Vispārība
Hroniskas mieloleikozes (HML) ārstēšana ietver vairākas terapeitiskas iespējas, kas ilgstoši var kontrolēt slimību. Kārtējās asins un kaulu smadzeņu pārbaudes un bieža hematologa vai onkologa novērtēšana var kontrolēt vēža progresēšanu.
No medicīnisko izmeklējumu rezultātiem (asins analīzes, citoģenētiskie un molekulārie testi) var saprast:
- Ārstēšanas efektivitātes pakāpe laika gaitā un atbildes reakcija uz terapiju;
- Ja slimība vairs nereaģē uz zālēm (rezistence pret terapiju).
Uzraudzība un reakcija uz terapiju
Pareiza slimības gaitas uzraudzība ir būtiska, lai pārbaudītu terapijas efektivitāti un līdz ar to varētu operatīvi iejaukties ārstēšanas neveiksmes gadījumā.
Tiek izmantota citoģenētiskā analīze un molekulārās bioloģijas pētījumi, kā arī diagnostikas nolūkos, lai novērtētu atbildes reakciju uz terapeitisko protokolu un uzsvērtu slimības noturību pēc ārstēšanas (minimālās atlikušās slimības pētījums):
- Pilnīga hematoloģiskā reakcija: Kad terapija sāk dot efektu, leikēmijas šūnu skaits samazinās. Hematoloģiskie testi vairs nespēj noteikt novirzes klonus, bet tas ir iespējams, veicot citoģenētisko analīzi.
- Pilnīga citoģenētiskā atbilde: iegūst, ja Filadelfijas hromosomas (Ph) klātbūtne vairs netiek izcelta ar parasto citoģenētisko analīzi (standarta pieeja reakcijas uz ārstēšanu uzraudzībai) vai ar fluorescējošu in situ hibridizāciju (FISH) - metodi, kas novērtē Ph + kaulu smadzeņu šūnas. Citoģenētiskā analīze, kas veikta ar smalkas adatas aspirētu kaulu smadzeņu paraugu, ir arī vienīgā metode, lai noteiktu jebkādu hromosomu izmaiņu klātbūtni papildus Filadelfijas hromosomai, kam ir prognostiska nozīme.
- Pilnīga molekulārā reakcija: tā tiek sasniegta, ja molekulārā analīze nespēj noteikt hibrīda gēna BCR / ABL ekspresiju. Terapija ir izrādījusies efektīva, un molekulārie signāli, kas veicina bcr-abl proteīnu ražošanu, ir tik zemi, ka tos nevar noteikt pat ar ļoti jutīgiem testiem, piemēram, molekulāriem. Paaugstināts transkripta līmenis, kas tiek uzraudzīts, var liecināt par atbildes reakcijas zudumu uz ārstēšanu.
Šo rezultātu sasniegšana ir ļoti svarīgs rezultāts: daudzi pētījumi liecina, ka pacientiem ar pilnīgu citoģenētisko un molekulāro reakciju ir ļoti liela varbūtība izdzīvot ilgu laiku bez slimības progresēšanas paātrinātā un / vai blastu fāzē. .
Terapijas efektivitāti var ietekmēt daudzi faktori, un tādēļ sākotnējos posmos ieteicams veikt testus pēc 3, 6, 12 un 18 mēnešiem.
Līdz šim iegūtā informācija no klīniskajiem pētījumiem, kas nosaka optimālu atbildes reakciju un neveiksmi dažādos terapijas laikos, ir radījusi uzraudzības shēmu, kas jāievēro, lai pareizi ārstētu pacientu (indikācijas Eiropas leikēmijas tīkls):
Hematologs (vai onkologs) varēs noteikt dažus mērķus un pārbaudīt terapijas efektivitāti konkrētajā klīniskajā gadījumā, jo pacienti atšķirīgi reaģē uz terapiju un ne visi spēj sasniegt optimālos terapeitiskos atskaites punktus paredzētajā laika periodā. ...
Terapeitiskās iespējas
HML ārstēšanas galvenais mērķis ir "sasniegt pilnīgu molekulāro remisiju: slimību kontrolē ārstēšana (pat ja tā pilnībā neizzūd), un radīto patoloģisko klonu skaits ir pietiekami ierobežots, lai neradītu nekādus simptomus. Lielākā daļa cilvēku nevar pilnībā atbrīvoties no leikēmijas šūnām, ārstēšana var palīdzēt sasniegt ilgstošu slimības remisiju.
