Aktīvās sastāvdaļas: Sildenafils
Revatio 20 mg apvalkotās tabletes
Revatio iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Revatio 20 mg apvalkotās tabletes
- Revatio 0,8 mg / ml šķīdums injekcijām
- Revatio 10 mg / ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Kāpēc lieto Revatio? Kam tas paredzēts?
Revatio satur aktīvo vielu sildenafilu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitoriem.
Revatio samazina asinsspiedienu plaušu asinsvados, paplašinot plaušu asinsvadus. Revatio lieto, lai ārstētu pieaugušos un bērnus un pusaudžus vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar augstu spiedienu plaušu asinsvados (plaušu arteriālā hipertensija).
Kontrindikācijas Kad Revatio nedrīkst lietot
Nelietojiet Revatio šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret sildenafilu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- ja lietojat zāles, kas satur nitrātus, vai ja lietojat vielas, kas izdala slāpekļa oksīdu, piemēram, amilnitrātu ("poppers"). Šīs zāles bieži lieto, lai mazinātu sāpes krūtīs (vai stenokardiju). Revatio var ievērojami palielināt šo zāļu iedarbību. Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
- ja lietojat riociguat. Šīs zāles lieto, lai ārstētu "plaušu arteriālo hipertensiju (ti, augstu asinsspiedienu plaušās) un hronisku trombembolisku plaušu hipertensiju (ti, paaugstinātu asinsspiedienu plaušās, ko izraisa asins recekļi). Ir pierādīts, ka PDE5 inhibitoriem patīk Revatio, tie palielina šo zāļu asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.Ja lietojat riociguatu vai neesat pārliecināts, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
- ja Jums nesen ir bijis insults, sirdslēkme vai ja Jums ir bijusi smaga aknu slimība vai ļoti zems asinsspiediens (<90/50 mmHg).
- ja lietojat zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu vai itrakonazolu, vai zāles, kas satur ritonavīru (HIV).
- ja Jums kādreiz ir bijis redzes zudums, ko izraisījusi acs nerva asins plūsma, ko sauc par nearterītisku priekšējo išēmisko optisko neiropātiju (NAION).
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Revatio lietošanas
Pirms Revatio lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja:
- slimība ir saistīta ar plaušu vēnas, nevis "artērijas, aizsprostojumu vai sašaurināšanos.
- ir smaga sirds problēma.
- Jums ir sirds kambaru problēmas.
- ir augsts asinsspiediens plaušu asinsvados.
- miera stāvoklī ir zems asinsspiediens.
- jūs zaudējat lielu daudzumu ķermeņa šķidruma (dehidratācija), kas var rasties, ja jūs stipri svīstat vai nedzerat pietiekami daudz šķidruma. Tas var notikt, ja esat slims ar drudzi, vemšanu vai caureju.
- ja Jums ir reta iedzimta acu slimība (retinitis pigmentosa).
- ja Jums ir "sarkano asins šūnu anomālija (sirpjveida šūnu anēmija), asins šūnu audzējs (leikēmija), kaulu smadzeņu audzējs (multiplā mieloma) vai jebkura dzimumlocekļa slimība vai deformācija.
- Jums pašlaik ir kuņģa čūla, asiņošanas traucējumi (piemēram, hemofilija) vai deguna asiņošana.
- lietojat zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai.
Lietojot erektilās disfunkcijas (ED) ārstēšanai kopā ar PDE5 inhibitoriem, ieskaitot sildenafilu, ziņots par šādām redzes blakusparādībām, kuru biežums nav zināms: daļēja, pēkšņa, īslaicīga vai pastāvīga redzes samazināšanās vai zudums vienā vai abās acīs .
Ja pēkšņi redze pasliktinās vai samazinās, pārtrauciet Revatio lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Pēc sildenfila lietošanas vīriešiem ziņots par ilgstošu un dažkārt sāpīgu erekciju.Ja Jums ir erekcija, kas nepārtraukti ilgst vairāk nekā 4 stundas, pārtrauciet Revatio lietošanu un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem
Ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, pastāstiet par to ārstam, jo var būt nepieciešams pielāgot devu.
Bērni
Revatio nedrīkst dot bērniem līdz 1 gada vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Revatio iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
- Zāles, kas satur nitrātus vai vielas, kas izdala slāpekļa oksīdu, piemēram, amilnitrāts ("poppers"). Šīs zāles bieži lieto, lai atvieglotu stenokardijas lēkmes vai sāpes krūtīs (skatīt 2. punktu. Kas jāzina pirms Revatio lietošanas).
- Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja jau lietojat riociguatu.
- Plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšana (piemēram, bosentāns, iloprosts) pirms Revatio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
- Zāles, kas satur asinszāli (augu izcelsmes zāles), rifampicīnu (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai), karbamazepīnu, fenitoīnu un fenobarbitālu (lieto arī epilepsijas ārstēšanai).
- Zāles, kas kavē asins recēšanu (piemēram, varfarīns), pat ja nav novērotas blakusparādības.
- Zāles, kas satur eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu (tās ir antibiotikas, ko lieto dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai), sakvinavīru (HIV ārstēšanai) vai nefazodonu (depresijas ārstēšanai), jo var būt nepieciešama devas pielāgošana.
- Alfa blokatoru terapija (piemēram, doksazosīns) augsta asinsspiediena vai prostatas slimību ārstēšanai, jo abu zāļu kombinācija var izraisīt simptomus, kas izraisa asinsspiediena pazemināšanos (piemēram, reiboni, reiboni).
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Revatio kopā ar uzturu un dzērienu
Ārstēšanas laikā ar Revatio nevajadzētu dzert greipfrūtu sulu.
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecības laikā Revatio nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Revatio nedrīkst dot sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien viņas neizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes.
Pārtrauciet zīdīšanu, kad sākat ārstēšanu ar Revatio.Revatio nedrīkst dot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai zāles nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Revatio var izraisīt reiboni un var ietekmēt redzi. Pirms vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jums jāzina, kā reaģējat uz šīm zālēm.
Revatio satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Revatio: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pieaugušajiem ieteicamā deva ir 20 mg trīs reizes dienā (ar 6-8 stundu intervālu) kopā ar ēdienu vai bez tā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Bērniem un pusaudžiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ieteicamā deva ir 10 mg trīs reizes dienā bērniem un pusaudžiem ≤ 20 kg vai 20 mg trīs reizes dienā bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir> 20 kg. . Bērniem nedrīkst lietot lielākas devas. Šīs zāles drīkst lietot tikai 20 mg trīs reizes dienā. Citas zāļu formas var būt piemērotākas lietošanai pacientiem, kuru ķermeņa masa ir ≤ 20 kg, un citiem jaunākiem pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
Ja esat aizmirsis lietot Revatio
Ja esat aizmirsis lietot Revatio, ieņemiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet lietot zāles parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Revatio
Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar Revatio, simptomi var pasliktināties. Nepārtrauciet Revatio lietošanu, ja vien ārsts to nav teicis. Ārsts var ieteikt samazināt devu dažu dienu laikā, pirms pilnībā pārtraukt ārstēšanu.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Revatio
Jūs nedrīkstat lietot vairāk zāļu, nekā noteicis ārsts.
Ja esat lietojis vairāk zāļu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ja esat lietojis Revatio vairāk nekā noteikts, var palielināties zināmo blakusparādību risks.
Blakusparādības Kādas ir Revatio blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, Revatio var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums jāpārtrauc Revatio lietošana un nekavējoties jāsazinās ar ārstu:
- ja Jums rodas pēkšņa redzes pasliktināšanās vai zudums (biežums nav zināms)
- ja Jums rodas erekcija, kas nepārtraukti ilgst vairāk nekā 4 stundas.Sildenafila lietošanas gadījumā ziņots par ilgstošu un dažreiz sāpīgu erekciju, kuras biežums nav zināms.
Pieaugušie
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) bija galvassāpes, sejas pietvīkums, gremošanas traucējumi, caureja un sāpes rokās vai kājās.
Bieži ziņotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir: zemādas infekcijas, gripas simptomi, sinusīts, sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), šķidruma aizture, miega traucējumi, trauksme, galvassāpes, trīce, adatas sajūta, dedzināšana sajūta, samazināta pieskāriena sajūta, asiņošana acs aizmugurē, ietekme uz redzi, neskaidra redze un jutība pret gaismu, ietekme uz krāsu uztveri, acu kairinājums, acu iekaisums / apsārtums, reibonis, bronhīts, asiņošana no deguna, pastiprināta deguna izdalīšanās , klepus, aizlikts deguns, kuņģa iekaisums, gastroenterīts, grēmas, hemoroīdi, vēdera uzpūšanās, sausa mute, matu izkrišana, ādas apsārtums, nakts svīšana, muskuļu sāpes, muguras sāpes un paaugstināta ķermeņa temperatūra.
Retāk ziņotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir: redzes asuma samazināšanās, redzes dubultošanās, patoloģiskas sajūtas acī, asiņošana no dzimumlocekļa, asinis spermā un / vai urīnā un pārmērīga vīriešu krūts attīstība.
