
Pacienti, kuriem rodas ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un / vai perifēra neiropātija, jāārstē saskaņā ar 1. tabulu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pacientus ar jau esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar VELCADE tikai pēc "rūpīga riska / ieguvuma novērtējuma".
1. tabula. Ieteicamās devas izmaiņas * neiropātijas gadījumā, kas saistīta ar bortezomiba lietošanu
Kombinēta terapija ar pegilētu liposomu doksorubicīnu
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā vienā 21 dienas ārstēšanas ciklā. tiek uzskatīts par ārstēšanas ciklu. Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Pegilētu liposomu doksorubicīnu VELCADE ārstēšanas cikla 4. dienā ievada 30 mg / m² devā intravenozas infūzijas veidā, kas ilgst 1 stundu pēc VELCADE injekcijas.
Šīs kombinētās terapijas ciklus var ievadīt līdz 8 cikliem, līdz pacienti progresē un panes ārstēšanu. Pacienti, kuri sasniedz pilnīgu atbildes reakciju, var turpināt ārstēšanu vismaz 2 ciklus pēc pirmajiem pilnīgas atbildes reakcijas pierādījumiem, pat ja tas prasa ārstēšanu ilgāk par 8 cikliem. Pacienti, kuru paraproteīnu līmenis turpina pazemināties pēc 8 cikliem, var turpināt terapiju, kamēr ārstēšana ir panesama, un turpina parādīt atbildes reakciju.
Plašāku informāciju par pegilētu liposomu doksorubicīnu, lūdzu, skatiet attiecīgajā zāļu aprakstā.
Kombinācija ar deksametazonu
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā vienā 21 dienas ārstēšanas ciklā. tiek uzskatīts par ārstēšanas ciklu. Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.
Pacienti, kuri sasniedz atbildes reakciju uz slimību vai stabilizējas pēc 4 šīs kombinētās terapijas cikliem, var turpināt saņemt to pašu kombināciju līdz 4 papildu cikliem.
Plašāku informāciju par deksametazonu, lūdzu, skatiet attiecīgajā zāļu aprakstā.
Devas pielāgošana kombinētai terapijai pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu
Lai pielāgotu VELCADE devu kombinētajā terapijā, ievērojiet ieteikumus par devas pielāgošanu, kas aprakstīti iepriekš esošajā monoterapijas sadaļā.
Devas iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota liela ķīmijterapijas deva ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek ievadīts intravenozi vai subkutāni kombinācijā ar perorālo melfalānu un perorālo prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. 6 nedēļu periods tiek uzskatīts par ārstēšanas kursu. 1.-4.ciklā VELCADE ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5.-9. Ciklā VELCADE ievada reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra VELCADE ārstēšanas cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3. un 4. dienā. Tiek ievadīti 9 šīs kombinētās terapijas ārstēšanas cikli.
2. tabula. VELCADE kombinācijas ar melfalānu un prednizonu ieteicamās devas grafiks
Devas pielāgošana ārstēšanas laikā un tās atsākšana kombinācijā ar melfalānu un prednizonu
Pirms jauna terapijas kursa uzsākšanas:
• trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 109 / l un absolūtajam neitrofilu skaitam (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l
• Nehematoloģiskai toksicitātei jābūt samazinātai līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim
3. tabula. Devas izmaiņas turpmākajos VELCADE terapijas kursos kombinācijā ar melfalānu un prednizonu
Plašāku informāciju par melfalānu un prednizonu skatiet to attiecīgajos zāļu aprakstos.
Devas iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai pacientiem, kam ir tiesības uz asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (indukcijas terapija).
Kombinēta terapija ar deksametazonu
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā vienā 21 dienas ārstēšanas ciklā. tiek uzskatīts par ārstēšanas ciklu. Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Deksametazonu lieto 40 mg devā perorāli VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.
Tiek ievadīti četri šīs kombinētās terapijas ārstēšanas cikli.
Kombinēta terapija ar talidomīdu un deksametazonu
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek ievadīts intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā vienā 28 dienu ārstēšanas ciklā. Šis 4 nedēļu periods tiek uzskatīts par ārstēšanas ciklu.
Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Deksametazonu lieto 40 mg devā perorāli VELCADE ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.
Talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienas devā 1.-14. ja panesamību, devu palielina līdz 100 mg 15.-28. dienā, un pēc tam to var vēl palielināt līdz 200 mg dienā no 2. cikla (skatīt 4. tabulu).
Tiek ievadīti četri šīs kombinētās terapijas ārstēšanas cikli.
Pacientiem, kuri sasniedz vismaz daļēju atbildes reakciju, ieteicami papildu 2 ārstēšanas kursi.
4. tabula. Kombinētās terapijas devas ar VELCADE iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai pacientiem, kam ir tiesības veikt asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
Devas pielāgošana transplantāta kandidātiem
VELCADE devas pielāgošanu neiropātijai skatīt 1. tabulā.
Turklāt, lietojot VELCADE kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem attiecīgajā zāļu aprakstā.
Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MCL)
Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni ieteicamajā devā - 1,3 mg / m² ķermeņa virsmas divas reizes nedēļā divas nedēļas divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu atpūtas periods dienās 12 līdz 21. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas kursu. Starp divu secīgu VELCADE devu ievadīšanu jāpaiet vismaz 72 stundām.
Ar šo kombinēto terapiju ieteicams veikt 6 ārstēšanas ciklus. Pacientiem ar dokumentētu pirmo reakciju uz 6. ciklu var piešķirt 2 papildu ārstēšanas kursus.
Katra 3 nedēļu ārstēšanas cikla ar VELCADE 1. dienā intravenozas infūzijas veidā tiek ievadītas šādas zāles: rituksimabs devā 375 mg / m², ciklofosfamīds devā 750 mg / m² un doksorubicīns 50 mg devā / m².
Prednizonu lieto iekšķīgi devā 100 mg / m² katra ārstēšanas cikla ar VELCADE 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.
Devas pielāgošana ārstēšanas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu MCL
Pirms jauna terapijas kursa uzsākšanas:
• Trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnu / mcL un absolūtajam neitrofilu skaitam (ANC) jābūt ≥ 1500 šūnām / ml
• Trombocītu skaitam jābūt ≥ 75 000 šūnu / mcl pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju vai liesas sekvestrāciju
• Hemoglobīnam jābūt ≥ 8 g / dL
• Nehematoloģiskā toksicitāte jāsamazina līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim.
Ārstēšana ar VELCADE jāpārtrauc, kad sākas jebkura ar 3. pakāpi saistīta VELCADE nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte (skatīt arī apakšpunktu 4.4). Devas pielāgošanu skatīt 5. tabulā.
Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā granulocītu augšanas faktorus var ievadīt saskaņā ar vietējo standarta praksi. Atkārtota terapijas kursu kavēšanās gadījumā jāapsver iespēja izmantot granulocītu augšanas faktorus profilaktiski, ja tas ir klīniski lietderīgi, jāapsver trombocītu pārliešana trombocitopēnijas ārstēšanai.
5. tabula. Devas pielāgošana ārstēšanas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu MCL
Turklāt, lietojot VELCADE kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā "jāapsver iespēja pienācīgi samazināt šo zāļu devu saskaņā ar ieteikumiem, kas ietverti attiecīgajā zāļu aprakstā".
