Aktīvās sastāvdaļas: sitagliptīns
Xelevia 100 mg apvalkotās tabletes
Xelevia iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Xelevia 25 mg apvalkotās tabletes
- Xelevia 50 mg apvalkotās tabletes
- Xelevia 100 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Xelevia? Kam tas paredzēts?
Xelevia satur aktīvo vielu sitagliptīnu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoriem un kas pazemina cukura līmeni asinīs pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.
Šīs zāles palīdz palielināt pēc ēdienreizes saražotā insulīna līmeni un samazina ķermeņa saražotā cukura daudzumu.
Jūsu ārsts ir izrakstījis šīs zāles, lai palīdzētu pazemināt cukura līmeni asinīs, kas ir pārāk augsts 2. tipa diabēta dēļ. Šīs zāles var lietot atsevišķi vai kopā ar citām zālēm (insulīnu, metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai glitazoniem), kas pazemina cukura līmeni asinīs , ko jūs, iespējams, jau lietojat diabēta ārstēšanai kopā ar diētu un vingrojumu programmu.
Kas ir 2. tipa diabēts?
2. tipa cukura diabēts ir slimība, kurā organisms neražo pietiekami daudz insulīna, un organisma saražotais insulīns nedarbojas tik labi, kā vajadzētu.Ķermenis var ražot arī pārāk daudz cukura. Kad tas notiek, cukurs (glikoze) uzkrājas asinīs. Tas var izraisīt nopietnas medicīniskas problēmas, piemēram, sirds slimības, nieru slimības, aklumu un amputācijas.
Kontrindikācijas Kad Xelevia nedrīkst lietot
Nelietojiet Xelevia
- ja Jums ir alerģija pret sitagliptīnu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Xelevia lietošanas
Ar Xelevia ārstētiem pacientiem ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisuma (pankreatīta) gadījumiem.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijusi:
- aizkuņģa dziedzera slimība (piemēram, pankreatīts)
- žultsakmeņi, alkohola atkarība vai ļoti augsts triglicerīdu (tauku veids) līmenis asinīs. Šīs slimības var palielināt pankreatīta attīstības risku
- 1. tipa cukura diabēts
- diabētiskā ketoacidoze (diabēta komplikācija ar paaugstinātu cukura līmeni asinīs, strauju svara zudumu, sliktu dūšu vai vemšanu)
- jebkādas iepriekšējās vai esošās nieru problēmas
- alerģiska reakcija pret Xelevia.
Maz ticams, ka šīs zāles izraisīs zemu cukura līmeni asinīs (hipoglikēmiju), jo tās nedarbojas, ja cukura līmenis asinīs ir zems. Tomēr, ja šīs zāles lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu, tās var rasties (hipoglikēmija). Ārsts var samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devu.
Bērni un pusaudži
Bērni un pusaudži, kas jaunāki par 18 gadiem, nedrīkst lietot šīs zāles. Nav zināms, vai šo zāļu lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam ir droša un efektīva.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Xelevia iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat digoksīnu (zāles, ko lieto neregulāras sirdsdarbības un citu sirds problēmu ārstēšanai). Ja to lieto kopā ar Xelevia, var būt nepieciešams pārbaudīt digoksīna līmeni asinīs.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Šīs zāles nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Nav zināms, vai šīs zāles nonāk mātes pienā. Šīs zāles nevajadzētu lietot, ja barojat bērnu ar krūti vai domājat, ka jums būs nepieciešams barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šīs zāles neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par reiboni un miegainību, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Šo zāļu lietošana kopā ar citām zālēm, ko sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai insulīnu var izraisīt hipoglikēmiju, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai strādāt bez aizsargbarjerām.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Xelevia: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Parastā ieteicamā deva ir:
- viena 100 mg apvalkotā tablete
- vienreiz dienā
- caur muti
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var izrakstīt mazākas devas (piemēram, 25 mg vai 50 mg).
Jūs varat lietot šīs zāles kopā ar ēdienu vai dzērienu vai bez tā.
Ārsts var izrakstīt šīs zāles atsevišķi vai kopā ar citām zālēm, kas pazemina cukura līmeni asinīs.
Diēta un vingrinājumi var palīdzēt organismam labāk izmantot cukura līmeni asinīs. Xelevia lietošanas laikā ir svarīgi turpināt ārsta ieteikto diētu un vingrojumu programmu.
Ja esat aizmirsis lietot Xelevia
Ja esat aizmirsis devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties. Ja jūs neatceraties līdz nākamās devas lietošanas laikam, izlaidiet aizmirsto devu un turpiniet lietot parasto devu.
Nelietojiet dubultu šo zāļu devu.
Ja pārtraucat lietot Xelevia
Turpiniet lietot šīs zāles tik ilgi, cik noteicis ārsts, lai jūs varētu turpināt kontrolēt cukura līmeni asinīs. Jums nevajadzētu pārtraukt šo zāļu lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Xelevia
Ja esat lietojis šīs zāles vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Blakusparādības Kādas ir Xelevia blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot Xelevia un nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm nopietnajām blakusparādībām:
- Stipras un ilgstošas sāpes vēderā (kuņģa apvidū), kas var izvērsties mugurā kopā ar sliktu dūšu un vemšanu vai bez tās, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma pazīmes (pankreatīts).