Ir ziņots arī par izsitumiem, "pēkšņu dzirdes samazināšanos vai zudumu" un asinsspiediena pazemināšanos, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Bērni un pusaudži
Bieži ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): pneimonija, sirds mazspēja, labās sirds mazspēja, ar sirdi saistīts šoks, augsts asinsspiediens plaušās, sāpes krūtīs, ģībonis, elpceļu infekcija, bronhīts , kuņģa un zarnu vīrusu infekcija, urīnceļu infekcija un zobu kariess.
Šādas nopietnas blakusparādības tika uzskatītas par saistītām ar ārstēšanu un par tām ziņots retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): alerģiskas reakcijas (piemēram, izsitumi uz ādas, sejas, lūpu un mēles pietūkums, sēkšana, apgrūtināta elpošana vai rīšana), krampji , neregulāra sirdsdarbība, dzirdes traucējumi, elpas trūkums, gremošanas sistēmas iekaisums, sēkšana elpošanas problēmu dēļ.
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) bija: galvassāpes, vemšana, rīkles infekcija, drudzis, caureja, gripa un asiņošana no deguna.
Bieži ziņotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) bija slikta dūša, pastiprināta erekcija, pneimonija un iesnas.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Cita informācija
Ko Revatio satur
- Aktīvā viela ir sildenafils. Katra tablete satur 20 mg sildenafila (citrāta veidā).
- Palīgvielas ir:
Iekšējā daļa: mikrokristāliskā celuloze, kalcija hidrogēnfosfāts (bezūdens), kroskarmelozes nātrijs, magnija stearāts. Pārklājums: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), laktozes monohidrāts, glicerīna triacetāts.
Revatio ārējais izskats un iepakojums
Revatio tabletes ir baltas, apvalkotas un apaļas formas. Tabletes vienā pusē ir marķējums "PFIZER", bet otrā - "RVT 20". Tabletes ir pieejamas blisteriepakojumos pa 90 tabletēm un blisteros pa 300 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
REVATIO 20 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR FILMU
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg sildenafila (citrāta veidā).
Palīgviela (-as) ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur arī 0,7 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotās tabletes.
Baltas, apaļas un abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu "PFIZER" vienā pusē un "RVT 20" otrā.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie
Ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar PVO II un III funkcionālās klases plaušu arteriālo hipertensiju, lai uzlabotu slodzes spēju.Parādīta efektivitāte primārās plaušu hipertensijas un plaušu hipertensijas gadījumā, kas saistīta ar audu slimībām.
Pediatriskā populācija
Pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšana bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem. Efektivitāte fiziskās slodzes vai plaušu hemodinamikas uzlabošanā ir pierādīta primārās plaušu hipertensijas un plaušu hipertensijas gadījumā, kas saistīta ar iedzimtu sirds slimību (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
04.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts, kam ir pieredze plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanā.Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, neskatoties uz ārstēšanu ar Revatio, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas.
Devas
Pieaugušie
Ieteicamā deva ir 20 mg trīs reizes dienā (TID). Pacientiem, kuri aizmirst lietot Revatio, ārstiem jāiesaka lietot devu pēc iespējas ātrāk un pēc tam turpināt parasto devu. Pacientiem nevajadzētu lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Pediatriskā populācija (no 1 līdz 17 gadiem)
Pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ieteicamā deva pacientiem, kas sver mazāk par 20 kg, ir 10 mg trīs reizes dienā un pacientiem, kuru ķermeņa masa ir> 20 kg, tā ir 20 mg trīs reizes dienā. Pediatriskiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (Plaušu arteriālā hipertensija, PAH) nedrīkst lietot lielākas devas par ieteicamajām (skatīt arī 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu). 20 mg tabletes nedrīkst lietot gadījumos, kad jaunākiem pacientiem 10 mg jāievada trīs reizes dienā (TID). Ir pieejamas arī citas zāļu formas pacientiem, kas sver ≤ 20 kg, un citiem jaunākiem pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
Pacienti, kuri tiek ārstēti ar citām zālēm
Parasti devas pielāgošana jāveic tikai pēc "rūpīga ieguvuma un riska novērtējuma". Sildenafila ievadīšanas pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar zāļu inhibitoriem, jāapsver devas samazināšana līdz 20 mg divas reizes dienā. CYP3A4, piemēram, eritromicīns vai sakvinavīrs. Lietojot vienlaikus ar spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu, devu ieteicams samazināt līdz 20 mg vienu reizi dienā. Sildenafila lietošanu kopā ar vairākiem inhibitoriem, spēcīgu CYP3A4, skatīt 4.3. Lietojot sildenafilu vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)
Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā efektivitāte, ko mēra pēc 6 minūšu laikā noieta attāluma, gados vecākiem pacientiem var būt zemāka.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus ar smagiem (kreatinīna klīrenss)
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) sākuma deva nav jāpielāgo. Devas samazināšana līdz 20 mg divas reizes dienā jāapsver tikai pēc rūpīga riska un ieguvuma novērtējuma, ja terapija nav labi panesama.
Revatio ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) (skatīt apakšpunktu 4.3).
Pediatriskā populācija
Revatio drošība un efektivitāte bērniem līdz 1 gada vecumam nav pierādīta.
Ārstēšanas pārtraukšana
Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa Revatio lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar pēkšņu plaušu arteriālās hipertensijas pasliktināšanos, tomēr pēkšņas klīniskās pasliktināšanās gadījumā, pārtraucot zāļu lietošanu, ieteicams pakāpeniski samazināt devu. Ārstēšanas pārtraukšanas periodā ieteicams veikt intensīvu uzraudzību.
Lietošanas veids
Revatio ir paredzēts lietošanai tikai tagad | e. Tabletes jālieto ar 6 - 8 stundu starplaiku, pilnā vai tukšā dūšā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīga lietošana ar slāpekļa oksīda donoriem (piemēram, amilnitrātu) vai ar nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta nitrātu hipotensīvās iedarbības dēļ (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
PDE5 inhibitoru, tai skaitā sildenafila, lietošana kopā ar guanilāta ciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguātu, ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Kombinācija ar spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Pacienti, kuri ir zaudējuši redzi vienā acī nearteritiskas priekšējās išēmiskās optiskās neiropātijas dēļ (Nearterītiska priekšējā išēmiskā optiskā neiropātija(NAION), neatkarīgi no tā, vai šis notikums bija saistīts ar iepriekšēju PDE5 inhibitora lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Sildenafila drošība nav pētīta šādās pacientu apakšgrupās, tāpēc tā lietošana ir kontrindicēta:
Smagi aknu darbības traucējumi,
Nesenā insulta vai miokarda infarkta vēsture,
Smaga hipotensija (asinsspiediens
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Revatio efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu plaušu arteriālo hipertensiju (IV funkcionālā klase). Ja klīniskā situācija pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama slimības smagajā fāzē (piemēram, epoprostenols) (skatīt Ieguvumi / Sildenafila riska līdzsvars nav noteikts pacientiem ar PVO I funkcionālās klases plaušu arteriālo hipertensiju.
Ir veikti pētījumi ar sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas formās (Plaušu arteriālā hipertensija(PAH), kas saistīta ar primāro (idiopātisko) slimību un PAH formās, kas saistītas ar saistaudu slimību vai iedzimtu sirds slimību (skatīt apakšpunktu 5.1). Sildenafila lietošana citu PAH formu gadījumā nav ieteicama.
Pediatrijas ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā tika novērots nāves gadījumu skaita pieaugums pacientiem, kuri saņēma lielākas devas nekā ieteicamās. Tādēļ pediatriskiem pacientiem ar PAH nedrīkst lietot lielākas devas, nekā ieteikts (skatīt arī 4.2. Un 5.1. Apakšpunktu).
Pigmentālais retinīts
Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts pacientiem ar zināmiem iedzimtiem tīklenes deģeneratīviem traucējumiem, piemēram, pigmentozes retinīts (nelielai daļai šo pacientu ir tīklenes fosfodiesterāžu ģenētiskie traucējumi), un tāpēc to nav ieteicams lietot.
Vazodilatējoša darbība
Izrakstot sildenafilu, ārstiem rūpīgi jāapsver, vai sildenafila vieglai vai mērenai vazodilatējošai iedarbībai var būt nelabvēlīgas sekas pacientiem ar noteiktiem pamatnosacījumiem, piemēram, pacientiem ar hipotensiju, pacientiem ar šķidruma trūkumu un smagiem plūsmas traucējumiem. Kreisā kambara vai autonomā disfunkcija (skatīt apakšpunktu) 4.4).