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti
Nav klīnisku pierādījumu, kas liecinātu par nepieciešamību pielāgot devu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu.
Nav veikti pētījumi par VELCADE lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri var pretendēt uz lielu devu ķīmijterapiju ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
Tādēļ šajā populācijā nevar sniegt ieteikumus par devu.
Pētījumā, kurā piedalījās iepriekš neārstēti mantijas šūnu limfomas pacienti, 42,9% un 10,4% pacientu, kuri bija pakļauti VELCADE iedarbībai, bija attiecīgi 65-74 un ≥ 75 gadu vecumā. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, abas shēmas, VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP) un rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu (R-CHOP), bija mazāk panesamas (skatīt 4. punktu) ).
Aknu disfunkcija
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, un viņi jāārstē ar ieteicamo devu.Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem pirmā ārstēšanas cikla laikā jāsāk ārstēšana ar VELCADE ar samazinātu devu 0,7 mg / m² vienā injekcijā, bet pēc tam devu var palielināt līdz 1,0 mg / m² vai vēl vairāk samazināt līdz 0,5 mg / m². jāapsver, pamatojoties uz pacienta toleranci (skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
6. tabula. Ieteicamās VELCADE sākotnējās devas izmaiņas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²) bortezomiba farmakokinētika netiek ietekmēta; tādēļ šiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav zināms, vai bortezomiba farmakokinētika ir mainījusies pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (CrCL
Pediatriskā populācija
VELCADE drošība un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta (skatīt 5.1. Un 5.2. Apakšpunktu). Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.
VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai ievadīšanai.
VELCADE nedrīkst ievadīt citos veidos. Intratekāla lietošana izraisīja nāvi.
Intravenoza injekcija
Gatavo VELCADE 3,5 mg šķīdumu ievada intravenozi kā 3-5 sekunžu bolus, izmantojot perifēro vai centrālo intravenozo katetru, kam seko skalošana ar nātrija hlorīdu 9 mg / ml (0, 9%). Starp divām secīgām VELCADE devām jābūt vismaz 72 stundām.
Subkutāna injekcija
Pagatavoto VELCADE 3,5 mg šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (pa labi vai pa kreisi) vai vēderā (pa labi vai pa kreisi) Šķīdums jāinjicē subkutāni 45-90 ° leņķī.
Turpmākajām injekcijām injekcijas vietas jāmaina pēc kārtas.
Ja pēc VELCADE ievadīšanas injekcijas vietā rodas reakcijas, subkutāni var ievadīt mazāk koncentrētu VELCADE šķīdumu (VELCADE 3,5 mg, atšķaidīts ar 1 mg / ml, nevis 2,5 mg / ml) vai ieteicams pāriet uz intravenozu ievadīšanu.
Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, lietošanas instrukcijas skatiet šo zāļu aprakstā.
04.3 Kontrindikācijas -
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai kādu no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Akūta difūzā infiltratīvā plaušu slimība un perikardiopātija.
Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, papildu kontrindikācijas skatiet attiecīgajā zāļu aprakstā.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā -
Ja VELCADE lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar VELCADE jāizlasa attiecīgais zāļu apraksts. Īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testēšanai un grūtniecības novēršanas noteikumiem, ievadot talidomīdu. Skatīt 4.6. Apakšpunktu).
Intratekāla ievadīšana
Ir bijuši nāves gadījumi pēc nejaušas intratekālas VELCADE ievadīšanas. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. VELCADE nedrīkst ievadīt intratekāli.
Kuņģa -zarnu trakta toksicitāte
Ārstēšanas laikā ar VELCADE ļoti bieži rodas toksiska ietekme uz kuņģa -zarnu traktu, tai skaitā slikta dūša, caureja, vemšana un aizcietējums. Retāk ziņots par paralītiskā ileusa gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Tādēļ pacienti, kuriem ir aizcietējums, ir rūpīgi jāuzrauga.
Hematoloģiskā toksicitāte
Ārstēšana ar VELCADE ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģiski toksisku iedarbību (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos, kas tika veikti ar VELCADE ārstētiem pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MCL, kas tika ārstēti ar VELCADE kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (VcR-CAP), viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Trombocītu līmenis bija zemākais katra VELCADE ārstēšanas cikla 11. dienā, un parasti tas atgriezās sākotnējā līmenī, parasti nākamajā ciklā. Nav pierādījumu par kumulatīvu trombocitopēniju. Vidējais trombocītu vērtības zemākais līmenis bija aptuveni 40% no sākotnējās vērtības multiplās mielomas pētījumos, lietojot VELCADE kā monoterapiju, un 50% MCL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu vērtību pirms ārstēšanas: ja trombocītu skaits sākotnēji bija 75 000 / mcl, pētījuma laikā tikai 14% no 309 pacientiem trombocītu skaits bija ≤ 25 000 / mcl.
Pacientiem ar MCL (pētījums LYM-3002) biežums bija augstāks (56,7% pret 5,8%) ≥ 3. Abas ārstēšanas grupas bija līdzīgas gan visu pakāpju asiņošanas gadījumu biežumā (6,3% VcR-CAP grupā un 5,0% R-CHOP grupā), gan 3. pakāpē un smagas asiņošanas gadījumā (VcR-CAP: 4 pacienti). 1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). VcR-CAP grupā 22,5% pacientu saņēma trombocītu pārliešanu, salīdzinot ar 2,9% pacientu R-CHOP grupā.
Saistībā ar ārstēšanu ar VELCADE ziņots par kuņģa -zarnu trakta un intracerebrālu asiņošanu. Tādēļ pirms katras VELCADE devas lietošanas jāpārbauda trombocītu līmenis. VELCADE terapija jāpārtrauc, kad trombocītu skaits sasniedz vērtības
Ārstēšanas laikā ar VELCADE bieži jākontrolē pilnīgs asins skaitlis ar diferenciālo skaitu, ieskaitot trombocītu skaitu, ja tas ir klīniski piemērots, jāapsver trombocītu pārliešana (skatīt 4.2.
MCL pacientiem bez kumulatīvas neitropēnijas pazīmēm, starp ārstēšanas kursiem tika novērota pārejoša atgriezeniska neitropēnija. Neitrofīli bija viszemākajā līmenī katra VELCADE terapijas cikla 11. dienā un nākamajā ciklā parasti atgriezās sākotnējā līmenī. Pētījumā LYM-3002 augšanas faktora atbalsts tika izmantots 78% pacientu VcR-CAP grupā un 61% pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, tie jānovēro, vai nav infekcijas pazīmju un simptomu, un tie nekavējoties jāārstē. Hematoloģiskās toksicitātes ārstēšanai var ievadīt granulocītu augšanas faktorus saskaņā ar vietējo standarta praksi. Atkārtotas terapijas kursu ievadīšanas aizkavēšanās gadījumā jāapsver granulocītu augšanas faktoru profilaktiska lietošana (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Herpes zoster vīrusa reaktivācija
Pacientiem, kuri saņem VELCADE, ieteicams lietot pretvīrusu profilaksi. III fāzes pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kopējais herpes zoster reaktivācijas biežums bija biežāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar VELCADE + melfalanu + prednizonu, nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar melfalānu + prednizonu (attiecīgi 14 % pret 4 %).