Ja Jums ir smaga alerģiska reakcija (biežums nav zināms), tai skaitā izsitumi, nātrene, pūslīši uz ādas / ādas lobīšanās un sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu, pārtrauciet ārstēšanu ar šīm zālēm un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var izrakstīt zāles alerģiskas reakcijas ārstēšanai un citas zāles diabēta ārstēšanai.
Dažiem pacientiem pēc sitagliptīna pievienošanas metformīnam ir radušās šādas blakusparādības:
- Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): zems cukura līmenis asinīs, slikta dūša, meteorisms, vemšana
- Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, miegainība
Daži pacienti ir ziņojuši par dažāda veida sāpēm kuņģī, uzsākot sitagliptīna un metformīna lietošanu kopā kā daļu no kombinētās terapijas (biežums ir bieži).
Dažiem pacientiem, lietojot sitagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ir radušās šādas blakusparādības:
- Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): zems cukura līmenis asinīs
- Bieži: aizcietējums
Dažiem pacientiem, lietojot sitagliptīnu un pioglitazonu, ir radušās šādas blakusparādības:
- Bieži: meteorisms, roku vai kāju pietūkums
Dažiem pacientiem, lietojot sitagliptīnu kombinācijā ar pioglitazonu un metformīnu, ir radušās šādas blakusparādības:
- Bieži: roku vai kāju pietūkums
Dažiem pacientiem, lietojot sitagliptīnu kombinācijā ar insulīnu (kopā ar metformīnu vai bez tā), ir radušās šādas blakusparādības:
- Bieži: gripa
- Retāk: sausa mute
Dažiem pacientiem, lietojot tikai sitagliptīnu klīniskajos pētījumos vai lietojot atsevišķi pēc apstiprināšanas un / vai kopā ar citām diabēta zālēm, ir radušās šādas blakusparādības:
- Bieži: zems cukura līmenis asinīs, galvassāpes, augšējo elpceļu infekcija, iesnas vai aizlikts deguns un iekaisis kakls, osteoartrīts, sāpes rokās vai kājās
- Retāk: reibonis, aizcietējums, nieze
- Biežums nav zināms: nieru darbības traucējumi (dažreiz nepieciešama dialīze), vemšana, locītavu sāpes, muskuļu sāpes, muguras sāpes, intersticiāla plaušu slimība
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. sniedziet vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Cita informācija
Ko Xelevia satur
- Aktīvā viela ir sitagliptīns. Katra apvalkotā tablete (tablete) satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg sitagliptīna.
- Citas sastāvdaļas ir: tabletes kodolā: mikrokristāliskā celuloze (E460), bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341), nātrija kroskarmelozes (E468), magnija stearāts (E470b) un nātrija stearilfumarāts. Tabletes apvalks satur: poli (vinilspirtu), makrogolu 3350, talku (E553b), titāna dioksīdu (E171), sarkano dzelzs oksīdu (E172) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Xelevia ārējais izskats un iepakojums
Apaļas, smilškrāsas apvalkotās tabletes ar "277" vienā pusē.
Necaurspīdīgi blisteri (PVC / PE / PVDC un alumīnijs).
Iepakojumā ir 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotās tabletes un 50 x 1 apvalkotās tabletes perforētos vienas devas blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
XELEVIA 100 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR FILMU
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg sitagliptīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Apaļa, bēša apvalkotā tablete ar "277" vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Xelevia ir indicēts, lai uzlabotu glikēmijas kontroli:
monoterapijā
• pacientiem, kuriem nepietiekama kontrole ar diētu un fiziskiem vingrinājumiem un kuriem metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.
divkāršā perorālā terapijā kombinācijā ar
• metformīnu, ja diēta un fiziskā slodze kopā ar metformīnu vien nenodrošina adekvātu glikozes līmeņa kontroli asinīs.
• sulfonilurīnvielas atvasinājums, ja diēta un fiziskā slodze, kā arī maksimālā pieļaujamā sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva nenodrošina adekvātu glikēmijas kontroli un ja metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.
• peroksisomu proliferācijas aktivizēts receptors (PPAR?) Agonists (piemēram, tiazolidīndions), ja ir piemērota PPAR agonista lietošana? Un kad diēta un fiziskā slodze, kā arī PPAR agonists? tikai tie nenodrošina adekvātu glikozes līmeņa kontroli asinīs.
trīskāršā perorālā terapijā kombinācijā ar
• sulfonilurīnvielas atvasinājumi un metformīns, ja diēta un fiziskā slodze, kā arī dubulta terapija ar šīm zālēm nenodrošina adekvātu glikēmijas kontroli.
• PPAR agonists? un metformīnu, ja ir piemērota PPAR agonista lietošana un ja diēta un fiziskā slodze, kā arī dubulta terapija ar šīm zālēm nenodrošina adekvātu glikēmijas kontroli.