Sirds un asinsvadu riska faktori
Sildenafila pēcreģistrācijas periodā vīriešiem ar erektilās disfunkcijas gadījumiem ziņots par nopietniem kardiovaskulāriem traucējumiem, tai skaitā miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju, pēkšņu sirds nāvi, ventrikulāru aritmiju, cerebrovaskulāru asiņošanu, pārejošu išēmisku lēkmi, hipertensiju un hipotensiju laika saistībā. "Sildenafila lietošana. Lielākajai daļai, bet ne visiem, šiem pacientiem jau bija kardiovaskulāri riska faktori. Ir ziņots, ka daudzi notikumi ir notikuši dzimumakta laikā vai neilgi pēc tā, bet daži drīz pēc sildenafila", ja nav seksuālu aktivitāšu. Nav iespējams noteikt, vai šie notikumi ir tieši saistīti ar šiem vai citiem faktoriem.
Priapisms
Sildenafils jālieto piesardzīgi pacientiem ar dzimumlocekļa anatomiskām deformācijām (piemēram, leņķi, kavernozu fibrozi vai Peironija slimību) vai pacientiem ar stāvokļiem, kas var izraisīt priapismu (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikēmija).
Pēcreģistrācijas periodā ar sildenafilu ir ziņots par ilgstošu erekciju un priapismu. Ja erekcija saglabājas ilgāk par 4 stundām, pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Ja priapisms netiek nekavējoties ārstēts, var rasties dzimumlocekļa audu bojājumi. erektilās funkcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vaso-oklūzijas krīzes pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju
Sildenafilu nedrīkst lietot pacienti ar sirpjveida šūnu anēmijas izraisītu plaušu hipertensiju. Vienā klīniskajā pētījumā pacienti, kas lietoja Revatio, biežāk nekā placebo saņēma ziņojumus par asinsvadu okluzīvu krampju gadījumiem, kuriem bija nepieciešama hospitalizācija, kā rezultātā šis pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts.
Notikumi, kas saistīti ar vizuālo funkciju
Ir ziņots par redzes traucējumu gadījumiem spontāni saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu. Par nearterītiskas priekšējās išēmiskās optiskās neiropātijas gadījumiem, kas ir reta slimība, ziņots gan spontāni, gan novērošanas pētījumā saistībā ar sildenafils un citi PDE5 inhibitori (skatīt apakšpunktu 4.8). Pēkšņu redzes traucējumu gadījumā Revatio lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāapsver alternatīva terapija (skatīt apakšpunktu 4.3).
Alfa blokatori
Piesardzība ir nepieciešama, ja sildenafilu lieto pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, jo vienlaicīga lietošana jutīgiem cilvēkiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Lai samazinātu posturālās hipotensijas attīstību, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar sildenafilu pacientiem hemodinamiski jāstabilizē ārstēšana ar alfa blokatoriem. Ārstiem jāinformē pacienti, kā rīkoties, ja viņiem ir posturālas hipotensijas simptomi.
Asiņošanas traucējumi
Pētījumi ar cilvēka trombocītiem liecina, ka sildenafils pastiprina nātrija nitroprussīda antitrombocītu iedarbību in vitro. Nav pieejama informācija par sildenafila lietošanas drošību pacientiem ar asiņošanas traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu.
Tādēļ sildenafils šiem pacientiem jāievada tikai pēc "rūpīga riska un ieguvuma novērtējuma".
K vitamīna antagonisti
Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, uzsākot ārstēšanu ar sildenafilu, var palielināties asiņošanas risks pacientiem, kuri jau lieto K vitamīna antagonistu, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, kas ir sekundāra saistaudu slimības dēļ.
Veno-oklūzijas slimība
Nav pieejami dati par sildenafilu pacientiem ar plaušu hipertensiju, kas saistīta ar plaušu vēnu okluzīvu slimību. Tomēr ir ziņots par dzīvībai bīstamas plaušu tūskas gadījumiem, lietojot šiem pacientiem vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnu). Tādēļ, ja, lietojot sildenafilu pacientiem ar plaušu hipertensiju, parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver iespēja, ka var rasties saslimšana ar veno-oklūziju.
Galaktozes nepanesamība
Tablešu apvalkā ir laktozes monohidrāts. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Sildenafila lietošana kopā ar bosentānu
Sildenafila efektivitāte pacientiem, kuri jau saņem bosentāna terapiju, nav droši pierādīta (skatīt 4.5. Un 5.1. Apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar citiem PDE5 inhibitoriem
Sildenafila drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar citiem PDE5 inhibitoriem, ieskaitot Viagra, nav pētīta pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju.
Tādēļ šādu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.5).
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz sildenafilu
Izglītība in vitro
Sildenafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) izoenzīmi 3A4 (galvenais ceļš) un 2C9 (sekundārais ceļš). Tādēļ šo izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, un šo izoenzīmu induktori var palielināt sildenafila klīrensu. Ieteikumus dozēšanai skatīt 4.2. Un 4.3.
Izglītība in vivo
Tika novērtēta vienlaicīga sildenafila lietošana ar intravenozu epoprostenolu (skatīt 4.8. Un 5.1. Apakšpunktu).
Sildenafila efektivitāte un drošība, lietojot vienlaikus ar citām plaušu arteriālās hipertensijas zālēm (piemēram, ambrisentānu, iloprostu), nav pētīta kontrolētos klīniskajos pētījumos, tādēļ, ja tos lieto vienlaikus, ieteicams ievērot piesardzību.
Sildenafila drošība un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar citiem PDE-5 inhibitoriem, nav pētīta pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Plaušu arteriālās hipertensijas klīniskajos pētījumos veiktā populācijas farmakokinētiskā analīze liecina par sildenafila klīrensa samazināšanos un / vai perorālās biopieejamības palielināšanos, ja to lieto kopā ar CYP3A4 substrātiem un pēc CYP3A4 substrātu kombinācijas ar beta blokatoriem. Šie bija vienīgie faktori, kas statistiski nozīmīgi ietekmēja sildenafila farmakokinētiku pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar CYP3A4 substrātiem un CYP3A4 substrātiem un beta blokatoriem, sildenafila iedarbība bija attiecīgi par 43% un 66% lielāka nekā pacientiem, kuri nesaņēma šīs zāļu grupas. iedarbību, kas sasniegta ar 20 mg devu trīs reizes dienā. Šis koncentrācijas diapazons atbilst "sildenafila iedarbības pieaugumam", kas novērots klīniskajos pētījumos. mijiedarbība, kas īpaši veikta ar CYP3A4 inhibitoriem (izņemot visspēcīgākos CYP3A4 inhibitorus, piemēram, ketokonazolu). , itrakonazols, ritonavīrs).
Šķiet, ka CYP3A4 induktori būtiski ietekmē sildenafila farmakokinētiku pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, un tas tika apstiprināts mijiedarbības pētījumā in vivo ar bosentānu, CYP3A4 induktoru.
Vienlaicīga bosentāna (mērens CYP3A4, CYP2C9 un, iespējams, arī CYP2C19 induktors) 125 mg divas reizes dienā un 80 mg sildenafila trīs reizes dienā (plkst. miera stāvoklis), kas tika veikts 6 dienas veseliem brīvprātīgajiem, izraisīja sildenafila AUC samazināšanos par 63%. Sildenafila datu populācijas farmakokinētiskā analīze pieaugušiem PAH pacientiem klīniskos pētījumos, tostarp 12 nedēļu pētījumā, lai novērtētu 20 mg sildenafila trīs reizes dienā, pievienojot stabilai bosentāna devai (62,5 mg - 125 mg divas reizes dienā), liecināja par sildenafila iedarbības samazināšanos, lietojot to vienlaikus.
Pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, asinszāli un rifampicīnu, rūpīgi jāuzrauga sildenafila efektivitāte.
Vienlaicīga ritonavīra, HIV proteāzes inhibitora un ļoti specifiska citohroma P450 inhibitora, lietošana līdzsvara stāvoklī (500 mg divas reizes dienā) un sildenafils (100 mg vienreizēja deva) izraisīja sildenafila Cmax palielināšanos par 300 % (4 reizes) un par 1000% (11 reizes) palielināja sildenafila AUC plazmā. Pēc 24 stundām sildenafila līmenis plazmā joprojām bija aptuveni 200 ng / ml, salīdzinot ar aptuveni 5 ng / ml, kas tika konstatēts, lietojot tikai sildenafilu. Šis konstatējums atbilst izteikta ritonavīra ietekme uz plašu citohroma P450 substrātu klāstu. Pamatojoties uz šiem farmakokinētikas rezultātiem, sildenafila un ritonavīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (skatīt apakšpunktu 4.3).
Stabila stāvokļa vienlaicīga (1200 mg trīs reizes dienā) sakvinavīra, HIV proteāzes inhibitora un CYP3A4 inhibitora, un sildenafila (100 mg vienreizēja deva) vienlaicīga lietošana izraisīja sildenafila Cmax palielināšanos par 140% un sildenafila AUC palielināšanos par 210%. Sildenafils nemainīja sakvinavīra farmakokinētiku. Ieteikumus par devām skatīt 4.2.