Pacientiem ar MCL (pētījums LYM-3002) herpes zoster infekcijas biežums bija 6,7% VcR-CAP grupā un 1,2% R-CHOP grupā (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Reaktivācija un inficēšanās ar B hepatīta vīrusu (HBV)
Ja rituksimabu lieto kombinācijā ar VELCADE, pacientiem, kuriem ir HBV infekcijas risks, pirms ārstēšanas uzsākšanas vienmēr jāveic HBV skrīnings. Ārstēšanas laikā ar rituksimabu kombinācijā ar VELCADE un pēc tās rūpīgi jānovēro B hepatīta nesēji un pacienti, kuriem anamnēzē ir B hepatīts. Jāapsver pretvīrusu profilakse. Plašāku informāciju skatiet rituksimaba zāļu aprakstā.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Ir ziņots par ļoti retiem John Cunningham (JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kas izraisīja PML un nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar VELCADE, un cēloņsakarība nav zināma. Pacienti, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš bija saņēmuši imūnsupresīvu terapiju vai to lietoja vienlaikus. Lielākā daļa PML gadījumu tika diagnosticēti 12 mēnešu laikā pēc pirmās VELCADE devas lietošanas. Pacienti regulāri jānovēro, vai starp centrālo nervu sistēmu problēmu diferenciāldiagnozi nav konstatēti jauni vai pasliktinoši neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie ārsta, kurš specializējas PML ārstēšanā un īsteno atbilstošus PML diagnostikas pasākumus. Ja tiek apstiprināta PML diagnoze, ārstēšana ar VELCADE jāpārtrauc.
Perifēra neiropātija
Ārstēšana ar VELCADE visbiežāk ir saistīta ar perifērās, galvenokārt maņu neiropātijas parādīšanos, tomēr ir ziņots par smagas motoriskās neiropātijas gadījumiem ar perifēro maņu neiropātiju vai bez tās.
Perifērās neiropātijas biežums palielinās ārstēšanas sākumā un sasniedz maksimumu 5. ciklā.
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz tādiem neiropātijas simptomiem kā dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipestēzija, parestēzija, savārgums, neiropātiskas sāpes vai vājums.
III fāzes klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi ievadīto VELCADE subkutāni, 2. pakāpes perifērās neiropātijas gadījumu biežums bija 24% subkutānas ievadīšanas grupā un 41% intravenozas injekcijas grupā (p = 0,0124). 3. pakāpes perifērijas neiropātija radās 6% pacientu subkutānas terapijas grupā, salīdzinot ar 16% intravenozas terapijas grupā (p = 0,0264). visu perifērās neiropātijas pakāpes, ievadot intravenozi VELCADE, bija zemākas iepriekšējos pētījumos, kuros VELCADE tika ievadīts intravenozi, nekā pētījumā MMY -3021.
Pacientiem ar perifērās neiropātijas sākšanos vai pasliktināšanos ieteicams veikt neiroloģisku novērtējumu, kuriem var būt nepieciešama devas vai režīma maiņa vai lietošanas veids zemādā (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Neiropātija tika ārstēta ar atbalstošu vai citu terapiju.
Pacientiem, kuri saņem VELCADE kombinācijā ar zālēm, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar neiropātiju (piemēram, talidomīds), jāapsver agrīna un regulāra ar terapiju saistītas neiropātijas simptomu novērošana, veicot neiroloģisku novērtējumu, un attiecīgi jāapsver devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana .
Papildus perifērai neiropātijai veģetatīvā neiropātija var veicināt dažu blakusparādību rašanos, piemēram, posturālu hipotensiju un smagu ileusa aizcietējumu. Joprojām ir ierobežota informācija par veģetatīvo neiropātiju un tās ietekmi uz šīm blakusparādībām.
Krampji
Retāk ziņots par krampjiem pacientiem, kuriem anamnēzē nav bijuši krampji vai epilepsija. Īpaša piesardzība nepieciešama, ārstējot pacientus, kuriem ir krampju risks.
Hipotensija
Ārstēšana ar VELCADE parasti ir saistīta ar ortostatisku / posturālu hipotensiju. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, un tās novērotas ārstēšanas laikā. Pacientiem, kuriem, lietojot VELCADE (injicējot intravenozi), radās ortostatiska hipotensija, pirms ārstēšanas nebija bijušas ortostatiskas hipotensijas epizodes. Lielākajai daļai pacientu bija nepieciešama terapija ortostatiskas hipotensijas ārstēšanai. Mazai daļai pacientu ar ortostatisku hipotensiju bija ģībonis. Ortostatiska / posturāla hipotensija nebija akūti saistīta ar VELCADE bolus infūziju.
Šī notikuma mehānisms nav zināms, lai gan sastāvdaļu var noteikt autonomā neiropātija. Autonomā neiropātija var būt saistīta ar bortezomibu, vai arī ir iespējams, ka zāles var pasliktināt jau esošu stāvokli, piemēram, diabētisko vai amiloidotisko neiropātiju. Vislielākā piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir ģībonis, kuri tiek ārstēti ar zālēm, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar hipotensiju, vai pacientiem, kuriem parādās dehidratācija, ko izraisa atkārtota caureja vai vemšana. Ortostatisku / posturālu hipotensiju var ārstēt, pielāgojot devu antihipertensīvie līdzekļi, rehidratācija vai minerālkortikosteroīdu un / vai simpatomimētisko līdzekļu lietošana.Pacientiem jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja rodas reibonis, reibonis vai īsas ģībšanas epizodes.
Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES)
Ir bijuši ziņojumi par PRES pacientiem, kuri lieto VELCADE. PRES ir reta neiroloģiska forma, kurai raksturīga strauja, bieži atgriezeniska attīstība, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citām redzes un neiroloģiskām izmaiņām. Diagnozi apstiprina smadzeņu struktūru radioloģiskie attēli, vēlams iegūt ar kodolmagnētisko rezonansi (MRI). Pacientiem, kuriem attīstās PRES, terapija ar VELCADE jāpārtrauc.
Sirdskaite
Ārstēšanas laikā ar bortezomibu novērota akūta sastrēguma sirds mazspējas parādīšanās vai saasināšanās un / vai samazināta kreisā kambara izsviedes frakcijas attīstība. Šķidruma aizture var būt sirds mazspējas pazīmju un simptomu predisponējošs faktors. sirds mazspējas gadījumā rūpīgi jāuzrauga.
Elektrokardiogrāfiskie izmeklējumi
Klīniskos pētījumos ir novēroti atsevišķi QT intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēloņsakarība nav noskaidrota.
Plaušu izmaiņas
Pacientiem, kuri saņēma VELCADE, ziņots par retiem akūtas difūzas infiltratīvas plaušu slimības gadījumiem, kuru etioloģija nav zināma, piemēram, pneimonija, intersticiāla pneimonija, plaušu infiltrācija un akūts respiratorā distresa sindroms (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Dažas no šīm epizodēm ir bijušas letālas. Pirms ārstēšanas ieteicams veikt krūšu kurvja rentgenogrāfiju kā atskaites punktu iespējamām plaušu izmaiņām pēc ārstēšanas.
Ja parādās vai pasliktinās plaušu simptomi (piemēram, klepus, aizdusa), jāveic tūlītēja pacienta diagnostiskā novērtēšana un attiecīgi atbilstoša ārstēšana. Pirms turpināt VELCADE terapiju, jāņem vērā riska un ieguvuma līdzsvars.