Xelevia ir indicēts arī kā papildterapija insulīnam (ar vai bez metformīna), ja diēta un vingrinājumi, kā arī stabila insulīna deva nenodrošina adekvātu glikēmijas kontroli.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Sitagliptīna deva ir 100 mg vienu reizi dienā. Lietojot kombinācijā ar metformīnu un / vai PPAR agonistu, metformīna un / vai PPAR agonista deva jāsaglabā un Xelevia jāievada vienlaikus.
Ja Xelevia lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu, var apsvērt mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ja Xelevia deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients to atceras.
Dubultu devu nedrīkst lietot tajā pašā dienā.
Īpašas populācijas
Nieru bojājumi
Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda lietošanas veids pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] ≥ 50 ml / min) deva nav jāpielāgo.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl ≥ 30 līdz
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl hemodialīze vai peritoneālā dialīze) Xelevia deva ir 25 mg vienu reizi dienā.Ārstēšanu var veikt neatkarīgi no dialīzes laika.
Tā kā devu pielāgo, pamatojoties uz nieru darbību, pirms Xelevia terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam ieteicams novērtēt nieru darbību.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Xelevia nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 5.2).
Tomēr, tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.
Pensionāriem
Deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma.
Pediatriskā populācija
Sitagliptīna drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Xelevia var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. Un 4.8. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārība
Xelevia nedrīkst lietot pacienti ar I tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.
Akūts pankreatīts
Dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoru lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti jāinformē par akūtā pankreatīta raksturīgo simptomu: stipras, ilgstošas sāpes vēderā. Pārtraukta pankreatīta izzušana. sitagliptīna terapiju (ar atbalstošu ārstēšanu vai bez tās), bet ir ziņots par ļoti retiem nekrotizējoša vai hemorāģiska pankreatīta gadījumiem un / vai nāvi. Ja ir aizdomas par pankreatītu, terapija ar Xelevia un citām iespējami aizdomīgām zālēm jāpārtrauc; ja apstiprinās akūta pankreatīta diagnoze, terapiju ar Xelevia nedrīkst atsākt. Jāievēro piesardzība pacientiem ar pankreatītu anamnēzē.
Hipoglikēmija, ja to lieto kombinācijā ar citām antihiperglikēmiskām zālēm
Klīniskajos pētījumos ar Xelevia kā monoterapiju un kā kombinētu terapiju ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīnu un / vai PPAR agonistu?), Hipoglikēmijas biežums, lietojot sitagliptīnu, bija līdzīgs biežumam pacientiem, kuri lietoja placebo. Lietojot sitagliptīnu kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, novērota hipoglikēmija. Tādēļ var apsvērt mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Nieru bojājumi
Sitagliptīns izdalās caur nierēm. Lai sasniegtu līdzīgu sitagliptīna koncentrāciju plazmā pacientiem ar normālu nieru darbību, pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar ESRD, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, ieteicamas mazākas devas (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda lietošanas veids pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pēcreģistrācijas ziņojumos ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām. Šīs reakcijas ir anafilakse, angioneirotiskā tūska un ādas lobīšanās, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms. Šīs reakcijas parādījās pirmajos 3 mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas, daži ziņojumi parādījās pēc pirmās devas.
Ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, ārstēšana ar Xelevia jāpārtrauc. Jāizpēta citi iespējamie notikuma cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta ārstēšana.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu
Turpmāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotajām zālēm ir ierobežots.
Izglītība in vitro norādīja, ka galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 ieguldījumu. Pacientiem ar normālu nieru darbību vielmaiņai, ieskaitot CYP3A4 metabolismu, ir ierobežota loma sitagliptīna klīrenssā. Metabolismam var būt nozīmīgāka loma sitagliptīna eliminācijā smagu nieru darbības traucējumu vai nieru slimības beigu stadijas (ESRD) kontekstā. Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) var mainīt sitagliptīna farmakokinētika pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ESRD Klīniskajā pētījumā nav pierādīta spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme uz nieru darbības traucējumiem.
Transporta studijas in vitro parādīja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna e substrāts
organisko anjonu transportētājam 3 (OAT3). Tika kavēts sitagliptīna OAT3 mediētais transports in vitro probenecīdu, lai gan klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks tiek uzskatīts par ierobežotu. Vienlaicīga OAT3 inhibitoru lietošana nav novērtēta in vivo.
MetformīnsLietojot vairākas 1000 mg metformīna devas vienlaikus ar sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā, būtiski nemainījās sitagliptīna farmakokinētika pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.
Ciklosporīns: Tika veikts pētījums, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Vienreizējas 100 mg sitagliptīna devas un vienas 600 mg ciklosporīna devas vienlaicīga lietošana ir palielinājusi AUC un Sitagliptīna Cmax attiecīgi par aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss būtiski nemainījās. Tāpēc nav sagaidāma mijiedarbība.
Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm
Digoksīns: Sitagliptīnam bija ierobežota ietekme uz digoksīna koncentrāciju plazmā. Pēc 0,25 mg digoksīna ievadīšanas vienlaikus ar 100 mg sitagliptīna dienā 10 dienas, digoksīna AUC palielinājās vidēji par 11%, bet Cmax - vidēji par 18%. Nav ieteicams pielāgot digoksīna devu. Tomēr, vienlaikus lietojot sitagliptīnu un digoksīnu, jākontrolē digoksīna toksicitāte pacientiem, kuriem ir digoksīna toksicitātes risks.