Kad vienreizēja 100 mg sildenafila deva tika lietota vienlaikus ar eritromicīnu, mērenu CYP3A4 inhibitoru, līdzsvara stāvoklī (500 mg divas reizes dienā 5 dienas), sildenafila sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinājās par 182%. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. Veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem azitromicīns (500 mg dienā 3 dienas) neietekmēja sildenafila vai tā galvenā cirkulējošā metabolīta AUC, Cmax, Tmax, eliminācijas konstanti vai pusperiodu. Cirkulējošā metabolīta korekcija nav nepieciešama. Devas. Vienlaicīgi lietojot cimetidīnu (800 mg), citohroma P450 inhibitoru un nespecifisku CYP3A4 inhibitoru, un sildenafilu (50 mg) veseliem brīvprātīgajiem, sildenafila koncentrācija plazmā palielinājās par 56%.
Paredzams, ka spēcīgākajiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolam un itrakonazolam, būs līdzīga iedarbība kā ritonavīram (skatīt 4.3. Apakšpunktu). Paredzams, ka CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnam, telitromicīnam un nefazodonam, būs starpposma iedarbība starp ritonavīra un CYP3A4 iedarbību. inhibitori, piemēram, sakvinavīrs vai eritromicīns, bet tiek pieņemts, ka zāļu iedarbība palielinās 7 reizes. Tādēļ, lietojot CYP3A4 inhibitorus, ieteicams pielāgot devu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju liecināja, ka vienlaicīga beta blokatoru un CYP3A4 substrātu lietošana var vēl vairāk palielināt sildenafila iedarbību, salīdzinot ar CYP3A4 substrātu monoterapiju.
Greipfrūtu sula ir vājš CYP3A4 inhibitors zarnu sieniņu metabolismā, un tāpēc tas var nedaudz paaugstināt sildenafila līmeni plazmā. Devas pielāgošana nav nepieciešama, bet sildenafila un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama.
Viena antacīda (magnija hidroksīda / alumīnija hidroksīda) deva neietekmēja sildenafila biopieejamību.
Vienlaicīga perorālo kontracepcijas līdzekļu (30 mikrogramu etinilestradiola un 150 mikrogramu levonorgestrela) lietošana neietekmēja sildenafila farmakokinētiku.
Nikorandils ir hibrīds, kas darbojas kā nitrāts un kā zāles, kas aktivizē kālija kanālus. Tā kā nitrāts var izraisīt nopietnu mijiedarbību, ja to lieto kopā ar sildenafilu (skatīt apakšpunktu 4.3).
Sildenafila ietekme uz citām zālēm
Izglītība in vitro
Sildenafils ir vājš citohroma P450 izoenzīmu inhibitors: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (IC50> 150 μM).
Nav datu par mijiedarbību starp sildenafilu un nespecifiskiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu vai dipiridamolu.
Izglītība in vivo
Netika novērota nozīmīga mijiedarbība, ja sildenafilu (50 mg) lietoja vienlaikus ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40 mg), kurus abus metabolizē CYP2C9.
Sildenafils būtiski neietekmēja atorvastatīna iedarbību (AUC palielinājās par 11%), kas liecina, ka sildenafils klīniski būtiski neietekmē CYP3A4. Nav novērota mijiedarbība starp sildenafilu (100 mg vienreizēja deva) un acenokumarolu.
Sildenafils (50 mg) nepastiprināja acetilsalicilskābes (150 mg) izraisīto asiņošanas laika pagarināšanos.
Sildenafils (50 mg) nepastiprināja alkohola hipotensīvo iedarbību veseliem brīvprātīgajiem, kuru maksimālais alkohola līmenis asinīs bija vidēji 80 mg / dl.
Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem sildenafils līdzsvara stāvoklī (80 mg trīs reizes dienā) izraisīja bosentāna (125 mg divas reizes dienā) AUC palielināšanos par 50%. - 125 mg divas reizes dienā) liecināja par bosentāna AUC palielināšanos (par 20% (95% TI: 9,8 - 30,8), ja to lieto vienlaikus ar sildenafilu līdzsvara stāvoklī (20 mg trīs reizes dienā), kas ir mazāk nekā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot vienlaikus ar 80 mg sildenafila trīs reizes dienā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Specifiskā mijiedarbības pētījumā, kurā hipertensijas pacientiem sildenafilu (100 mg) lietoja vienlaikus ar amlodipīnu, sistoliskais asinsspiediens guļus stāvoklī papildus samazinājās par 8 mmHg. Atbilstošais diastoliskā asinsspiediena papildu samazinājums guļus stāvoklī bija 7 mmHg. Šie papildu asinsspiediena pazeminājumi bija salīdzināmi ar tiem, kas novēroti, sildenafilu lietojot atsevišķi veseliem brīvprātīgajiem.
Trīs specifiskos mijiedarbības pētījumos alfa blokatoru doksazosīnu (4 mg un 8 mg) un sildenafilu (25 mg, 50 mg vai 100 mg) vienlaicīgi lietoja pacientiem ar labdabīgu prostatas hipertrofiju (BPH), kas stabilizēta ar terapiju Šajās pētījuma populācijās tika novērots papildu vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī attiecīgi par 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg, kā arī vidējais papildu asinsspiediena pazeminājums. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg Ja sildenafilu un doksazosīnu lietoja kopā pacientiem, kuri stabilizējās, lietojot doksazosīna terapiju, ir bijuši reti ziņojumi par pacientiem, kuriem ir simptomātiska posturāla hipotensija.
Šajos gadījumos bija reibonis un reibonis, bet ne ģībonis. Sildenafila vienlaicīga lietošana ar alfa blokatoriem ārstētiem pacientiem jutīgiem cilvēkiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Sildenafils (vienreizēja 100 mg deva) nemainīja HIV proteāzes inhibitora sakvinavīra, kas ir CYP3A4 substrāts / inhibitors, farmakokinētiku līdzsvara stāvoklī.
Saskaņā ar konstatēto ietekmi uz slāpekļa oksīda / cGMP ceļu (skatīt 5.1. Apakšpunktu), ir novērots, ka sildenafils pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, un tādēļ vienlaicīga lietošana ar slāpekļa oksīda donoriem vai nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. Apakšpunktu). .
Riociguat: Preklīniskie pētījumi ir parādījuši sistēmisku asinsspiedienu pazeminošu efektu, ja PDE5 inhibitorus lieto kopā ar riociguat. Klīniskie pētījumi liecina, ka riociguāts pastiprina PDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību.Nav pierādījumu par kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību pētītajā populācijā. Riociguāta vienlaicīga lietošana ar PDE5 inhibitoriem, ieskaitot sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Sildenafils klīniski nozīmīgi neietekmēja perorālo kontracepcijas līdzekļu (30 mcg etinilestradiola un 150 mcg levonorgestrela) līmeni plazmā.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Reproduktīvā vecuma sievietes un kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā trūkst datu par Revatio ietekmi uz grūtniecēm, Revatio nav ieteicams sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien viņas neizmanto atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.
Grūtniecība
Nav pieejami dati par sildenafila lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību un embrija / augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par toksicitāti pēcdzemdību attīstībai (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
Datu trūkuma dēļ Revatio nedrīkst lietot grūtniecēm, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai sildenafils nonāk mātes pienā. Revatio nedrīkst dot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.
Auglība
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par auglību neliecināja par īpašu risku cilvēkam (skatīt apakšpunktu 5.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Revatio mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Tā kā sildenafila klīniskajos pētījumos tika ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jāapzinās, kā viņi reaģē uz Revatio.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Pivotālajā placebo kontrolētajā pētījumā par Revatio ar plaušu arteriālo hipertensiju kopumā 207 pacienti tika randomizēti un ārstēti ar Revatio 20 mg, 40 mg vai 80 mg devā trīs reizes dienā, un 70 pacienti tika randomizēti placebo grupā. bija 12 nedēļas. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar sildenafilu 20 mg, 40 mg un 80 mg devā trīs reizes dienā, kopējais ārstēšanas pārtraukšanas biežums bija attiecīgi 2,9%, 3,0% un 8,5%, salīdzinot ar 2,9% placebo grupā. No 277 ārstētajām personām pivotālajā pētījumā 259. tika iekļauti ilgstošā pagarinājuma pētījumā. Tika ievadītas devas līdz 80 mg trīs reizes dienā (4 reizes lielāka par ieteicamo 20 mg devu. trīs reizes dienā), un pēc 3 gadiem 87% 183 pacienti, kuri tika ārstēti pētījumā, lietoja Revatio 80 mg trīs reizes dienā.