Klīniskā pētījuma laikā divi no diviem pacientiem, kuri saņēma lielas citarabīna devas (2 g / m² dienā) 24 stundu nepārtrauktas infūzijas veidā kombinācijā ar daunorubicīnu un VELCADE recidivējošas akūtas mieloleikozes ārstēšanai, mira ARDS dēļ. terapijas sākuma fāzē, pētījums tika pārtraukts. Tāpēc nav ieteicams izmantot šo kombinēto terapijas shēmu ar lielu citarabīna devu (2 g / m² dienā) nepārtrauktā 24 stundu infūzijā.
Pavājināta nieru darbība
Pacientiem ar multiplo mielomu bieži rodas nieru komplikācijas. Pacienti ar nieru mazspēju rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem palielinās bortezomiba iedarbība; šādi pacienti jāārstē ar samazinātu VELCADE devu un rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Aknu reakcijas
Retos gadījumos ir ziņots par aknu mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri saņem VELCADE un vienlaicīgu zāļu terapiju, un kuriem ir smaga pamata slimība.Ir ziņots par citām aknu reakcijām, piemēram, paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, hiperbilirubinēmiju un hepatītu. Šīs izmaiņas var būt atgriezeniskas pēc bortezomiba terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Audzēja līzes sindroms
Tā kā bortezomibs ir citotoksiska viela un tāpēc spēj ātri iznīcināt ļaundabīgās plazmas šūnas un MCL šūnas, var novērot audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacienti, kuriem ir risks saslimt ar audzēja sabrukšanas sindromu, ir tie, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ir konstatēts augsts audzēja slogs.Šie pacienti rūpīgi jāuzrauga un jāveic piesardzības pasākumi.
Vienlaicīga citu zāļu lietošana
Pacienti, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar bortezomibu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, rūpīgi jāuzrauga. Īpaša piesardzība jāievēro, vienlaikus lietojot bortezomibu un CYP3A4 vai CYP2C19 substrātus (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņem perorālos hipoglikēmiskos līdzekļus, jāapstiprina normāla aknu darbība un jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Iespējamas imūnkompleksu izraisītas reakcijas
Retāk ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimību, poliartrītu ar izsitumiem un proliferējošu glomerulonefrītu. Nopietnu notikumu gadījumā bortezomiba lietošana jāpārtrauc.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi -
Izglītība in vitro norāda, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 izoenzīmu (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Ņemot vērā ierobežoto (7%) CYP2D6 izoenzīma ieguldījumu bortezomiba metabolismā, tiek uzskatīts, ka šis zemā metabolisma fenotips neietekmē bortezomiba kopējo pieejamību.
Zāļu un zāļu mijiedarbības pētījumā, kura pamatā bija dati no 12 pacientiem, lai noskaidrotu ketokonazola, spēcīga CYP3A4 inhibitora, ietekmi uz bortezomiba (injicēts intravenozi) farmakokinētiku, tika konstatēts vidējais AUC pieaugums. 35% bortezomiba (90% TI). 1.032-1.772)] Tādēļ pacienti, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar bortezomibu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), rūpīgi jāuzrauga.
Zāļu un zāļu mijiedarbības pētījumā, kas balstīts uz 17 pacientu datiem, lai noskaidrotu omeprazola, spēcīga CYP2C19 inhibitora, ietekmi uz bortezomiba (injicēts intravenozi) farmakokinētiku, nekas neliecināja par ietekmi. Būtiska ietekme uz bortezomiba farmakokinētiku .
Zāļu mijiedarbības klīniskajā pētījumā, kura pamatā bija dati no 6 pacientiem, lai noskaidrotu rifampicīna, spēcīga CYP3A4 inducētāja, ietekmi uz bortezomiba (injicēts intravenozi) farmakokinētiku, tika konstatēts vidējais AUC samazinājums. 45% bortezomiba. bortezomiba lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli) nav ieteicama, jo efektivitāte var samazināties.
Tajā pašā klīniskajā pētījumā par zāļu mijiedarbību 7 pacientu dati, lai pārbaudītu deksametazona, vāja CYP3A4 induktora, ietekmi uz bortezomiba (injicēts intravenozi) farmakokinētiku, būtiski neietekmēja bortezomiba farmakokinētiku.
Zāļu un zāļu mijiedarbības pētījums, kas balstīts uz 21 pacienta datiem, lai novērtētu melfalāna-prednizona ietekmi uz bortezomiba (injicēts intravenozi) farmakokinētiku, parādīja bortezomiba AUC palielināšanos par 17%.
Tas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Klīniskajos pētījumos retāk ziņots par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju pacientiem ar cukura diabētu, kuri saņēma perorālos hipoglikēmiskos līdzekļus. Pacientiem, kuri saņem perorālu pretdiabēta terapiju un kuri saņem VELCADE, var būt nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta līdzekļu devu pielāgošana.
04.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods -
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Vīriešiem un sievietēm reproduktīvā vecumā lietošanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas jāizmanto atbilstoši kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Nav pieejami klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā.Bortezomiba teratogēniskais potenciāls nav pilnībā izpētīts.
Preklīniskajos pētījumos mātes bortezomiba lietošana maksimālajās panesamajās devās neietekmēja žurku un trušu embrija -augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti, lai noteiktu ietekmi uz dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu). VELCADE nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien to nav nepieciešams lietot pacienta klīniskajā stāvoklī.
Pacients jāinformē par iespējamo risku auglim, ja VELCADE tiek lietots grūtniecības laikā vai ja pacientam iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā.
Talidomīds ir spēcīgs teratogēns cilvēkiem un izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien nav izpildīti visi talidomīda grūtniecības profilakses programmas nosacījumi. Pacientiem, kuri saņem VELCADE kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības profilakses programma Papildinformāciju skatiet talidomīda zāļu aprakstā.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas VELCADE blakusparādības zīdaiņiem, kas baro bērnu ar krūti, VELCADE terapijas laikā zīdīšana jāpārtrauc.
Auglība
Auglības pētījumi ar VELCADE nav veikti (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus -
VELCADE var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
VELCADE ļoti bieži var būt saistīts ar nogurumu, parasti ar reiboni, retāk ar ģīboni, parasti ar ortostatisku / posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Pacientiem jāievēro īpaša piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8).
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS -
05.1 "Farmakodinamiskās īpašības -
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža zāles, citas pretvēža zāles.
ATĶ kods: L01XX32.
Darbības mehānisms
Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir īpaši norādīts, lai inhibētu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo aktivitāti zīdītāju šūnās. 26S proteasoma ir liels polipeptīdu komplekss, kas ir atbildīgs par ubikvinētu proteīnu noārdīšanos. specifisku proteīnu, tādējādi saglabājot šūnās homeostāzi. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķtiecīgo proteolīzi un ietekmē signāla pārraidi šūnā, kā rezultātā notiek vēža šūnu nāve.
Bortezomibs ir ļoti selektīvs attiecībā uz proteasomu. Pie 10 mcM koncentrācijas bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem novērtētajiem receptoriem un proteāzēm, un tas ir vairāk nekā 1500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā otrais mērķa enzīms. Tika novērtēta proteosomu inhibīcijas kinētika in vitro un bortezomibs atdalās no proteasomas ar t½ 20 minūtes, tādējādi pierādot, ka bortezomiba inhibīcija ir atgriezeniska.