Dati in vitro liecina, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskajos pētījumos sitagliptīns būtiski nemainīja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot pierādījumus in vivo zema tieksme izraisīt mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un ar organisko katjonu transportētāju (AZT). Sitagliptīns var būt vājš p-glikoproteīna inhibitors in vivo.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti lielās devās (skatīt apakšpunktu 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Tā kā trūkst datu par cilvēkiem, Xelevia nedrīkst lietot grūtniecības laikā.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka sitagliptīns izdalās mātes pienā. Xelevia nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.
Auglība
Dati par dzīvniekiem neliecina par sitagliptīna terapijas ietekmi uz vīriešu un sieviešu auglību. Trūkst cilvēku datu.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Xelevia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ir ziņots par reiboni un miegainību.
Turklāt, lietojot Xelevia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu, pacienti jāinformē par hipoglikēmijas risku.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Ir ziņots par nopietnām blakusparādībām, ieskaitot pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijas.
Ir ziņots par hipoglikēmiju saistībā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt apakšpunktu 4.4).
Blakusparādību tabula
Blakusparādības ir uzskaitītas zemāk (1. tabula) pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,
1. tabula. Blakusparādību biežums, kas konstatēts placebo kontrolētos sitagliptīna monoterapijas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē
* Blakusparādības, kas konstatētas pēcreģistrācijas uzraudzībā.
† Skatīt apakšpunktu 4.4.
‡ Skatīt zemāk TECOS pētījums par sirds un asinsvadu drošību.
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Papildus iepriekš aprakstītajām ar zālēm saistītajām blakusparādībām, neatkarīgi no cēloņsakarības ar zālēm, par kurām ziņots vismaz 5% gadījumu un visbiežāk ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem, tika ziņots par augšējo elpceļu infekciju un nazofaringītu. Ziņots par papildu nevēlamām blakusparādībām neatkarīgi no cēloņsakarības ar zālēm, kas biežāk radās pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu (kas nesasniedza 5% līmeni, bet ar sastopamību par> 0,5% biežāk, lietojot sitagliptīnu salīdzinājumā ar kontroles grupu) ) ietver osteoartrītu un sāpes ekstremitātēs.
Dažas blakusparādības biežāk tika novērotas sitagliptīna kombinācijas pētījumos ar citām pretdiabēta zālēm nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Tie ietvēra hipoglikēmiju (ļoti bieži sastopama kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu), gripu (bieži kopā ar insulīnu (ar vai bez). ), slikta dūša un vemšana (bieži sastopama ar metformīnu), meteorisms (bieži sastopams, lietojot metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži sastopams sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīna kombinācijā), perifēra tūska (bieži sastopama pioglitazonā vai pioglitazona un metformīna kombinācijā) miegainība un caureja (retāk lietojot metformīnu) un sausa mute (retāk, lietojot insulīnu (ar vai bez metformīna)).
TECOS pētījums par sirds un asinsvadu drošību
Sitagliptīna (TECOS) pētījumā, kurā tika novērtēti sirds un asinsvadu rezultāti, tika iekļauti 7332 pacienti, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFR bija ≥30 un 2), un 7339 pacienti, kuri tika ārstēti ar placebo mērķa populācijā. -ārstēties. Abas ārstēšanas metodes tika pievienotas terapijai, ko parasti izmanto, lai sasniegtu HbA1c un CV riska faktoru standarta vērtības. Kopējais nopietno blakusparādību biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, bija līdzīgs tiem, kas tika ārstēti ar placebo.
Paredzētajā ārstēšanā pacientiem, kuri sākotnēji lietoja insulīnu un / vai sulfonilurīnvielas atvasinājumus, smagas hipoglikēmijas sastopamība bija 2,7% pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, un 2,5% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo; pacientiem, kuri nelietoja insulīnu. un / vai bazālo sulfonilurīnvielas atvasinājumu, smagas hipoglikēmijas biežums bija 1,0% ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem un 0,7% ar placebo ārstētiem pacientiem. Apstiprinātu pankreatīta diagnozes gadījumu biežums bija 0,3% ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem un 0,2% ar placebo ārstētiem pacientiem.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot Itālijas Zāļu aģentūru. , vietne: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar veseliem indivīdiem tika ievadītas vienas sitagliptīna devas līdz 800 mg. Vienā pētījumā, lietojot 800 mg sitagliptīna devu, tika novērots minimāls QTc pieaugums, kas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajos pētījumos nav pieredzes par devām virs 800 mg. Vairāku devu I fāzes pētījumos ar sitagliptīna devām līdz 600 mg dienā laikposmos līdz 10 dienām un 400 mg dienā laikposmos līdz 28 dienām netika novērotas ar devu saistītas blakusparādības.
Pārdozēšanas gadījumā ir lietderīgi izmantot kopējus atbalsta pasākumus, piemēram: izņemt no kuņģa -zarnu trakta neabsorbētu materiālu, izmantot klīnisko uzraudzību (ieskaitot elektrokardiogrāfiju) un nepieciešamības gadījumā uzsākt atbalstošu aprūpi.