Placebo kontrolētā pētījumā, ko veica ar Revatio kā papildu terapiju intravenozam epoprostenolam plaušu arteriālās hipertensijas gadījumā, kopā 134 pacienti tika ārstēti ar Revatio (iepriekšēja titrēšana, sākot no 20 mg un pārejot uz 40 mg un pēc tam līdz 80 mg, trīs reizes dienā, pamatojoties uz panesamību) un epoprostenolu un 131 pacientu ārstēja ar placebo un epoprostenolu. Ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas. Kopējais ārstēšanas pārtraukšanas biežums ar sildenafilu / epoprostenolu ārstētiem pacientiem blakusparādību dēļ bija 5,2%, salīdzinot ar 10,7% ar placebo / epoprostenolu ārstētiem pacientiem. Iepriekš nepaziņotās blakusparādības, kas biežāk novērotas sildenafila / epoprostenola terapijas grupā, bija acu hiperēmija, neskaidra redze, aizlikts deguns, nakts svīšana, muguras sāpes un sausa mute. Zināmās blakusparādības, piemēram, galvassāpes, sejas pietvīkums, sāpes ekstremitātēs un tūska, biežāk tika novērotas ar sildenafilu / epoprostenolu ārstētiem pacientiem nekā ar placebo / epoprostenolu ārstētiem pacientiem. No subjektiem, kuri pabeidza sākotnējo pētījumu, 242 tika iekļauti ilgstošā pagarinājuma pētījumā. Tika ievadītas devas līdz 80 mg trīs reizes dienā, un pēc 3 gadiem 68% no 133 pētītajiem pacientiem lietoja Revatio 80 mg trīs reizes dienā.
Divos placebo kontrolētos pētījumos blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības saistībā ar Revatio lietošanu (procentuālā daļa lielāka vai vienāda ar 10%) salīdzinājumā ar placebo bija galvassāpes, pietvīkums, dispepsija, caureja un sāpes ekstremitātēs.
Blakusparādību tabula
Blakusparādības, kas radās ar> 1% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Revatio, un kas bija biežāki (atšķirība> 1%) ar Revatio galvenajā pivotālajā pētījumā vai apkopotie dati par Revatio, kas aptvēra abus ar placebo kontrolētos pētījumus par plaušu arteriālo hipertensiju, plkst. devas 20, 40 vai 80 mg trīs reizes dienā, ir norādītas tabulā, sagrupētas pēc klases un biežuma (ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz
Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības ir norādītas to smaguma pakāpes samazināšanās secībā.
Pēcreģistrācijas pieredzes pārskati ir norādīti slīprakstā.
* Par šīm blakusparādībām / reakcijām ziņots pacientiem, kuri saņēma sildenafilu vīriešu erektilās disfunkcijas (DEM) dēļ.
Pediatriskā populācija
Placebo kontrolētā Revatio pētījumā pacientiem no 1 līdz 17 gadu vecumam ar plaušu arteriālo hipertensiju kopumā 174 pacienti tika ārstēti trīs reizes dienā ar zemas devas Revatio shēmām (10 mg pacientiem> 20 kg; bez pacientiem, kuru ķermeņa masa bija <20 kg saņēma mazu devu), vidēja (10 mg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 8-20 kg; 20 mg, ja pacienti ir ≥ 20-45 kg; 40 mg, pacientiem, kuru ķermeņa masa ir> 45 kg) vai augsta (20 mg, ja pacienti ir ≥ 8-20 kg; 40 mg pacientiem ≥ 20-45 kg; 80 mg pacientiem> 45 kg) un 60 tika ārstēti ar placebo.
Šajā pediatriskajā pētījumā novērotais nevēlamo blakusparādību profils kopumā atbilda pieaugušajiem (skatīt tabulu iepriekš). Visbiežāk novērotās blakusparādības (ar biežumu ≥ 1%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar Revatio (kombinētās devās), un ar biežumu> 1% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija drudzis, augšējo elpceļu infekcijas (katra 11,5%), vemšana ( 10,9%), palielināta erekcija (ieskaitot spontānu dzimumlocekļa erekciju vīriešiem) (9,0%), slikta dūša, bronhīts (katrs 4,6%), faringīts (4,0%), rinoreja (3,4%) un pneimonija, rinīts (katrs 2,9%).
No 234 pediatrijas subjektiem, kas tika ārstēti īstermiņa placebo kontrolētā pētījumā, 220 iesaistījās ilgstošā pagarinājuma pētījumā. Pacienti, kuri saņēma aktīvu sildenafila terapiju, turpināja to pašu ārstēšanas shēmu, bet placebo grupā esošie īstermiņa pētījumā tika atkārtoti randomizēti sildenafila terapijai. Visbiežāk novērotās blakusparādības īstermiņa un ilgtermiņa pētījumu laikā kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas īstermiņa pētījumā. Blakusparādības, par kurām ziņots> 10%no 229 sildenafilu ārstētiem pacientiem (kombinēto devu grupa, ieskaitot 9 pacientus, kuri ilgstošā pētījumā nebija turpinājuši), bija: augšējo elpceļu infekcija (31%), galvassāpes (26%), vemšana ( 22%), bronhīts (20%), faringīts (18%), drudzis (17%), caureja (15%), gripa un deguna asiņošana (katrs 12%). Vairums šo blakusparādību tika uzskatītas par vieglām vai vidēji smagām.
Par nopietnām blakusparādībām ziņots 94 (41%) no 229 pacientiem, kuri saņēma sildenafilu. No 94 subjektiem, kuri ziņoja par nopietnu nevēlamu notikumu, 14/55 subjekti (25,5%) bija zemu devu grupā, 35/74 subjekti (47,3%) vidējas devas grupā un 45/100 subjekti (45%) ar augstu devu devu grupa. Visbiežāk novērotās nopietnās blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu ≥ 1% pacientiem, kuri saņēma sildenafilu (kombinētās devas), bija: pneimonija (7,4%), sirds mazspēja, plaušu hipertensija (katra 5,2%), augšējo elpceļu infekcija (3,1%), labajā pusē sirds kambaru mazspēja, gastroenterīts (katrs 2,6%), ģībonis, bronhīts, bronhopneimonija, plaušu arteriālā hipertensija (katra 2,2%), sāpes krūtīs, zobu kariess (katrs 1,7%), kardiogēns šoks, vīrusu gastroenterīts, urīnceļu infekcija (katrs 1,3%) .
Šādas nopietnas blakusparādības tika uzskatītas par saistītām ar ārstēšanu: enterokolīts, krampji, paaugstināta jutība, stridors, hipoksija, sensorineirāls dzirdes zudums un kambaru aritmija.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Brīvprātīgo pētījumos ar vienreizējām devām līdz 800 mg blakusparādības bija līdzīgas tām, kas novērotas, lietojot mazākas devas, bet biežums un notikumu smagums palielinājās. Lietojot vienreizējas 200 mg devas, palielinājās blakusparādību (galvassāpes, pietvīkums, reibonis, dispepsija, aizlikts deguns un redzes traucējumi) sastopamība.
Pārdozēšanas gadījumā jāveic nepieciešamie standarta atbalsta pasākumi.
Hemodialīze nepaātrina nieru klīrensu, jo sildenafils ir ļoti saistīts ar plazmas olbaltumvielām un netiek izvadīts ar urīnu.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ATĶ kods: G04B E03
Darbības mehānisms
Sildenafils ir spēcīgs selektīvs cGMP specifiskas 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitors, ferments, kas ir atbildīgs par cGMP sadalīšanos. Papildus šī enzīma klātbūtnei dzimumlocekļa raupjā ķermenī PDE5 ir arī gludajos muskuļos Tādēļ sildenafils palielina cGMP plaušu asinsvadu gludo muskuļu šūnās, izraisot relaksāciju.Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju tas var izraisīt plaušu asinsvadu gultnes vazodilatāciju un mazākā mērā - sistēmiskās asinsrites paplašināšanos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Studijas in vitro pierādīja, ka sildenafils ir selektīvs pret PDE5. Tā iedarbība ir augstāka attiecībā uz PDE5 nekā citām fosfodiesterāzēm. Tam ir 10 reizes lielāka selektivitāte nekā PDE6, kas ir iesaistīts tīklenes fototransdukcijā. Tā selektivitāte ir 80 reizes augstāka nekā PDE1 un vairāk nekā 700 reizes - PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11. Sevišķi, sildenafila selektivitāte pret PDE5 ir 4000 reizes augstāka nekā PDE3. specifisks cAMP fosfodiesterāzes izoenzīms, kas iesaistīts sirds kontraktilitātes kontrolē.
Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu neizpaužas klīniski. Pēc hroniskas 80 mg ievadīšanas trīs reizes dienā pacientiem ar sistēmisku hipertensiju vidējās sistoliskā un diastoliskā spiediena izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija attiecīgi par 9,4 mmHg un 9,1 mmHg. Pēc hroniskas 80 mg lietošanas trīs reizes dienā pacientiem ar plaušu tika novērota neliela asinsspiediena pazemināšanās ietekme (gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās par 2 mmHg) Lietojot ieteicamo devu 20 mg trīs reizes dienā, sistoliskais asinsspiediens vai diastoliskais samazinājums netika novērots.
Vienu perorālu sildenafila devu ievadīšana līdz 100 mg veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG. Pēc hroniskas 80 mg lietošanas trīs reizes dienā pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju EKG netika ziņots par klīniski nozīmīgu ietekmi.