Bortezomiba izraisītai proteasomas inhibīcijai ir daudz ietekmju uz vēža šūnām, tostarp, bet ne tikai, regulējošo proteīnu izmaiņas, kas kontrolē šūnu cikla progresēšanu, un "kodolfaktora kB (NF-kB) aktivizēšana. L" proteasomas noved pie šūnu cikla apstāšanās un apoptozes.
NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivizēšana ir nepieciešama daudzos kanceroģenēzes posmos, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, šūnu mijiedarbību un metastāzes. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.
Izmēģinājumi parādīja, ka bortezomibs ir citotoksisks daudziem vēža šūnu veidiem un ka šīs šūnas ir daudz jutīgākas pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā parastās. Bortezomibs samazina audzēja augšanu. in vivo daudzos pirmsklīniskos vēža modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.
Dati in vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļi liecina, ka bortezomibs palielina osteoblastisko diferenciāciju un aktivitāti un kavē osteoklastisko funkciju.Šī iedarbība novērota multiplās mielomas slimniekiem ar progresējošu osteolītisku slimību un ārstētiem ar bortezomibu.
Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā
Starptautisks, randomizēts (1: 1), atklāts, prospektīvs III fāzes (MMY-3002 VISTA) klīniskais pētījums tika veikts ar 682 pacientiem, lai novērtētu, vai VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² injicēts intravenozi) kombinācijā ar melfalānu ( M) (9 mg / m²) un prednizons (P) (60 mg / m²) uzlaboja laiku līdz progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg / m²) un prednizonu (60 mg / m²) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu . Ārstēšana tika veikta līdz 9 cikliem (aptuveni 54 nedēļas) un tika pārtraukta agri slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes gadījumā. Pētījumā pacientu vidējais vecums bija 71 gads, 50% bija vīrieši, 88% bija kaukāzieši, un pacientu vidējais Karnofsky darbības statusa rādītājs bija 80. Pacientiem bija IgG / IgA / vieglās ķēdes mieloma 63% / 25 % / 8% gadījumu vidējais hemoglobīna līmenis bija 105 g / l un trombocītu skaits vidēji 221,5 x 109 / l. Abās grupās to pacientu procentuālais daudzums, kuriem kreatinīna klīrenss bija ≤ 30, bija līdzīgs. Ml / min ( 3% katrā rokā).
Laikāstarpposma analīze plānotais, tika sasniegts primārais parametrs, laiks līdz progresēšanai, un pacientiem M + P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar Vc + M + P. Vidējais novērošanas laiks bija 16,3 mēneši. Pēc vidējās novērošanas Galīgais izdzīvošanas rādītājs tika atjaunināts 60,1 mēnesi. Statistiski nozīmīgs izdzīvošanas ieguvums tika novērots par labu Vc + M + P terapijas grupai (HR = 0,695, p = 0,00043), neraugoties uz turpmāko terapiju, ieskaitot shēmas, kas balstītas uz VELCADE. Vidējā dzīvildze terapijā Vc + M + P grupā bija 56,4 mēneši, salīdzinot ar 43,1 mēnesi M + P terapijas grupā.Efektivitātes rezultāti ir parādīti 11. tabulā.
11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc galīgās VISTA izdzīvošanas datu atjaunināšanas
Pacientu kandidāti cilmes šūnu transplantācijai
Tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes daudzcentru klīniskie pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010), lai pierādītu VELCADE drošību un efektivitāti divkāršā un trīskāršā kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem kā indukcijas terapiju pacientiem pirms cilmes šūnu transplantācijas. iepriekš neārstēta multiplās mielomas gadījumā.
Pētījumā IFM-2005-01 VELCADE kombinācijā ar deksametazonu [VcDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīna-doksorubicīna-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti VcDx grupā saņēma četrus 21 dienu ciklus, no kuriem katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg / m², ievadīts intravenozi divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un perorālu deksametazonu (40 mg / m2) dienā. 1. līdz 4. dienā un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un 1. līdz 4. dienā 3. un 4. ciklā).
Simt deviņdesmit astoņiem pacientiem (82%) un 208 pacientiem (87%) attiecīgi VDDx un VcDx grupās bija veikta autologu cilmes šūnu transplantācija; lielākajai daļai pacientu tika veikta viena transplantācija. Pacientu demogrāfiskie dati un sākotnējās slimības pazīmes abās ārstēšanas grupās bija līdzīgas. Pētījumā pacientu vidējais vecums bija 57 gadi, 55% bija vīrieši un 48% pacientu bija augsts citoģenētiskais risks. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 13 nedēļas VDDx grupai un 11 nedēļas VDDx grupai. Vidējais abu grupu saņemto ciklu skaits bija 4 cikli.
Pētījuma primārais efektivitātes parametrs bija atbildes indikācija pēc indukcijas (CR + nCR). Statistiski nozīmīga CR + nCR atšķirība tika novērota par labu VELCADE grupai kombinācijā ar deksametazonu. Sekundārie efektivitātes parametri ietvēra atbildes reakciju uz ātrumu (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) pēc transplantācijas, dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze Galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 12. tabulā.
12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā
Pētījumā MMY-3010 VELCADE kombinācijā ar talidomīdu un deksametazonu [VcTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīda-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti VcTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, no kuriem katrs sastāvēja no VELCADE (1,3 mg / m², ievadīts divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, kam sekoja atpūtas periods no 17 dienām no 12 līdz 28), deksametazonu. (40 mg iekšķīgi 1. līdz 4. dienā un 8. līdz 11. dienā) un talidomīdu (50 mg dienā iekšķīgi 1. – 14. Dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. – 28. Dienā un pēc tam 200 mg dienā diena).
Simts pieci pacienti (81%) un 78 pacienti (61%) attiecīgi VcTDx un TDx grupās. viņiem bija veikta viena autologu cilmes šūnu transplantācija. Pacientu demogrāfiskie dati un sākotnējās slimības pazīmes abās ārstēšanas grupās bija līdzīgas. Pacientiem attiecīgi VcTDx un TDx grupās bija vidējais vecums 57 un 56 gadi, 99% un 98% pacientu bija kaukāzieši; 58% un 54% bija vīrieši. VcTDx grupā 12% pacientu citoģenētiski tika klasificēti kā augsts risks, salīdzinot ar 16% pacientu TDx grupā. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 24,0 nedēļas, un saņemto ārstēšanas ciklu vidējais skaits bija 6,0 un bija konsekvents visās ārstēšanas grupās.
Pētījuma primārie efektivitātes parametri bija atbildes indikācijas pēc indukcijas un pēc transplantācijas (CR + nCR). Statistiski nozīmīga CR + nCR atšķirība tika novērota par labu ārstēšanās grupai ar VELCADE kombinācijā ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārie efektivitātes parametri ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas un vispārējo dzīvildzi. Galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 13. tabulā.
13. tabula. MMY-3010 pētījuma efektivitātes rezultāti
Klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu
VELCADE (injicēts intravenozi) drošības un efektivitātes profili tika novērtēti divos pētījumos ar ieteicamo devu 1,3 mg / m²: randomizēts, kontrolēts deksametazona (Dex) III fāzes (APEX) pētījums, kurā piedalījās 669 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu. , kuri ir izgājuši 1 līdz 3 iepriekšējās terapijas līnijas un vienas grupas II fāzes pētījumu, kas veikts 202 pacientiem ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuriem pēc pēdējās terapijas ir veiktas vismaz divas iepriekšējas ārstēšanas līnijas ar slimības progresēšanu.
