Bioloģiskā loma
Kā norāda pats termins, endotelīns ir peptīdu saime, ko izdala endotēlija šūnas. Viņu darbība ir vazokonstriktīva un izteikti hipertensīva.
Endotēlija fizioloģija
Kopā endotēlija šūnas veido asinsvadu iekšējo oderējumu, tāpēc tās ir kontakta elements starp asinīm un artēriju sienu. Šī saskarne, kas reiz tika uzskatīta par vienkāršu pārklājumu, pašlaik tiek raksturota kā īsts orgāns, dinamisks un sarežģīts. Starp pazīstamākajām vielām, ko izdala apmēram 3 kg endotēlija, kas atrodas vidējā organismā, mēs atceramies:
- Slāpekļa oksīds: gāze, kas ātri izdalās, reaģējot uz dažādiem vazodilatējošiem stimuliem, un pēc tam dažu sekunžu laikā tiek deaktivizēta, tai ir "vazodilatējoša un līdz ar to hipotensīva darbība un kavē ET-1 ražošanu"
- Endotelīns (ET-1): peptīds ar vazokonstriktīvu darbību, tādēļ hipertensīvs, kas rodas lēni un ilgst no dažām minūtēm līdz stundām. Šķiet, ka tā sintēze palielina arī slāpekļa oksīda sintēzi, kas savukārt samazina endotelīna izraisīto vazokonstrikciju, atjaunojot iedarbību
- Prostaciklīni (PGI2): kavē trombocītu agregāciju un darbojas kā vazodilatatori
Parasti pastāv līdzsvars starp vazokonstriktīviem un vazodilatējošiem faktoriem, bet, ja endotelīni tiek sintezēti pārmērīgā daudzumā, tie veicina hipertensijas un sirds slimību rašanos.
Pašlaik ir zināmas trīs endotelīna izoformas:
Endotelīns-1 (ET-1) ir peptīds, kurā ir 21 aminoskābe: tā ir vienīgā vai jebkurā gadījumā galvenā izotopa, ko sintezē endotēlijs, kuru 1988. gadā pirmo reizi izolēja Yanagisawa; tas tiek sintezēts arī mazākā mērā no gludajiem muskuļiem, no zarnām un virsnieru dziedzeriem, un labos daudzumos arī no nierēm un smadzenēm
Tā vietā ET-2 un ET-3 endotelīni ir peptīdi, kas vienmēr sastāv no 21 aminoskābes un tiek sintezēti citās ķermeņa vietās: ET-2 ir daudz retāk izplatīts un galvenokārt atrodas nierēs un zarnās; ET-3 koncentrējas smadzenēs, plaušās, zarnās un virsnieru dziedzeros
Sintēze un bioloģiskās funkcijas
ET-1 sintēze, kas shematiski parādīta attēlā, ir ļoti sarežģīta: tā sākas no lielas prekursora molekulas, preproendotelīns, kurā pēc tam tiek veikta virkne fermentatīvu iejaukšanos, kas to vispirms samazina līdz "lielam endotelīnam" (lielam ET) un pēc tam - "endotelīna konversijas enzīma" (ECE -1 vai Endotelīnu konvertējošais enzīms) - uz endotelīnu 1 (ET -1).
Endotelīna-1 sintēzi stimulē daudzi faktori ar vazokonstriktīvu iedarbību, kas izdalās traumas vai iekaisuma laikā
trombīns, angiotenzīns II, kateholamīni, vazopresīns, bradikinīns, hipoksija, pretiekaisuma citokīni (interleikīns-1, audzēja nekrozes faktors-α)
kamēr to kavē:
slāpekļa oksīds, natriurētiskie peptīdi, heparīns, PGE2, PGI2, augsts šļūdes stress
Funkcijas
Papildus spēcīgajām vazokonstriktīvajām īpašībām, kas īpaši vērstas uz koronārajiem, nieru un smadzeņu asinsvadiem ar "10 reizes lielāku intensitāti nekā angiotenzīnam - endotelīns 1 veic arī" darbību:
- pozitīva inotropija sirdij (palielina kontrakcijas spēku)
- šūnu proliferācijas stimulēšana ar mitogēnu iedarbību uz asinsvadu gludo muskuļu šūnām
- simpātiskās sistēmas un renīna angiotenzīna sistēmas darbības modulators
Klīniskā nozīme
Fizioloģiskos apstākļos ET-1 koncentrācija asinīs ir diezgan zema un jebkurā gadījumā zemāka par to, kas spēj izraisīt vazokonstriktīvu darbību. Tāpēc endotelīnam ir vadošā loma asinsvadu bazālā tonusa saglabāšanā, darbojoties sinerģijā ar citiem faktoriem. .