Sitagliptīna dializējamība ir neliela. Klīniskajos pētījumos aptuveni 13,5% devas tika izņemta 3-4 stundu hemodialīzes seansa laikā. Var apsvērt ilgstošu hemodialīzi, ja to uzskata par klīniski piemērotu.Sitagliptīna dialīze ar peritoneālo dialīzi nav zināma.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.
ATĶ kods: A10BH01.
Darbības mehānisms
Xelevia pieder perorālo antihiperglikēmisko zāļu klasei, ko sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem. Ar šīm zālēm novēroto glikēmijas kontroles uzlabošanos var izraisīt "paaugstināts aktīvo inkretīnu līmenis. Incretīni, hormoni, kas ietver glikagonam līdzīgu peptīdu-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgu insulinotropo polipeptīdu (GIP)", tie ir dienas laikā izdalās no zarnām, un to līmenis palielinās, reaģējot uz ēdienreizēm. Incretīni ir daļa no endogēnas sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskajā regulēšanā. Ja glikozes līmenis asinīs ir normāls vai paaugstināts, GLP-1 un GIP palielina aizkuņģa dziedzera beta šūnu insulīna sintēzi un izdalīšanos caur intracelulāriem signalizācijas ceļiem. Iesaistot ciklisku AMP. Ir pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļos uzlabo beta šūnu reakciju uz glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Pieaugot insulīna līmenim, palielinās glikozes uzņemšana audos. GLP-1 arī samazina glikagona sekrēciju aizkuņģa dziedzera alfa šūnās. Zemāka glikagona koncentrācija kopā ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās asinis GLP-1 un GIP ietekme ir atkarīga no glikozes, tāpēc, ja glikozes līmenis asinīs ir zems, netiek novēroti stimuli insulīna izdalīšanai un glikagona sekrēcijas nomākšanai. Gan GLP-1, gan GIP gadījumā, paaugstinoties glikozei, palielinās insulīna izdalīšanās stimulācija Turklāt GLP-1 neietekmē glikagona normālo reakciju uz hipoglikēmiju. GLP-1 un GIP darbību ierobežo enzīms DPP-4, kas ātri hidrolizē inkretīnus līdz neaktīviem metabolītiem. Sitagliptīns novērš inkretīnu hidrolīzi ar DPP-4, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Palielinot aktīvo inkretīnu līmeni, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un samazina glikagona līmeni glikozes veidā. 2. tipa pacientiem diabēts ar hiperglikēmiju, šīs insulīna un glikagona līmeņa izmaiņas noved pie hemoglobīna A1c (HbA1c) samazināšanās un zemākas glikozes koncentrācijas tukšā dūšā. post prandium. No glikozes atkarīgs sitagliptīna mehānisms atšķiras no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, ja glikozes līmenis ir zems un var izraisīt hipoglikēmiju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normāliem cilvēkiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs inhibitors. DPP-4 enzīms un terapeitiskā koncentrācijā neaizkavē cieši saistītu enzīmu DPP-8 vai DPP-9 aktivitāti.
2 dienu ilgā pētījumā ar veseliem indivīdiem tikai sitagliptīns palielināja aktīvās GLP-1 koncentrāciju, bet metformīns viens pats palielināja aktīvo un kopējo GLP-1 koncentrāciju līdzīgi. Sitagliptīna un metformīna vienlaicīgai lietošanai bija papildinoša ietekme uz aktīvo GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, palielināja aktīvās GIP koncentrāciju.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Kopumā, lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli (skatīt 2. tabulu).
Tika veikti divi pētījumi, lai novērtētu tikai sitagliptīna efektivitāti un drošību. Ārstēšana ar sitagliptīna monoterapiju pa 100 mg vienu reizi dienā ievērojami uzlaboja HbA1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (FPG) un 2 stundas pēc ēšanas (2 stundas PPG) salīdzinājumā ar placebo divos pētījumos, no kuriem viens ilga 18 nedēļas, bet otrs 24 nedēļas. Beta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tostarp HOMA-α (homeostāzes modeļa novērtējums-?), Proinsulīna / insulīna attiecības, kā arī beta šūnu atbildes reakcijas mērījumi maltītes tolerances testā ar biežu paraugu ņemšanu tika uzlaboti. ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem novērotā hipoglikēmija bija līdzīga placebo grupai. Ķermeņa svars abos pētījumos nepalielinājās, salīdzinot ar sākotnējo terapiju ar sitagliptīnu, salīdzinot ar nelielu samazināšanos, kas novērota ar placebo ārstētiem pacientiem.
Sitagliptīns 100 mg vienu reizi dienā izraisīja būtisku glikēmijas rādītāju uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo divos 24 nedēļas ilgos sitagliptīna pētījumos, vienu kombinācijā ar metformīnu un otru kombinācijā ar pioglitazonu. Ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, bija līdzīgas, salīdzinot ar placebo. Šajos pētījumos tika ziņots par "līdzīgu" hipoglikēmijas biežumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu vai placebo.