III fāzes pētījumā visiem pacientiem, ieskaitot tos, kuri iepriekš bija saņēmuši tikai vienu terapijas līniju, ārstēšana ar VELCADE ievērojami pagarināja laiku līdz progresēšanai, ievērojami pagarināja dzīvildzi un ievērojami palielināja atbildes reakciju. salīdzinājumā ar ārstēšanu ar deksametazonu (skatīt 14. tabulu).
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti no "starpposma analīze Iepriekš plānots, ka Uzraudzības komiteja ieteica pārtraukt ārstēšanu ar deksametazonu par labu VELCADE terapijai visiem pacientiem, kuri tika randomizēti ārstēšanai ar deksametazonu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Šīs agrīnās pārejas dēļ dzīvā pacienta novērošanas vidējais ilgums bija 8,3 mēneši. VELCADE terapijas grupā kopējā dzīvildze bija garāka un atbildes reakcija bija augstāka gan pacientiem, kuri nebija izturīgi pret pēdējo terapiju, gan tiem, kuri to nedarīja.
No 669 reģistrētajiem pacientiem 245 (37%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes parametri, kā arī TTP bija ievērojami labāki VELCADE neatkarīgi no vecuma. Visi efektivitātes parametri (laiks līdz progresēšanai, kopējā dzīvildze un atbildes reakcija) tika ievērojami uzlaboti VELCADE grupā neatkarīgi no b2-mikroglobulīna līmeņa sākotnējā stāvoklī.
II fāzes pētījuma ugunsizturīgajā populācijā atbildes novērtēja neatkarīga komiteja, un tika piemēroti atbildes kritēriji. Eiropas kaulu smadzeņu transplantācijas grupa. Visu pētījumā iesaistīto pacientu vidējā kopējā dzīvildze bija 17 mēneši (veiktspējas statusa diapazons, no 13. hromosomas dzēšanas statusa vai no iepriekšējo terapiju skaita vai veida. Reakcijas līmenis pacientiem, kuriem jau tiek veikta 2-3 vai vairāk nekā 7 ārstēšanas līnijas, tas bija attiecīgi 32% (10/32) un 31% (21/67).
14. tabula. III fāzes (APEX) un II pētījumu efektivitātes rezultātu kopsavilkums
II fāzes pētījumā pacienti, kuri nesasniedza optimālu atbildes reakciju uz VELCADE monoterapiju, tika ārstēti ar lielām deksametazona un VELCADE devām. Protokols ļāva deksametazonu saņemt pacientiem, kuri pēc VELCADE monoterapijas sasniedza mazāk nekā optimālu atbildes reakciju.
Kopumā 74 pacienti, kuri tika novērtēti, tika ārstēti ar deksametazonu un VELCADE. Kombinētā ārstēšana ļāva iegūt atbildes reakciju vai uzlabojumu [MR 11% vai PR 7%] 18% pacientu.
Klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu / refraktāru multiplo mielomu, ievadot subkutāni VELCADE
Ne mazāk sliktā, atklātā, nejaušinātā III fāzes klīniskajā pētījumā tika salīdzināta VELCADE subkutānas ievadīšanas efektivitāte un drošība, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu / refraktāru multiplo mielomu, randomizēti proporcijā 2: 1, lai saņemtu 1,3 mg / m² VELCADE subkutāni vai intravenozi 8 ciklus. Pacientiem, kuri pēc 4 cikliem nesasniedza optimālu atbildes reakciju tikai uz VELCADE (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]), viņiem tika atļauts dienā saņemt 20 mg deksametazona. VELCADE ievadīšanas un dienu pēc tam. Pacienti ar sākotnējo pakāpi ≥ 2 perifēro neiropātiju vai trombocītu skaitu
Šis pētījums sasniedza primāro mērķi-mazvērtību, kas novērtēta pēc atbildes reakcijas ātruma (CR + PR) pēc 4 VELCADE monoterapijas cikliem gan subkutānai, gan intravenozai ievadīšanai, un atbildes reakcija abos gadījumos bija 42%. Turklāt sekundārie efektivitātes parametri saistībā ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam parādīja konsekventus rezultātus gan subkutānai, gan intravenozai ievadīšanai (15. tabula).
15. tabula. Efektivitātes analīžu kopsavilkums, salīdzinot VELCADE ievadīšanu zem ādas un intravenozi
Ārstēšana ar VELCADE kombinācijā ar pegilētu liposomu doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)
Atklāts, randomizēts, paralēlas grupas III fāzes daudzcentru pētījums tika veikts 646 pacientiem, salīdzinot VELCADE plus pegilēta liposomu doksorubicīna drošību un efektivitāti salīdzinājumā ar VELCADE monoterapiju multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz 1 terapiju un kuri nebija parādīja slimības progresēšanu antraciklīna terapijas laikā. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP), bet sekundārie efektivitātes parametri bija kopējā dzīvildze (OS) un kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR: (pilnīga atbildes reakcija + daļēja atbildes reakcija), izmantojotEiropas asins un kaulu smadzeņu grupa Transplantācija (EBMT).
Rezultāti "starpposma analīze protokols (pamatojoties uz 249 TTP notikumiem) noveda pie priekšlaicīgas pētījuma efektivitātes pārtraukšanas. Šī starpposma analīze parādīja TTP riska samazināšanos par 45% (95% TI; 29-57%, lpp
Galīgā kopējā dzīvildzes (OS) analīze, kas tika veikta pēc vidējā novērošanas 8,6 gadu laikā, neuzrādīja būtiskas atšķirības OS starp abām ārstēšanas grupām. Vidējā OS bija 30,8 mēneši (95% TI; 25,2-36,5 mēneši) VELCADE pacientiem monoterapiju un 33,0 mēnešus (95% TI; 28,9-37,1 mēnesis) pacientiem, kuri saņem kombinētu terapiju ar VELCADE un pegilētu liposomu doksorubicīnu.
Ārstēšana ar VELCADE kombinācijā ar deksametazonu
Tā kā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu nebija tieša salīdzinājuma starp VELCADE un VELCADE kombinācijā ar deksametazonu, tika veikta "pārī veikta statistiskā analīze", lai salīdzinātu nejaušinātās VELCADE grupas kombināciju ar deksametazonu (pētījuma II fāze) atklātā marķējuma MMY-2045), ar rezultātiem, kas iegūti VELCADE monoterapijas grupās no dažādiem III fāzes randomizētiem pētījumiem (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) ar tādu pašu indikāciju.
Atbilstošu pāru analīze ir statistiska metode, kurā pacienti pētītajā ārstēšanas grupā (piemēram, VELCADE kombinācijā ar deksametazonu) un pacienti salīdzinājuma grupā (piemēram, VELCADE) ir salīdzināmi ar traucējošiem faktoriem, individuāli savienojot pētāmos. Šī metode samazina traucējošo faktoru ietekmi, kas novērota, novērtējot ārstēšanas ietekmi, izmantojot nejaušinātus datus.
Tika identificēti 127 pāru pacientu pāri. Analīze parādīja, ka ir uzlabojies vispārējais atbildes līmenis (ORR: CR + PR) (koeficients 3,769; 95% TI 2,045–6,947; p
Ir pieejama ierobežota informācija par atkārtotu ārstēšanu ar VELCADE recidivējošas multiplās mielomas gadījumā.