Terapeitiskie mērķi var ietvert:
- Ierobežot hroniskas mieloleikozes simptomu izpausmi;
- Atjaunot normālos parametrus, kas saistīti ar asins šūnu skaitu;
- Samazināt Filadelfijas hromosomu pozitīvo leikēmijas šūnu skaitu (Ph +) un molekulāros signālus (BCR / ABL transkripti);
- Mērķis Filadelfijas + hromosomu izzušanai (pilnīga citoģenētiskā reakcija).
Parastās pretiekaisuma zāles
Dažas pretmikrobu zāles, piemēram busulfāns (alkilējošs) un l "hidroksiurīnviela (specifisks DNS sintēzes inhibitors), jo īpaši agrāk, tika izmantoti, lai panāktu citoredukciju un slimības kontroli hroniskā fāzē. Parastā ārstēšana uzlaboja dzīves kvalitāti, bet nespēja būtiski mainīt slimības dabisko vēsturi vai novērst progresēšanu paātrinātā / sprādziena fāzē.
Rekombinants alfa interferons
No astoņdesmito gadu sākuma tika ieviesta interferoni papildus granulocītu daļas samazināšanai un normalizēšanai tika atļauts novērot citoģenētisko un molekulāro testu negativizācijas sasniegšanu, izraisot ilgāku hroniskās fāzes ilgumu, līdz ar to samazinot evolūciju paātrinātajā un / vai sprādziena fāzē. Alfa interferons ir samazinājis tradicionālās HML terapijas nozīmi: šīs zāles spēj izraisīt pilnīgu citoģenētisku reakciju 20-30% pacientu, īpaši traucējot proliferējošo signālu tulkošanai Ph + šūnās un kavējot šūnu vairošanās audzēja priekštečus. Alfa interferons darbojas arī ar netiešu mehānismu leikēmijas šūnu izdzīvošanai, samazinot to šūnu saķeri un pastiprinot imūnsistēmas šūnu darbību.
Ierobežojumu šīs zāles lietošanai nosaka tā nenozīmīgā toksicitāte. Interferona blakusparādības ir nogurums, drudzis un svara zudums. Lai uzlabotu sasniegtos rezultātus, interferons ir kombinēts ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem. Ir pierādīts, ka tikai interferona saistība ar citozīna arabinosīdu (ARA-C) sniedz labākus rezultātus nekā interferons viens pats, tomēr nav acīmredzamas izdzīvošanas priekšrocības.
Allogēnā kaulu smadzeņu transplantācija
Cilmes šūnu transplantācija no veselīga donora, kas ir saderīga ar recipientu (alogēna transplantācija), gadiem ilgi ir bijusi visizplatītākā terapeitiskā indikācija un joprojām ir vienīgā ārstēšana, kas spēj galīgi iznīcināt jaunveidojumu.
Šī procedūra, ja to veic hroniskā fāzē, aptuveni 50% gadījumu var izraisīt izdzīvošanu bez slimībām piecus gadus.
Allogēnā kaulu smadzeņu transplantācija ietver visu (vai gandrīz visu) Ph + šūnu iznīcināšanas pirmo fāzi, izmantojot kondicionēšanas terapiju (ķīmijterapija kombinācijā ar kopējo ķermeņa apstarošanu), kam seko asinsrades smadzeņu atjaunošana ar ievadītajām donora cilmes šūnām. Turklāt donoru smadzeņu limfocīti palīdz kontrolēt un / vai iznīcināt visas Ph + šūnas ar imūnsistēmas iedarbību, ko sauc par "transplantāta pret leikēmiju" (transplantāta pret leikēmiju) efektu. Reakciju uz terapiju var kontrolēt, novērtējot, vai ir izzudušas hroniskai mieloleikēmijai raksturīgās molekulārās izmaiņas. Allogēnā kaulu smadzeņu transplantācija ir terapeitiska ārstēšana, kas spēj "izārstēt" HML, bet diemžēl tā ir saistīta ar neveiksmi nāvējošas toksicitātes un / vai recidīva dēļ. Šī procedūra patiesībā ir ļoti prasīga un to var ietekmēt vecums. pacients un transplantācijas priekšlaicība (mēneši vai gadi pēc hroniskas fāzes diagnozes noteikšanas): tā iespējamo apdraudējumu dēļ to var izmantot tikai pacientiem, kas jaunāki par 55 gadiem, bez papildu patoloģijām. Tāpēc alogēnā transplantācija ir reāla terapeitiska iespēja tikai nelielai daļai pacientu ar HML (ņemot vērā arī grūtības atrast saderīgu cilmes šūnu donoru).
Pavisam nesen pacientiem ar hronisku mieloleikozi, kas nav piemēroti allotransplantācijai (vecums, donora trūkums, atteikums utt.), Tika ierosināta autotransplantācija. Pacienta kaulu smadzenes, atkārtoti ievadītas pēc "apzināti adekvātas citoīdās terapijas Ph + šūnām (ar antiblastisku + interferonu), atjaunotos, plaši izplatoties Ph-šūnām.