24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums tika izstrādāts, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) efektivitāti un drošību, pievienojot to tikai glimepirīdam vai glimepirīdam kombinācijā ar metformīnu. Sitagliptīna vai glimepirīda pievienošana atsevišķi vai kopā ar glimepirīdu un metformīnu izraisīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabojumi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, bija neliels ķermeņa masas pieaugums, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma placebo.
Tika izstrādāts 26 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) efektivitāti un drošību, kas pievienota pioglitazona un metformīna kombinācijai. Sitagliptīna pievienošana pioglitazonam un metformīnam ievērojami uzlaboja glikēmijas parametrus. Ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija līdzīgas pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, un tiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs arī pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. pacienti, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu vai placebo.
24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums tika izstrādāts, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) efektivitāti un drošību, pievienojot insulīnam (stabilā devā vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu (vismaz 1500 mg) vai bez tā.) Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V / dienā.Pacientiem, kuri lietoja nesamaisītu (vidējas darbības / ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V / dienā. Sitagliptīna pievienošana insulīnam ievērojami uzlaboja glikēmijas parametrus. Abās grupās ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli netika novērotas.
24 nedēļu placebo kontrolētā, kombinētās terapijas faktoriālā pētījuma sākumā sitagliptīns 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā) ievērojami uzlaboja glikēmiskos parametrus, salīdzinot ar katru monoterapiju. sitagliptīna un metformīna kombinācija bija līdzīga tai, kas novērota, lietojot tikai metformīnu vai placebo; pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīna monoterapiju, netika novērotas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Hipoglikēmijas sastopamības biežums starp ārstēšanas grupām bija līdzīgs.
2. tabula. HbA1c rezultāti placebo kontrolētos monoterapijas un kombinētās terapijas pētījumos *
* Visas ārstētās pacientu grupas (analīze par ārstēšanas nodomu).
† Mazākie kvadrāti nozīmē vidējo vērtību, kas pielāgota iepriekšējai hipoglikēmiskajai terapijai un sākotnējai vērtībai.
‡ lpp
§ HbA1c (%) 18. nedēļā. HbA1c (%) 24. nedēļā.
# HbA1c (%) 26. nedēļā.
¶ Mazāk kvadrāti nozīmē metformīna lietošanu 1. apmeklējumā (jā / nē), insulīna lietošanai 1. apmeklējumā
[iepriekš sajaukts salīdzinājumā ar iepriekš nesajauktu (vidējas vai ilgstošas darbības)] un sākotnējā vērtība. Ārstēšanas mijiedarbība vienā slānī (metformīna un insulīna lietošanai) nebija nozīmīga (p> 0,10).
24 nedēļu aktīvs, kontrolēts pētījums (metformīns) tika izstrādāts, lai novērtētu 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā (N = 528) efektivitāti un drošību, salīdzinot ar metformīnu (N = 522), pacientiem, kuriem nebija adekvātas glikēmijas kontroles ar diētu un fiziskā slodze un kuri nesaņēma antihiperglikēmisko terapiju (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā deva bija aptuveni 1900 mg dienā. -0,57% metformīnam (analīze pēc protokola). Kopējais ar zālēm saistīto kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, bija 2,7% salīdzinājumā ar 12,6% ar metformīnu ārstētiem pacientiem.
Hipoglikēmijas biežums būtiski neatšķīrās starp ārstēšanās grupām (sitagliptīns, 1,3%; metformīns, 1,9%). Ķermeņa svars abās grupās (sitagliptīns, -0,6 kg; metformīns -1,9 kg) samazinājās no sākotnējā.
Pētījumā, kurā salīdzināja 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošību pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns HbA1c samazināšanā bija līdzīgs glipizīdam. Salīdzinošās grupas vidējā glipizīda deva bija 10 mg dienā, un aptuveni 40% pacientu visa pētījuma laikā bija nepieciešama glipizīda deva ≤ 5 mg dienā. Tomēr pacienti sitagliptīna grupā tika pārtraukti biežāk, jo nebija efektivitātes nekā glipizīda grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, bija ievērojams vidējais ķermeņa masas samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, salīdzinot ar ievērojamu svara pieaugumu pacientiem, kuri saņēma glipizīdu (-1,5 vs +1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna / insulīna attiecība, insulīna sintēzes un izdalīšanās efektivitātes marķieris, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu un pasliktinājās, ārstējot ar glipizīdu. Hipoglikēmijas biežums sitagliptīna grupā (4,9%) bija ievērojami zemāks nekā glipizīdu grupā. (32,0%).