Otrās fāzes MMY-2036 (RETRIEVE) vienas grupas atklāts pētījums tika veikts, lai noteiktu atkārtotas ārstēšanas efektivitāti un drošību ar VELCADE. Simts trīsdesmit pacienti (vecums ≥ 18 gadi) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bija vismaz viena daļēja atbildes reakcija uz režīmu, kas satur VELCADE, tika atsākts pēc progresēšanas. Vismaz 6 mēnešus pēc iepriekšējās terapijas VELCADE tika uzsākta ar pēdējo panesamo devu 1,3 mg / m² (n = 93) vai ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) un ievadīta 1., 4., 8. un 11. dienā ik pēc 3 nedēļām līdz 8 cikliem, vai nu monoterapijā, vai kombinācijā ar deksametazonu saskaņā ar terapijas standartu. Deksametazonu kombinācijā ar VELCADE ievadīja 83 1. cikla pacientiem, un vēl 11 pacienti saņēma deksametazonu turpmākajos VELCADE terapijas ciklos.
Primārais mērķa kritērijs bija vislabāk apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu saskaņā ar EBMT kritērijiem. Labākais kopējās atbildes reakcijas koeficients (CR + PR) atkārtotai ārstēšanai 130 pacientiem bija 38,5% (95% TI: 30,1; 47)., 4).
Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem ar mantijas šūnu limfomu (MCL)
LYM-3002 ir III fāzes randomizēts atklāts pētījums, kurā salīdzina VELCADE, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona (VcR-CAP; n = 243) kombinācijas efektivitāti un drošību ar rituksimaba. Ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons (R-CHOP; n = 244) iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar MCL (II, III vai IV stadija). Pacienti VcR-CAP terapijas grupā saņēma VELCADE (1,3 mg / m²; 1., 4., 8., 11. dienā, 12-21. Atpūtas periods), rituksimabu 375 mg / m² IV pirmajā dienā; ciklofosfamīds 750 mg / m² IV 1. dienā; doksorubicīns 50 mg / m² IV 1. dienā un prednizons 100 mg / m² iekšķīgi 21. dienas VELCADE ārstēšanas cikla 1. līdz 5. dienā. Pacientiem ar dokumentētu pirmo reakciju uz 6. ciklu tika doti vēl divi ārstēšanas kursi.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, pamatojoties uz Neatkarīgās pārskatīšanas komitejas (IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra laiku līdz progresēšanai (TTP), laiku līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (TNT), intervālu bez ārstēšanas (TFI) ), kopējās atbildes reakcijas (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR / CRu), kopējās dzīvildzes (OS) un reakcijas ilguma.
Demogrāfiskie dati un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās parasti bija labi līdzsvaroti: pacientu vidējais vecums bija 66 gadi, 74% bija vīrieši, 66% bija kaukāzieši un 32% aziāti, 69% pacientu bija pozitīvs kaulu smadzeņu aspirāts un / vai MCL pozitīva kaulu smadzeņu biopsija, 54% pacientu Starptautiskā prognozētā indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3, bet 76% - IV stadijas slimība. Ārstēšanas ilgums (vidēji = 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (vidēji = 40 mēneši) bija salīdzināmi abās ārstēšanas grupās. Pacienti abās ārstēšanas grupās saņēma vidēji 6 ciklus, un 14% pacientu VcR-CAP grupā un 17% pacientu R-CHOP grupā saņēma papildu 2 ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza ārstēšanu, 80% VcR-CAP grupā un 82% R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 16. tabulā:
16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti
Vidējais PFS, ko noteica pētnieks, bija 30,7 mēneši VcR-CAP grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [HR] = 0,51; p
Pilnās atbildes reakcijas vidējais ilgums bija 42,1 mēnesis VcR-CAP grupā, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējais atbildes reakcijas ilgums VcR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem garāks (vidēji 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Vidēji novērojot 40 mēnešus, vidējā kopējā dzīvildze (OS) bija par labu VcR-CAP (56,3 mēneši R-CHOP grupā un nebija sasniegti VcR-CAP grupā), (HR novērtējums = 0,80; p = 0,173). Bija tendence uz ilgstošu kopējo izdzīvošanu par labu VcR-CAP grupai; paredzamais 4 gadu izdzīvošanas rādītājs bija 53,9% R-CHOP grupā un 64,4% VcR-CAP grupā.
Pacienti ar iepriekš ārstētu vieglās ķēdes (AL) amiloidozi
Tika veikts atklāts, nejaušināts I / II fāzes pētījums, lai noteiktu VELCADE drošību pacientiem ar iepriekš ārstētu vieglās ķēdes (AL) amiloidozi. Pētījuma laikā netika novērotas jaunas drošības problēmas, un jo īpaši VELCADE neizraisīja orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumu pasliktināšanos.
Izpētes efektivitātes analīzē divām saistītām devu grupām tika ziņots par 67,3% atbildes reakciju (no kurām 28,6% pilnīga atbildes reakcija) attiecībā uz hematoloģisko atbildes reakciju (proteīns M) 49 novērtējamiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar maksimāli atļautajām 1,6 mg / m² vienu reizi nedēļā un 1,3 mg / m² divas reizes nedēļā.Divu saistīto devu kursu gadījumā viena gada dzīvildze bija 88,1%.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar VELCADE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības -
Uzsūkšanās
Pēc intravenozas bolus injekcijas 1,0 mg / m² un 1,3 mg / m² 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensa vērtības bija lielākas par 50 ml / min, vidējā maksimālā bortezomiba koncentrācija plazmā pirmajās devās bija 57 un 112 ng / ml , attiecīgi. Turpmākajās devās vidējā maksimālā novērotā koncentrācija plazmā bija no 67 līdz 106 ng / ml 1,0 mg / m² devai un no 89 līdz 120 ng / ml 1,3 mg / m² devai.
Pēc atkārtotas intravenozas bolus injekcijas vai 1,3 mg / m² devas subkutānas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu (n = 14 intravenozas grupas, n = 17 subkutānas grupas grupā) kopējā sistēmiskā zāļu iedarbība (AUClast) bija līdzvērtīga subkutānai un intravenozi. Cmax pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng / ml) bija zemāks par intravenozu (223 ng / ml). Vidējā ģeometriskā attiecība AUC bija 0,99 un ar 90% ticamības intervālu tie bija 80,18% - 122,80%.
Izplatīšana
Pacientiem ar multiplo mielomu bortezomiba vidējais izkliedes tilpums (Vd) bija no 1659 līdz 3294 l pēc vienreizējas vai atkārtotas intravenozas 1,0 mg / m² vai 1,3 mg / m² devas. Tas liek domāt, ka bortezomibs ir plaši izplatīts perifērajos audos. Bortezomiba koncentrācijas diapazonā no 0,01 līdz 1,0 μg / ml saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro tas bija vidēji 82,9%. Ar plazmas olbaltumvielām saistītā bortezomiba daļa nebija atkarīga no koncentrācijas.
Biotransformācija
Izglītība in vitro uz cilvēka aknu mikrosomām un uz citohroma P450 izoenzīmiem, ko ekspresē cilvēka c-DNS, norāda, ka bortezomibs galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, izmantojot citohroma P450, 3A4, 2C19 un 1A2 enzīmus. Galvenais vielmaiņas ceļš sastāv no deboronācijas, kas noved pie diviem deboronētiem metabolītiem, kas pēc tam tiek hidroksilēti līdz dažādiem metabolītiem. Atkauloti bortezomiba metabolīti ir neaktīvi kā 26S proteasomas inhibitori.
