Netiešas holinomimētiskas zāles

Skatīt arī: tiešas holinomimētiskas zāles

Netiešajām holīna mimētiskajām zālēm ir atšķirīgs darbības mehānisms, kas ietver atgriezenisku (terapeitisku efektu) vai neatgriezenisku (toksisku iedarbību) fermentu, kas ir atbildīgs par acetilholīna noārdīšanos, bloķēšanu, lai palielinātu tā koncentrāciju sinaptiskajā līmenī; tāpēc mēs var definēt tos kā holīnerģisko receptoru agonistus.

Lai saprastu šīs grupas zāļu darbības mehānismu, vispirms ir jāprecizē acetilholīnesterāzes enzīma darbība: tam ir divas vietas, negatīvi lādēta, ar kuru mijiedarbojas acetilholīna katjonu daļa, un atbildīgā esterāzes vieta acetilholīna de -acetilēšanai. Tāpēc netiešajiem holīna mimetikiem ir katjonu daļa, kas mijiedarbojas ar enzīmu anjonu vietu, un funkcionālā grupa, kas līdzīga esterāzes vietai; atkarībā no funkcionālās grupas, ko tie satur, holīnesterāzes inhibitori ir sadalīti:

vienkārši spirti aprīkots ar kvartāra amonija grupu, kas saistās ar fermenta aktīvo vietu ar vājām saitēm (jonu vai ūdeņradi), piemēram, edrofoniju; fermentu-inhibitoru komplekss neietver kovalentās saites, tāpēc tas īslaicīgi pretojas;
karbamīnskābes esteri apveltīti ar spirtiem, kas satur ceturtās amonija grupas vai terciārās amīnu grupas, piemēram, neostigimīnu. Pēdējā tiek veikta hidrolīze, kas līdzīga acetilholīna hidrolīzei, lai gan karbamilētā enzīma kovalentā saite ir ļoti izturīga (līdz 6 stundām); tomēr tas ir atgriezenisks process;
fosforskābes organiskie atvasinājumi (orgānu fosfāti), sākotnēji saistās ar fermentu un tiek hidrolizēti; rezultātā tiek iegūts fosforilēts enzīms aktīvajā vietā. turklāt fosforilētais enzīms var tikt pakļauts “novecošanās” procesam, tas nozīmē, ka tiek pārtraukta viena no divām inhibitora skābekļa-fosfora saitēm un vēl vairāk nostiprināta fosfora-enzīma saite. Novecošanās ātrums mainās atkarībā no fosfāta orgāna ķīmiskā rakstura, piemēram, nervu gāzēm, kas ir visbīstamāko ķīmisko ieroču sastāvdaļas, ir ārkārtīgi samazināts novecošanās laiks. Spēcīgi nukleofilās vielas, piemēram, pralidoksīms, spēj sadalīt fosforu -fermentu saite, ja tās tiek ievadītas pirms novecošanās. Daudzi orgānu fosfāti ir taukos šķīstoši šķidrumi, tāpēc labi uzsūcas ādā, plaušās, kuņģa-zarnu traktā un konjunktīvā; kas padara tos ļoti bīstamus cilvēkiem, bet vienlīdz efektīvus kā insekticīdus un pesticīdus. Sakarā ar ievērojamo darbības ilgumu, kas pārvēršas toksiskā iedarbībā, orgānu fosfora inhibitorus dažreiz definē kā neatgriezeniskus holīnesterāzes inhibitorus, bet edrofonijs un karbamāti nokristos atgriezenisku inhibitoru kategorijā. Fosfora orgānu intoksikācijai ir centrālā un perifēra ietekme: garīga apjukums, koma, pastiprināta sekrēcija, caureja, vemšana, sirdsdarbības palēnināšanās, bronhu sašaurināšanās, sākotnējās asinsvadu fascikulācijas un muskuļu paralīze; parasti nāve iestājas elpošanas muskuļu aizsprostošanās dēļ.

Galvenie tiešo un netiešo holīnerģisko agonistu terapeitiskie pielietojumi attiecas uz:

glaukomas terapija, kur tie samazina acs iekšējo spiedienu, pateicoties ciliāru muskuļu kontrakcijai, atvieglojot ūdens šķidruma aizplūšanu;
zarnu un pēcoperācijas urīnpūšļa atonija, šajā gadījumā ārstam vispirms jāpārliecinās, vai nav mehānisku šķēršļu, jo spiediena palielināšanās traktā pirms aizsprostojuma var izraisīt perforāciju;
kā pretindes atropīna saindēšanās gadījumā.

Holīnesterāzes inhibitorus plaši izmanto arī ļoti nopietnu slimību, piemēram, miastenijas un Alcheimera slimības, gadījumā; pēdējā gadījumā tie palēnina demences rašanos pacientam, palielinot acetilholīna koncentrāciju smadzeņu zonās, kas atbildīgas par kognitīvajām funkcijām. Miastēnija ir skeleta muskuļu neiromuskulāro savienojumu slimība, kurā autoimūns process noved pie nikotīna receptoru darbības traucējumiem vai iznīcināšanas; citiem vārdiem sakot, muskuļi zaudē spēju savilkties, tādēļ ir derīga kolinomimētisko līdzekļu lietošana, kas netieši palielina Ach koncentrāciju.
Visbiežāk sastopamās blakusparādības, kas saistītas ar kolinomimētisko līdzekļu lietošanu, ir saistītas ar pārmērīgu muskarīna receptoru stimulāciju, tāpēc tām raksturīga: caureja, spēcīga svīšana, mioze, slikta dūša un urinēšanas nepieciešamība.