24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacienti, tika izstrādāts, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) efektivitāti un drošību, kas pievienota glargīna insulīnam kopā ar metformīnu (vismaz 1500 mg) vai bez tā, pastiprinot insulīna terapiju. Sākotnējais HbA1c bija 8,74% un sākotnējā insulīna deva bija 37 SV dienā. Pacientiem tika uzdots titrēt glargīna insulīna devu, pamatojoties uz glikozes vērtību tukšā dūšā, kas izmērīta ar pirkstu. 24. nedēļā insulīna dienas devas palielinājums bija 19 SV dienā pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu, un 24 SV dienā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. HbA1c samazināšanās pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu un insulīnu (ar vai bez metformīna), bija - 1,31% pret -0,87% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo un insulīnu (ar vai bez metformīna), atšķirība -0,45% [95% TI: -0,60, -0,29]. Hipoglikēmijas biežums bija 25,2% ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem un insulīnu (ar vai bez metformīna) un 36,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo un insulīnu (ar vai bez metformīna). Atšķirība galvenokārt bija saistīta ar lielāku procentuālo daļu pacientu placebo grupā, kuriem bija 3 vai vairāk hipoglikēmijas epizodes (9,4 pret 19,1%). Smagas hipoglikēmijas sastopamības biežumā nebija atšķirību.
Pētījums, kurā salīdzināja sitagliptīnu 25 vai 50 mg vienu reizi dienā un glipizīdu 2,5 līdz 20 mg dienā, tika veikts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Šajā pētījumā piedalījās 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums)
Vēl viens pētījums, kurā salīdzināja sitagliptīnu 25 mg vienu reizi dienā un glipizīdu no 2,5 līdz 20 mg dienā, veica 129 pacientiem ar ESRD, kuriem tika veikta dialīze. Pēc 54 nedēļām vidējais HbA1c samazinājums no sākotnējā bija -0,72%, lietojot sitagliptīnu, un -0,87%, lietojot glipizīdu. Šajā pētījumā sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošības profils parasti bija līdzīgs tam, kas novērots citos monoterapijas pētījumos, kas veikti pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas biežums būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīns, 6,3%; glipizīds, 10,8%).
Citā pētījumā, kurā piedalījās 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
TECOS bija randomizēts pētījums, kurā piedalījās 14 671 pacients ārstējamajā populācijā ar HbA1c vērtību diapazonā no ≥ 6,5 līdz 8,0% un ar konstatētu sirds slimību, ārstējot ar 100 mg sitagliptīna (7 332) dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnēji) eGFR bija ≥30 un 2) vai placebo (7339) pievienoja terapijai, ko parasti izmanto, lai sasniegtu HbA1c un CV riska faktoru reģionālās standarta vērtības. Paredzēts, ka pacienti ar eGFR 2 netiks iekļauti pētījumā Pētījuma populācijā bija 2 004 pacienti ≥75 gadus veci un 3324 pacienti ar nieru mazspēju (eGFR 2).
Pētījuma gaitā kopējā aprēķinātā vidējā (SD) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupām bija 0,29%, 95% TI (-0,32, -0,27); lpp
Primārais kardiovaskulārais parametrs bija agrīna kardiovaskulāra nāve, nāvējošs miokarda infarkts, nāvējošs insults vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas gadījumā. Sekundārie kardiovaskulārie parametri bija agrīna sirds un asinsvadu nāves sākšanās, nāvējošs miokarda infarkts vai letāls insults; saliktā primārā parametra atsevišķu komponentu sākums; nāve jebkura iemesla dēļ; un hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas gadījumā.
Pēc vidēji trīs gadu novērošanas sitagliptīns, pievienojot to parasti lietotajai terapijai, nepalielināja nopietnu nevēlamu kardiovaskulāru notikumu risku vai hospitalizācijas risku sirds mazspējas gadījumā, salīdzinot ar terapiju, ko parasti lieto bez sitagliptīna pacientiem ar cukura diabētu. 2 (3. tabula).
3. tabula. Salikto kardiovaskulāro rezultātu rādītāji un galvenie rezultāti
Sekundārā
* Saslimstības rādītājs uz 100 pacienta gadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu atbilstīgajā iedarbības periodā kopējiem pacientu novērošanas gadiem).
† Pamatojoties uz reģionāli stratificētu Koksa modeli. Saliktiem parametriem p vērtība atbilst nevērtības testam, lai pierādītu, ka bīstamības attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem pārējiem parametriem p vērtība atbilst riska koeficientu atšķirību pārbaudei.
Heart Sirds mazspējas hospitalizācijas analīze tika koriģēta, ņemot vērā sākotnējo sirds mazspējas anamnēzi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt Xelevia pētījumu rezultātus par vienu vai vairākām pediatriskās populācijas apakšgrupām ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc 100 mg devas perorālas ievadīšanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcas, maksimālā koncentrācija plazmā (vidējā T Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā maltītes ar augstu tauku saturu lietošana kopā ar sitagliptīnu neietekmēja farmakokinētiku, Xelevia var ievadīt neatkarīgi no ēdienreizēm.
Sitagliptīna AUC plazmā palielinājās proporcionāli devai. Cmax un C24h devas proporcionalitāte netika noteikta (Cmax palielinājās vairāk nekā proporcionāli devai un C24h palielinājās mazākā mērā. Attiecībā uz proporcionalitāti devai).
Izplatīšana
Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc vienas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna daļa, kas atgriezeniski saistās ar plazmas olbaltumvielām, ir zema (38%).
Biotransformācija
Sitagliptīns tiek izvadīts nemainītā veidā galvenokārt ar urīnu, un metabolisms ir neliels metabolisma ceļš. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās nemainītā veidā ar urīnu.