Eliminācija
Vidējais bortezomiba eliminācijas pusperiods (t1 / 2) vairāku devu terapijas laikā svārstās no 40 līdz 193 stundām. Pēc pirmās devas bortezomibs tiek izvadīts ātrāk nekā pēc šādām devām. Vidējais kopējais klīrenss bija 102 un 112 l / h pēc pirmās devas attiecīgi 1,0 mg / m² un 1,3 mg / m², un no 15 līdz 32 l / h un no 18 līdz 32 l / h nākamajām devām attiecīgi 1,0 mg / m² un 1,3 mg / m².
Īpašas populācijas
Aknu mazspēja
Aknu mazspējas ietekme uz bortezomiba farmakokinētiku tika pētīta I fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 61 pacients ar primāriem cietiem audzējiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un kuri tika ārstēti ar bortezomiba devām, ieskaitot no 0,5 līdz 1,3 mg / m².
Viegla aknu mazspēja nemainīja devas normalizēto bortezomiba AUC, salīdzinot ar to, kas novērots pacientiem ar normālu aknu darbību. Tomēr pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem devas normalizētās vidējās AUC vērtības palielinājās par aptuveni 60%. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama mazāka sākumdeva, un šādi pacienti rūpīgi jānovēro (sk. 4.2. iedaļa, 6. tabula).
Nieru mazspēja
Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kuri tika klasificēti pēc kreatinīna klīrensa (CrCL) vērtībām šādās grupās: normāls (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), viegls ( CrCL = 40–59 ml / min / 1,73 m², n = 10), mērens (CrCL = 20–39 ml / min / 1,73 m², n = 9) un smags (intravenoza CrCL, lietojot devas no 0,7 līdz 1,3 mg / m² divas reizes nedēļā.
05.3 Preklīniskie drošības dati -
Koncentrācijās
Bortezomibs neuzrādīja genotoksicitāti mutagenitātes testā in vitro (Eimsa tests), ne arī mikrokodolu testā in vivo veikta pelēm.
Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem embrija -augļa mirstība tika konstatēta, lietojot mātītēm toksiskas devas, bet embrija -augļa toksicitāte nebija zemāka par mātes toksisko devu. Auglības pētījumi nav veikti, tomēr reproduktīvo audu novērtējums tika veikts vispārējos toksicitātes pētījumos. Sešus mēnešus ilgajā pētījumā ar žurkām tika konstatēta deģeneratīva ietekme gan uz sēkliniekiem, gan uz olnīcām. Tāpēc ir iespējams, ka bortezomibs var potenciāli ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Pētījumi par perinatālo un postnatālo attīstību nav veikti.
Vairāku ciklu vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem atklājās, ka galvenie mērķorgāni ir: kuņģa -zarnu trakts, kā rezultātā rodas vemšana un / vai caureja; asinsrades un limfātiskie audi, kā rezultātā perifērās asinīs rodas citopēnija, limfātisko audu atrofija un kaulu smadzeņu asinsrades hipocelulitāte; perifēra neiropātija (novēro pērtiķiem, pelēm un suņiem), kas ietekmē maņu nervu aksonus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas visi šie mērķorgāni atveseļojās daļēji vai pilnībā.
Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba iekļūšana asins -smadzeņu barjerā šķiet ierobežota, un nozīme cilvēkiem nav zināma.
Sirds un asinsvadu drošības farmakoloģiskie pētījumi, kas veikti pērtiķiem un suņiem, liecina, ka, ievadot mg / m2 devas, kas 2 līdz 3 reizes pārsniedz klīniski ieteicamo devu, intravenozi palielinās sirdsdarbība, samazinās sirds kontraktilitāte, hipotensija un nāve. Suņiem samazinātu sirds kontraktilitāti un hipotensiju kontrolēja ar akūtu ārstēšanu ar pozitīviem inotropiskiem līdzekļiem vai vazopresoriem, un tika novērots neliels koriģētā QT intervāla pagarinājums.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA -
06.1 Palīgvielas
Mannīts (E421)
Slāpeklis
06.2 Nesaderība "-
Šīs zāles nedrīkst jaukt ar citiem līdzekļiem, izņemot tos, kas minēti 6.6.
06.3 Derīguma termiņš "-
Neatvērts flakons
3 gadi.
Pagatavots šķīdums
Sagatavotais šķīdums jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas.
Ja tas netiek izlietots nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par zāļu lietošanas nosacījumu un uzglabāšanas laika ievērošanu pirms lietošanas.
Tomēr pagatavotā šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte ir pierādīta 8 stundas 25 ° C temperatūrā, ja to uzglabā oriģinālajā flakonā un / vai šļircē. Kopējais izšķīdināto zāļu uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi -
Uzglabāt temperatūrā, kas nepārsniedz 30 ° C.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu pagatavošanas skatīt apakšpunktā 6.3.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs -
I tipa stikla 10 ml flakons ar pelēku brombutila aizbāzni un alumīnija aizbāzni, ar karaliski zilu vāciņu satur 3,5 mg bortezomiba.
Flakons ir caurspīdīgā blisterī, kas sastāv no paplātes ar vāku.
Katrā iepakojumā ir 1 vienreizējas lietošanas flakons.
06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcijas -
Vispārēji piesardzības pasākumi
Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tādēļ, rīkojoties un sagatavojot VELCADE, jābūt īpaši uzmanīgiem. Lai izvairītos no saskares ar ādu, ieteicams valkāt cimdus un citu aizsargtērpu.
Lietojot VELCADE, ir stingri jāievēro aseptiskās metodes, jo nav konservantu.
Ir bijuši nāves gadījumi pēc nejaušas intratekālas VELCADE ievadīšanas. VELCADE 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt VELCADE 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai.VELCADE nedrīkst ievadīt intratekāli.
Norādījumi šķīdināšanai
VELCADE jāizšķīdina veselības aprūpes speciālistam.
Intravenoza injekcija
Katrs 10 ml flakons, kas satur VELCADE 3,5 pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, jāizšķīdina 3,5 ml nātrija hlorīda 9 mg / ml (0,9%) šķīduma injekcijām. Liofilizētā pulvera izšķīdināšana ilgst mazāk nekā 2 minūtes. Pēc izšķīdināšanas katrs ml šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Izšķīdinātais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains, tā galīgais pH ir no 4 līdz 7. Pirms lietošanas izšķīdinātais šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. šķīdumu nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
Subkutāna injekcija
Katrs 10 ml flakons, kas satur VELCADE 3.5 pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, jāizšķīdina ar 1,4 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētā pulvera izšķīdināšana ilgst mazāk nekā 2 minūtes. Pēc izšķīdināšanas katrs ml šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Izšķīdinātais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains, tā galīgais pH ir no 4 līdz 7. Pirms lietošanas izšķīdinātais šķīdums ir vizuāli jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tajā nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. šķīdumu nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
Likvidēšana
VELCADE ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 "REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS" ĪPAŠNIEKS
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Alus
Beļģija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS -
EU/1/04/274/001
036559019
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS -
Reģistrācijas datums: 2004. gada 26. aprīlis
Pēdējās atļaujas atjaunošanas datums: 2014. gada 26. aprīlis
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS -
04/2015