Papildus asinsspiediena paaugstināšanai entotelīnam-1 ir svarīga loma iekaisumā un ateroģenēzē. Faktiski masveida endotelīna līmeņa paaugstināšanās plazmā notiek smagu kardiovaskulāru notikumu, piemēram, kardiogēna šoka, akūtas sirdslēkmes, sirds slimību, lielu operāciju un aknu transplantācija.
- ET koncentrācija plazmā ir maksimāla akūta miokarda infarkta sākuma stadijā un pakāpeniski samazinās turpmākajās stundās
- sarežģīta akūta miokarda infarkta gadījumā endotelīna vērtības saglabājas paaugstinātas pat vairākas dienas.
Tāpēc kā laboratorijas marķieris endotelīna-1 līmenis šķiet apgriezti proporcionāls pacienta izdzīvošanas laikam (jo augstāks un noturīgāks tas ir, jo smagāks ir pacienta stāvoklis):
Endotelīna-1 līmenis tiek paaugstināts arī:
- plaušu hipertensija
- sirdskaite
- nieru mazspēja
- nieru išēmija
- ciroze un ascīts
Lai gan arteriālās hipertensijas klātbūtnē eksperimentālie dati šķiet nedaudz pretrunīgi, tāpēc endotelīna līmenis kopumā ir salīdzināms ar normotensīviem pacientiem. Tomēr kopumā ET-1 līmenis ir augstāks hipertensijas slimniekiem ar progresējošu slimību, iespējams, asinsvadu komplikāciju dēļ, kas saistītas ar hipertensiju.
Endotelīna receptori
Lai veiktu savu darbību, endotelīns mijiedarbojas ar vismaz diviem dažādiem receptoru apakštipiem:
- VECUMS:
- HIPERTENSĪVA IETEKME → vazokonstrikcija, palielināts sirds kontrakcijas spēks un aldosterona koncentrācija asinīs, līdz ar to nātrija aizture
- augsta afinitāte pret ET-1 un mazākā mērā pret ET-2
- izteikts galvenokārt asinsvadu gludo muskuļu līmenī
- ET-B:
- HIPOTENSĪVA IETEKME → šo receptoru stimulēšana - sekundāri slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumam - izraisa asinsvadu paplašināšanos, lai modulētu (slāpētu) endotelīna vazokonstriktīvo un mitogēno iedarbību
- vienāda afinitāte pret trim izoformām
- izpaužas galvenokārt endotēlija un gludo muskuļu šūnās
Ir ierosināta arī trešā tipa receptoru esamība
- ET-C:
- HIPOTENSĪVA IETEKME
- augsta afinitāte pret ET-3
- galvenokārt izpaužas nervu sistēmā
Endotelīns un antihipertensīvie līdzekļi
Vismaz plaši noskaidrojot endotelīna bioloģisko lomu, pētnieku centieni bija vērsti uz tādu zāļu sintēzi, kas spēj bloķēt to saistīšanos ar ET-A receptoru, vai samazināt to sintēzi, bloķējot fermenta ECE-1 aktivitāti. (Endotelīnu konvertējošais enzīms); abos gadījumos zāļu mērķis bija atcelt endotelīna vazokonstriktoru un līdz ar to arī hipertensīvo iedarbību, tādējādi iegūstot ļoti noderīgas zāles hipertensijas ārstēšanā un tās komplikāciju novēršanā, īpaši nierēs.
Zāles, kas nesen uzsāka terapiju, ir bosentāns, ETa un ETB receptoru dubults antagonists, ko lieto iekšķīgi un lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai.Citas zāles, piemēram, ambrisentāns un sitaksentāns, darbojas kā selektīvi receptoru antagonisti Vecums.