Imatiniba mezilāts (Glivec ®)
Hroniskas mieloleikozes ārstēšanas vēsture ir radikāli mainījusies, ieviešot pirmo tirozīnkināzes inhibitoru (Imatiniba mezilātu), kas ir ievērojami veicinājis pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanos.
Imatinibs ir specifisks BCR / ABL inhibitors, kas izstrādāts pēc izpratnes par slimības molekulāro bioloģiju un tiek izmantots Ph + hroniskas mieloleikozes ārstēšanai.
Zāles spēj izraisīt pilnīgu molekulāro citoģenētisko remisiju 80-90% pacientu, un tās ir aktīvas arī mieloīdo jaunveidojumu gadījumā ar eozinofīliju un PDGRF (trombocītu izcelsmes augšanas faktora, seruma mitogēna, kas iesaistīts daudzos patoloģiskos stāvokļos) iesaistīšanos, kas veicina ķīmotaksi un proliferāciju. ietilpība).
Imatinibs selektīvi bloķē BCR / ABL tirozīnkināzes aktivitāti, izmantojot ATP inhibējošu mehānismu: zāles saistās ar augstas enerģijas molekulu (ATP), kas pieejama konkrētajā BCR / ABL kināzes domēnā, novēršot citu substrātu fosforilēšanos un bloķējot kaskādi reakcijām, kas būtu atbildīgas par Ph + leikēmijas klonu ģenerēšanas procesu. Šīs molekulas (imatiniba metisilāta) deva svārstās no 400 mg dienā līdz 800 mg dienā atkarībā no slimības fāzes un atbildes reakcijas. Pašlaik tā ir izvēlēta narkotika HML ārstēšanai tās izcilās efektivitātes dēļ. Blakusparādības, kas ir atgriezeniskas, apturot un / vai samazinot devu, var būt dažādas (paaugstināts transamināžu līmenis, slikta dūša, izsitumi uz ādas, šķidruma aizture utt.).
Ir novēroti gadījumi, kad laika gaitā parādās rezistence pret zālēm (piemēram, pacienti ar progresējošu slimību), un ir noteikti bioloģiski-klīniskie kritēriji, lai noteiktu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Šķiet, ka mehānismi, kas ir atbildīgi par šo rezistenci, ir vairāki (kināzes domēna mutācijas, BCR / ABL amplifikācija / pārmērīga ekspresija, klonālā evolūcija ...). Šādos gadījumos Imatiniba terapijas turpināšana vairs nav piemērota.
Pacientiem ar šiem nosacījumiem ir iespējamas šādas iespējas:
- Allogēnā transplantācija;
- Parastā terapija (hidroksiurīnviela, busulfāns uc);
- L "interferons;
- Eksperimentālā terapija (ar otrās paaudzes tirozīnkināzes inhibitoriem).
Otrās paaudzes tirozīnkināzes inhibitori
Imatiniba terapijas neveiksme ir saistīta ar paātrinātas un / vai blastu fāzes hroniskas mieloleikozes progresēšanu, un tai ir īpaši slikta prognoze. Pēdējos gados farmakoloģiskie pētījumi ir ļāvuši klīniskajā praksē izmantot otrās paaudzes tirozīnkināzes inhibitorus, kas ir aktīvi pacientiem, kuriem ir attīstījusies rezistence pret imatinibu: pacientiem ar hronisku fāzi tiek izmantoti dazatinibs (Sprycel ®) un nilotinibs (Tasigna ®). un / vai progresējoša CML, kas nav izturīga pret Glivec ® un spēj atkārtoti izraisīt pilnīgu un noturīgu hematoloģisku, citoģenētisku un molekulāru reakciju. Tomēr daudzi pētījumi ir parādījuši, ka Ph + klons ģenētiskās nestabilitātes dēļ var attīstīt BCR / ABL kināzes domēns un izrādās izturīgs pret dažādām inhibējošām zālēm. Citas eksperimentālās fāzes molekulas (3. paaudzes inhibitori) ir vērstas uz īpašiem hroniskas mieloleikozes mērķiem; jo īpaši tās spēj sensibilizēt leikēmijas šūnas Ph + ar specifiskām mutācijām (piemērs: Mk-0457 rezistentam HML un ar T315I mutāciju, kas tieši ietekmē t imatiniba saistīšanās vietā).
Citi raksti par tēmu "Hroniska mieloīdo leikēmijas terapija"
- Hroniska mieloīdā leikēmija: Hroniska mieloīdā leikēmija: diagnoze
- Hroniska mieloīdo leikēmija: definīcija, cēloņi, simptomi