Pētījumā par vienas perorālas 100 mg sildenafila devas hemodinamisko iedarbību 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (Koronāro artēriju slimība(CAD) (vismaz vienas "koronāro artēriju stenoze> 70%), vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens miera stāvoklī samazinājās attiecīgi par 7% un 6% salīdzinājumā ar sākotnējo. Vidējais sistoliskais plaušu spiediens samazinājās par 9% Sildenafils nemainījās sirdsdarbību un neietekmēja asinsriti caur stenotiskām koronārajām artērijām.
Dažiem pacientiem, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 HUE testu, vienu stundu pēc 100 mg devas ievadīšanas tika konstatētas nelielas un pārejošas izmaiņas krāsu uztverē (zilā / zaļā krāsā) bez acīmredzamas ietekmes. 2 stundas pēc administrācija. Tiek pieņemts, ka mehānisms, kas ir šo krāsu uztveres izmaiņu pamatā, ir saistīts ar PDE6 inhibīciju, kas ir iesaistīta fototransdukcijas kaskādē tīklenē. Sildenafils nemaina redzes asumu vai krāsu sajūtu. Placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās neliels skaits pacientu (n = 9) ar dokumentētu agrīnu ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju, sildenafila (vienas 100 mg devas) lietošana neuzrādīja klīniski nozīmīgu izmaiņas redzes testos (redzes asums, Amslera tīkle, spēja uztvert krāsas ar luksoforu simulāciju, Humphrey perimetrija un fotostress).
Klīniskā efektivitāte un drošība
Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (PAH)
Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts 278 pacientiem ar primāro plaušu arteriālo hipertensiju, ar saistaudu slimību saistītu plaušu arteriālo hipertensiju un plaušu arteriālo hipertensiju pēc iedzimtu sirds bojājumu ķirurģiskas atjaunošanas. Randomizēti vienā no četrām ārstēšanas grupām : placebo, sildenafils 20 mg, sildenafils 40 mg vai sildenafils 80 mg, trīs reizes dienā. No 278 randomizētiem pacientiem 277 saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Pētījuma populācijā bija 68 (25%) vīrieši un 209 ( 75%) sievietes, kuru vidējais vecums ir 49 gadi (diapazons: 18–81 gads) un ar 6 minūšu attāluma mērījumu sākotnējā diapazonā no 100 līdz 450 metriem (ieskaitot) (vidēji = 344 metri). Primārā plaušu hipertensija tika diagnosticēta 175 pacientiem (63%), plaušu arteriālā hipertensija ar saistaudu slimību tika diagnosticēta 84 pacientiem (30%), bet plaušu arteriālā hipertensija pēc operācijas tika diagnosticēta 18 pacientiem (7%), kuri ārstēja iedzimtus sirds defektus . Lielākā daļa pacientu piederēja PVO II funkcionālajai klasei (107/277; 39%) vai III (160/277; 58%) ar vidējo pastaigas attālumu 6 minūtēs attiecīgi 378 un 326 metrus; mazāk pacientu bija klasē I (1/277; 0,4%) vai IV (9/277; 3%). Pacienti ar kreisā kambara izsviedes frakciju kreisā kambara
Sildenafils (vai placebo) tika pievienots pacientu fona terapijai, kas varēja ietvert antikoagulantu, digoksīna, kalcija kanālu blokatoru, diurētisko līdzekļu vai skābekļa kombināciju. Prostaciklīna, prostaciklīna analogu un endotelīna receptoru antagonistu lietošana nebija atļauta kā papildu terapija, un arī arginīna pievienošana nebija atļauta. Pacienti, kuri nereaģēja uz iepriekšēju ārstēšanu ar bosentānu, tika izslēgti no pētījuma.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu gājiena attālumā (6MWD) pēc 12 nedēļām. Statistiski nozīmīgs 6MWD pieaugums tika novērots visās 3. ar sildenafilu ārstētajās grupās, salīdzinot ar placebo. Ar placebo koriģētais 6MWD pieaugums bija 45 metri (lpp
Analizējot pēc PVO funkcionālās klases, 20 mg devu grupā tika novērots statistiski nozīmīgs 6MWD pieaugums. II un III klasei tika novērots ar placebo koriģēts pieaugums attiecīgi par 49 metriem (p = 0,0007) un 45 metriem (p = 0,0031).
6MWD uzlabošanās bija acīmredzama pēc 4 ārstēšanas nedēļām, un šis efekts saglabājās 8. un 12. nedēļā. Rezultāti parasti bija konsekventi apakšgrupās, pamatojoties uz etioloģiju (primārā plaušu arteriālā hipertensija un saistīta ar saistaudu slimību), PVO funkcionālo klasi, dzimumu , rase, ģeogrāfiskais apgabals, vidējais plaušu arteriālais spiediens (vidējais plaušu arteriālais spiediens - mPAP) un plaušu asinsvadu pretestības indekss (Plaušu asinsvadu pretestības indekss - PVRI).
Pacientiem, kuri saņēma visas sildenafila devas, statistiski nozīmīgi samazinājās vidējais plaušu arteriālais spiediens (mPAP) un plaušu asinsvadu pretestība (PVR), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Ar placebo koriģētas ārstēšanas ietekme uz mPAP bija - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) un - 5,1 mmHg (p
Lielāka daļa pacientu, kas saņēma katru sildenafila devu (t.i., 28%, 36%un 42%pacientu, kuri sildenafilu lietoja attiecīgi 20 mg, 40 mg un 80 mg devā trīs reizes dienā), uzlabojās vismaz vienā PVO funkcionālajā klasē 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo (7%). Attiecīgās koeficientu attiecības bija 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) un 5,75 (p
Ilgtermiņa izdzīvošanas dati naivā populācijā
Pivotālajā pētījumā iesaistītie pacienti bija tiesīgi piedalīties atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā. Pēc 3 gadiem 87% pacientu lietoja 80 mg devu trīs reizes dienā. Kopumā 207 pacienti tika ārstēti ar Revatio pamatpētījumā, un viņu ilgtermiņa dzīvildze tika novērtēta vismaz 3 gadus. Šajā populācijā Kaplan -Meier izdzīvošanas aprēķini pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 96%, 91%un 82%. Pacientiem ar PVO II funkcionālo klasi sākotnēji izdzīvošana 1, 2 un 3 gados bija 99%, 91%un 84% attiecīgi un pacientiem ar PVO III funkcionālo klasi sākotnēji tas bija attiecīgi 94%, 90%un 81%.
Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (ja Revatio lieto kombinācijā ar epoprostenolu)
Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts 267 pacientiem ar intravenozu epoprostenola stabilizētu plaušu arteriālo hipertensiju. Pacienti ar plaušu arteriālo hipertensiju bija pacienti ar primāro plaušu arteriālo hipertensiju (212/267; 79%) un ar plaušu arteriālo hipertensiju ar saistaudu slimībām (55/267; 21%). Lielākā daļa pacientu bija PVO II funkcionālā klase (68/267; 26%) vai III (175/267; 66%); virkne pacientu bija I funkcionālā klase (3/ 267; 1%) vai IV (16/267; 6%) sākumā; nelielam skaitam pacientu (5/267; 2%) PVO funkcionālā klase nebija piezīme.
Lietojot kombinācijā ar epoprostenolu intravenozi, pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar placebo vai sildenafilu (ar iepriekš noteiktu titrēšanu, sākot no 20 mg un palielinot līdz 40 mg līdz 80 mg, trīs reizes dienā, pamatojoties uz panesamību).
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 6 minūšu pastaigas testa izmaiņas no sākuma līdz 16. nedēļai. Sildenafila klīniskais ieguvums bija statistiski nozīmīgs salīdzinājumā ar placebo 6 minūšu pastaigas attālumā. Ar placebo koriģēts vidējais pieaugums 26 minūšu attālumā metri tika novēroti par labu sildenafilam (95% TI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) .Pacientiem, kuru sākotnējais staigāšanas attālums bija ≥ 325 metri, ārstēšanas efekts bija 38,4 metri par labu sildenafilam; pacientiem ar sākotnēji veiktu attālumu
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar sildenafilu, statistiski ticami samazinājās vidējais plaušu asinsspiediens (mPAP), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Par labu sildenafilam tika novērots ar placebo koriģēts vidējais ārstēšanas efekts -3,9 mmHg (95% TI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundārais mērķa kritērijs ir laiks līdz klīniskai pasliktināšanai, kas definēts kā laiks no randomizācija līdz pirmā klīniskā pasliktināšanās gadījuma sākumam (nāve, plaušu transplantācija, bosentāna terapijas uzsākšana vai klīniska stāvokļa pasliktināšanās, kas prasa mainīt epoprostenola terapiju). Ārstēšana ar sildenafilu, salīdzinot ar placebo, ievērojami pagarināja laiku līdz plaušu arteriālās hipertensijas klīniskai pasliktināšanai (p = 0,0074). Klīniskās pasliktināšanās gadījumi novēroti 23 pacientiem placebo grupā (17,6%), salīdzinot ar 8 pacientiem sildenafila terapijas grupā (6,0 %).
Ilgtermiņa izdzīvošanas dati fona pētījumā ar epoprostenolu
Pacienti, kas tika iekļauti epoprostenola papildterapijas pētījumā, bija tiesīgi reģistrēties atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā. Pēc 3 gadiem 68% pacientu lietoja 80 mg devu trīs reizes dienā. Kopumā tika ārstēti 134 pacienti ar Revatio sākotnējā pētījumā, un viņu ilgtermiņa izdzīvošana tika novērtēta vismaz 3 gadus. Šajā populācijā 1, 2 un 3 gadu Kaplan-Meier izdzīvošanas aprēķini bija attiecīgi 92%, 81% un 74% .
Efektivitāte un drošība pieaugušiem pacientiem ar PAH (lietošana kombinācijā ar bosentānu)
Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts 103 klīniski stabiliem pacientiem ar PAH (PVO II un III funkcionālā klase), kuri vismaz trīs mēnešus bija lietojuši bosentānu. Pacienti ar PAH ietvēra pacientus ar PAH. Primāro un PAH pacienti tika randomizēti vai nu placebo, vai sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) kombinācijā ar bosentānu (62,5-125 mg divas reizes dienā).
Primārais efektivitātes parametrs bija 6MWD izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju 12. nedēļā. Rezultāti liecina, ka starp sildenafilu (20 mg trīs reizes dienā) un placebo (13, 62 m (95 % TI: attiecīgi -3,89 līdz 31,12) un 14,08 m (95% TI: -1,78 līdz 29,95).
6MWD atšķirības tika novērotas pacientiem ar primāro PAH un pacientiem ar PAH, kas saistīti ar saistaudu slimībām. Personām ar primāro PAH (67 pacienti) vidējās izmaiņas sildenafila un placebo grupās bija 26,39 m (95% TI: 10,70 līdz 42,08) un 11,84 m (95% TI: -8,83 līdz 32,52). Tomēr pacientiem ar PAH, kas saistīti ar saistaudu slimībām (36 pacienti), vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -18,32 m (95% TI: -65,66 līdz 29,02) un 17,50 m (95% TI: -9,41 līdz 44,41), attiecīgi sildenafila un placebo grupās.
Kopumā nevēlamās blakusparādības abās ārstēšanas grupās (sildenafils plus bosentāns pret bosentānu atsevišķi) kopumā bija līdzīgas un atbilst zināmajam sildenafila monoterapijas drošības profilam (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pavisam 234 pacienti vecumā no 1 līdz 17 gadiem tika ārstēti randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā, paralēlas grupas, mainīgas devas pētījumā. Pacientu (38% vīriešu un 62% sieviešu) ķermeņa svars bija ≥ 8 kg, un viņiem bija primāra plaušu hipertensija (PPH) [33%] vai plaušu arteriālā hipertensija (PAH), kas bija sekundāra iedzimtas sirds slimības dēļ [sistēmiski plaušu šunts 37% , ķirurģiskais remonts 30%]. Šajā pētījumā 63 no 234 pacientiem (27%) bija vecumā un 171 no 234 pacientiem (73%) bija 7 gadus veci vai vecāki (zemas sildenafila devas = 40; vidēja deva = 38; un liela deva = 49; placebo = 44) . Lielākā daļa pacientu sākotnēji piederēja PVO I funkcionālajai klasei (75/234; 32%) vai II klasei (120/234; 51%); mazāk pacientu piederēja III klasei (35/234; 15%) vai IV klasei (1/ 234; 0,4%); dažiem pacientiem (3/234; 1,3%) PVO funkcionālā klase nebija zināma.
Pacienti nekad nebija saņēmuši īpašu PAH terapiju, un pētījumā nebija atļauta prostaciklīna, prostaciklīna analogu un endotelīna receptoru antagonistu lietošana, kā arī papildināšana ar arginīnu, nitrātiem, alfa blokatoriem un spēcīgiem CYP450 3A4 inhibitoriem. Pētījuma mērķis bija novērtēt 16 nedēļu hroniskas perorālas sildenafila terapijas efektivitāti pediatrijas pacientiem, lai uzlabotu fiziskās slodzes spējas, saskaņā ar testu.
Sirds un plaušu vingrinājumi (Kardiopulmonālās slodzes tests, CPET) pacientiem, kuri ir pietiekami attīstījušies, lai varētu veikt testus (n = 115). Sekundārie parametri bija hemodinamiskā uzraudzība, simptomu novērtēšana, PVO funkcionālā klase, fona ārstēšanas izmaiņas un dzīves kvalitātes mērījumi.
Pacienti tika sadalīti vienā no trim sildenafila terapijas grupām: viņiem tika ievadītas trīs reizes dienā Revatio, lietojot zemas (10 mg), vidējas (10-40 mg) vai lielas (20-80 mg) devas vai placebo. Faktiskās devas, kas tika ievadītas vienā grupā, bija atkarīgas no ķermeņa masas (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Pacientu procentuālā daļa, kas sākotnēji tika ārstēti ar atbalstošām zālēm (antikoagulantiem, digoksīnu, kalcija kanālu blokatoriem, diurētiskiem līdzekļiem un / vai skābekli), bija līdzīga gan sildenafila kombinētās terapijas grupā (47,7%), gan placebo grupā (41,7%).
Primārais mērķa kritērijs bija ar placebo koriģētās procentuālās izmaiņas maksimālajā VO2 no sākotnējā stāvokļa līdz 16. nedēļai, pamatojoties uz CPET kombinēto devu grupās (2. tabula). Kopā 106 no 234 subjektiem (45 %), tostarp bērni vecumā no 7 gadiem vecumā, kuri ir pietiekami attīstījušies, lai varētu veikt testus. Skābekļa patērētie bērni (VO2) bija salīdzināmi visās sildenafila terapijas grupās (17,37 līdz 18,03 ml / kg / min) un nedaudz augstāki placebo grupā (20,02 ml / kg / min). Galvenās analīzes rezultāti (kombinēto devu grupas salīdzinājumā ar placebo) nebija statistiski ticami (p = 0,056) (skatīt 2. tabulu). Aprēķinātā atšķirība starp sildenafila un placebo vidējo devu bija 11,33 % (95 % TI: 1,72 līdz 20,94) ) (sk. 2. tabulu).
2. tabula. Placebo koriģētās maksimālās VO2 procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni pa aktīvajām ārstēšanas grupām
n = 29 placebo grupai
Aplēses, kuru pamatā ir ANCOVA ar korekcijām attiecībā uz VO2 kovariātiem, maksimālo sākotnējo stāvokli, etioloģiju un ķermeņa svara grupām
Ar devām saistītus uzlabojumus novēroja ar plaušu asinsvadu pretestības indeksu (Plaušu asinsvadu pretestības indekss, PVRI) un vidējo plaušu arteriālo spiedienu (vidējais plaušu arteriālais spiediens, mPAP). Gan vidējās, gan lielās sildenafila devās PVRI samazinājās, salīdzinot ar placebo, attiecīgi par 18% (95% TI: 2% līdz 32%) un 27% (95% TI: 14% līdz 39%); savukārt mazo devu grupā nebija būtisku atšķirību salīdzinājumā ar placebo (2% atšķirība). Vidējas un lielas devas sildenafila grupās mPAP izmaiņas salīdzinājumā ar placebo bija attiecīgi -3,5 mmHg (95% TI: -8,9, 1,9) un -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); savukārt mazo devu grupā bija neliela atšķirība salīdzinājumā ar placebo (atšķirība 1,6 mmHg). Izmantojot sirds indeksu, visās trīs sildenafila grupās tika novēroti uzlabojumi, salīdzinot ar placebo, attiecīgi 10%, 4% un 15% mazās, vidējās un lielās devas grupās.
Būtiski uzlabojumi funkcionālajā klasē tika pierādīti tikai pacientiem, kuri lietoja lielas sildenafila devas, salīdzinot ar placebo. Izredzes koeficienti zemas, vidējas un lielas sildenafila devas grupās salīdzinājumā ar placebo bija 0,6 (95% TI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% TI: 0,75, 6)., 69) un 4,52 (95% TI: 1.56; 13.10), attiecīgi.
Ilgtermiņa pagarinājuma pētījuma dati
No 234 pediatrijas subjektiem, kas tika ārstēti īstermiņa placebo kontrolētā pētījumā, 220 iesaistījās ilgstošā pagarinājuma pētījumā. Pacienti, kuri īstermiņa pētījumā tika iekļauti placebo grupā, tika atkārtoti randomizēti ārstēšanai ar sildenafilu; subjekti, kuru svars bija ≤ 20 kg, iekļuva vidējas vai lielas devas grupās (1: 1), bet subjekti, kuru svars bija> 20 kg, - zemas, vidējas vai lielas devas grupās (1: 1: 1). No 229 subjektiem, kuri kopumā saņēma sildenafilu, 55, 74 un 100 pacienti bija attiecīgi zemu, vidēju un lielu devu grupās. Īstermiņa un ilgtermiņa pētījumu laikā kopējais ārstēšanas ilgums no dubultmaskētas terapijas uzsākšanas katram indivīdam bija no 3 līdz 3129 dienām. Sildenafila terapijas grupās vidējais sildenafila terapijas ilgums bija 1696 dienas (izņemot 5 pacienti, kuri saņēma dubultmaskēto placebo un kuri netika ārstēti ilgstošā pagarinājuma pētījumā).
Kaplana-Meiera 3 gadu izdzīvošanas aprēķini pacientiem, kuru ķermeņa masa> 20 kg sākotnēji bija attiecīgi 94%, 93%un 85%zemas, vidējas un lielas devas grupās; pacientiem, kuru ķermeņa masa sākotnēji bija ≤ 20 kg, vidējās un lielās devas pacientu izdzīvošanas rādītāji bija attiecīgi 94% un 93% (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pētījuma laikā tika ziņots par 42 nāves gadījumiem gan ārstēšanas laikā, gan pēc izdzīvošanas novērošanas. 37 nāves gadījumi notikuši pirms Datu uzraudzības komitejas lēmuma palielināt devu pacientiem līdz mazākai devai, pamatojoties uz nelīdzsvarotību starp mirstības datiem, kas konstatēti, palielinot sildenafila devas. Starp šiem 37 nāves gadījumiem nāves gadījumu skaits (%) bija 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) un 22/100 (22%) attiecīgi zemas, vidējas un lielas devas grupās 5 nāves gadījumi Nāves cēloņi bija saistīti ar plaušu arteriālo hipertensiju. Pediatriskiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju nedrīkst lietot lielākas devas nekā ieteicamās (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Maksimālā VO2 tika novērtēta 1 gadu pēc placebo kontrolētā pētījuma sākuma. No sildenafilu ārstētiem subjektiem, kuri attīstījās, lai nodrošinātu CPET, 59/114 indivīdiem (52%) pēc sildenafila terapijas sākuma VO2 maksimums nepasliktinājās. Tāpat 191 no 229 subjektiem (83%), kuri saņēma sildenafilu, viena gada novērtējumā bija vai nu saglabājis vai uzlabojis savu PVO funkcionālo klasi.
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt Revatio pētījumu rezultātus jaundzimušajiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (PAH) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Sildenafils ātri uzsūcas. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtes) pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas ir 41% (diapazons 25–63%). Pēc iekšķīgas lietošanas trīs reizes dienā AUC un C proporcionāli palielinās devu diapazonā no 20 līdz 40 mg. Pēc 80 mg iekšķīgas lietošanas trīs reizes dienā tika novērots sildenafila līmeņa paaugstināšanās plazmā vairāk nekā proporcionāls devas pieaugumam. Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju sildenafila perorālā biopieejamība pēc 80 mg lietošanas trīs reizes dienā bija vidēji par 43% (90% TI: 27% -60%) augstāka nekā lietojot mazākas devas.
Ja sildenafilu lieto ēdienreizes laikā, uzsūkšanās ātrums samazinās, vidējais T aizkavēšanās ir 60 minūtes un vidējais C samazinājums par 29%. Tomēr absorbcijas apjoms būtiski neietekmēja (AUC samazinājās par 11%).
Izplatīšana
Vidējais sildenafila (Vss) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī, t.i., sadalījums audos, ir 105 l. Pēc 20 mg perorālu devu lietošanas trīs reizes dienā vidējā līdz maksimālā kopējā sildenafila koncentrācija līdzsvara stāvoklī plazmā ir aptuveni 113 ng / ml.
Sildenafils un tā galvenais cirkulējošais metabolīts N-desmetils 96% saistās ar plazmas olbaltumvielām.Saistīšanās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās zāļu koncentrācijas.
Biotransformācija
Sildenafilu galvenokārt metabolizē aknu mikrosomu izoenzīmi CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2C9 (sekundārais ceļš). Galvenais metabolīts ir iegūts no sildenafila N-demetilēšanas. Šim metabolītam ir fosfodiesterāzes selektivitātes profils, kas līdzīgs sildenafila profilam, un tā iedarbība in vitro attiecībā uz PDE5 aptuveni 50% no nemainītu zāļu lietošanas.
N-desmetilmetabolīts tiek tālāk metabolizēts, tā terminālais pusperiods ir aptuveni 4 stundas.
Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, lietojot 20 mg trīs reizes dienā, N-desmetilmetabolīta koncentrācija plazmā ir aptuveni 72% no sildenafila koncentrācijas plazmā (kā rezultātā 36% veicina sildenafila farmakoloģisko iedarbību). Rezultātā ietekme uz efektivitāti nav zināma.
Eliminācija
Kopējais sildenafila klīrenss organismā ir 41 l / h, un terminālais pusperiods ir 3-5 stundas. Pēc perorālas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu veidā, galvenokārt izkārnījumos (aptuveni 80% no ievadītās perorālās devas). mazākā mērā urīnā (aptuveni 13% no ievadītās perorālās devas).
Farmakokinētika noteiktām pacientu grupām
Pensionāriem
Gados vecākiem veseliem brīvprātīgajiem (≥ 65 gadi) tika novērots sildenafila klīrensa samazinājums, un sildenafila un aktīvā metabolīta N-desmetil koncentrācija plazmā bija aptuveni par 90% augstāka nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem (18-45 gadi). Tā kā ar vecumu saistītās atšķirības saistās ar plazmas olbaltumvielām, atbilstošais brīvā sildenafila koncentrācijas pieaugums plazmā bija aptuveni 40%.
Nieru darbības traucējumi
Brīvprātīgajiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss = 30-80 ml / min) pēc vienas 50 mg perorālas devas ievadīšanas nekādas izmaiņas sildenafila farmakokinētikā netika novērotas. Brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
Turklāt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, N-desmetil metabolīta AUC un Cmax tika ievērojami palielināti attiecīgi par 200% un 79%.
Aknu darbības traucējumi
Brīvprātīgajiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi (Child-Pugh A un B) tika novērots sildenafila klīrensa samazinājums, kā rezultātā palielinājās AUC (85%) un Cmax (47%), salīdzinot ar gados vecākiem brīvprātīgajiem. nav aknu darbības traucējumu. Turklāt pacientiem ar cirozi N-desmetil metabolīta AUC un Cmax ievērojami palielinājās attiecīgi par 154% un 87%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Sildenafila farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.
Populācijas farmakokinētika
Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju vidējā līdzsvara stāvokļa koncentrācija bija par 20-50% lielāka pētītajā 20-80 mg devu diapazonā trīs reizes dienā, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Abi šie dati liecina par zemāku sildenafila klīrensu un / vai augstāku perorālo biopieejamību pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Pediatriskā populācija
Analizējot sildenafila farmakokinētisko profilu pacientiem, kas iesaistīti pediatrijas klīniskajos pētījumos, tika pierādīts, ka ķermeņa svars ir labs zāļu iedarbības prognozētājs bērniem. Sildenafila pussabrukšanas perioda vērtības plazmā tika aprēķinātas robežās no 4,2 līdz 4,4 stundām ķermeņa masas diapazonā no 10 līdz 70 kg, un tās neuzrādīja nekādas atšķirības, kas varētu šķist klīniski nozīmīgas. Cmax pēc vienas 20 mg perorālas sildenafila devas tika lēsts attiecīgi 49, 104 un 165 ng / ml 70, 20 un 10 kg pacientiem. C pēc vienas 10 mg perorālas sildenafila devas tika aprēķināts attiecīgi 24, 53 un 85 ng / ml 70, 20 un 10 kg pacientiem. T tika aprēķināts aptuveni 1 stundas laikā un bija gandrīz neatkarīgs no ķermeņa svara.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti, reproduktīvo un attīstības toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Peļu mazuļiem, kas tika ārstēti ar 60 mg / kg sildenafila pirms un pēc piedzimšanas, kucēnu lieluma samazināšanās, mazuļu svara samazināšanās 1. dienā un izdzīvošanas samazināšanās 4. dienā, ja zāļu iedarbība bija aptuveni piecdesmit reizes lielāka par paredzamo cilvēku iedarbību, lietojot 20 mg trīs reizes dienā.
Klīniski nozīmīgā iedarbības līmenī dzīvniekiem netika novērotas nevēlamas blakusparādības, kas varētu būt nozīmīgas klīniskai lietošanai, kuras netika novērotas arī klīniskajos pētījumos.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Kalcija hidrogēnfosfāts (bezūdens)
Nātrija kroskarmeloze
Magnija stearāts
Pārklājuma plēve:
Hipromeloze
Titāna dioksīds (E171)
Laktozes monohidrāts
Glicerīna triacetāts
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
5 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
PVC / alumīnija blisteri iepakojumā pa 90 tabletēm
Iepakojumā 90 tabletes kartona kastē
PVC / alumīnija blisteri iepakojumā pa 300 tabletēm
Iepakojumā 300 tabletes kartona kastē
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu par iznīcināšanu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Apvienotā Karaliste.
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2005. gada 28. oktobris
Pēdējās atjaunošanas datums: 2010. gada 23. septembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE 2016. gada jūlijs