Pēc perorālas [14C] sitagliptīna devas aptuveni 16% radioaktivitātes izdalījās kā sitagliptīna metabolīti. Ir konstatētas sešu sitagliptīna metabolītu pēdas, un nav paredzams, ka tās veicinās sitagliptīna DPP-4 inhibējošo aktivitāti plazmā. in vitro norādīja, ka enzīms, kas galvenokārt ir atbildīgs par sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4, ko veicina CYP2C8.
Dati in vitro parādīja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.
Eliminācija
Pēc [14C] sitagliptīna perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100%no ievadītās radioaktivitātes tika izvadīti ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) vienas nedēļas laikā pēc ievadīšanas. Terminālais aPPAR t½ pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas bija aptuveni 12,4 stundas. Sitagliptīns uzkrājas tikai minimāli, lietojot vairākas devas. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml / min.
Sitagliptīna eliminācija galvenokārt notiek caur nierēm un ietver aktīvu sekrēciju caurulītēs. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu nesēja 3 (hOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. HOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportēšanā nav noskaidrota. Sitagliptīns ir arī substrāts p -glikoproteīnu, kas var būt iesaistīts arī sitagliptīna eliminācijas caur nierēm starpniecībā. Tomēr ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nesamazināja sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav substrāts OCT2 vai OAT1 vai PEPT½ transportētājiem. In vitro, sitagliptīns terapeitiski nozīmīgās plazmas koncentrācijās neinhibēja OAT3 (IC50 = 160 μM) vai p-glikoproteīna (līdz 250 μM) transportēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīnam bija ierobežota ietekme uz digoksīna koncentrāciju plazmā, kas liecina, ka sitagliptīns var būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.
Pacientu raksturojums
Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu parasti bija līdzīga.
Nieru bojājumi
Tika veikts atklāts vienas devas pētījums, lai novērtētu samazinātas sitagliptīna devas (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem kontroles indivīdiem. Pētījumā piedalījās pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (no 50 līdz
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem sitagliptīna koncentrācija plazmā klīniski nozīmīgi nepalielinājās, salīdzinot ar veseliem kontroles indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērots aptuveni 2 reizes lielāks sitagliptīna AUC pieaugums plazmā, un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un ESDR, kuriem tika veikta hemodialīze, tika novērots aptuveni 4 reizes lielāks plazmas AUC pieaugums, salīdzinot ar veseliem kontroles indivīdiem. Sitagliptīns tika ierobežoti izvadīts ar hemodialīzi (13,5% 3 līdz 4 stundu hemodialīzes seansa laikā, kas sākas 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā līdzīgu tai, kas konstatēta pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicamas mazākas devas. pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar ESRD, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs ≤ 9) Xelevia deva nav jāpielāgo. Nav klīniskas pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs> 9). Tomēr, tā kā sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.
Pensionāriem
Atkarībā no vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz I un II fāzes populācijas farmakokinētikas analīzes datiem, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sitagliptīna farmakokinētiku. Gados vecākiem cilvēkiem (no 65 līdz 80 gadiem) plazma bija aptuveni par 19% augstāka tika novērota sitagliptīna koncentrācija nekā jauniešiem.
Pediatriskā populācija
Pētījumi ar Xelevia bērniem nav veikti.
Citas pacientu īpašības
Deva nav jāpielāgo, pamatojoties uz dzimumu, rasi vai ķermeņa masas indeksu (ĶMI).Šīs īpašības klīniski nozīmīgi neietekmēja sitagliptīna farmakokinētiku, pamatojoties uz I fāzes saliktās farmakokinētiskās analīzes datiem un populācijas I un II fāzes farmakokinētiskās analīzes datiem.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Grauzējiem toksiska ietekme uz nierēm un aknām tika novērota, ja sistēmiskās iedarbības vērtības bija 58 reizes lielākas par iedarbību uz cilvēkiem, bet bez iedarbības līmenis tika konstatēts, ja iedarbība bija 19 reizes lielāka par iedarbību uz cilvēkiem. Žurkām tika novērotas priekšzobu anomālijas, ja iedarbības līmenis 67 reizes pārsniedza cilvēka klīnisko iedarbību; šī notikuma beziedarbības līmenis bija 58 reizes lielāks, pamatojoties uz 14 nedēļu ilgu pētījumu ar žurkām. Šo datu nozīme cilvēkiem nav zināma. Suņiem novērotas pārejošas fiziskas pazīmes, kas saistītas ar ārstēšanu, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedz klīnisko iedarbības līmeni, un daži no tiem liecina par neironu toksicitāti, piemēram, elpošana ar muti., Siekalošanās, baltas putas vemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un / vai saliekta stāja. Lietojot devas, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz sistēmiskās iedarbības līmeni cilvēkiem, tika novērota arī ļoti viegla vai viegla skeleta muskuļu deģenerācija.
Preklīniskajos pētījumos sitagliptīns neuzrādīja genotoksicitāti. Sitagliptīns pelēm nebija kancerogēns. Žurkām palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība, ja sistēmiskā iedarbība bija 58 reizes lielāka nekā iedarbība uz cilvēkiem. Tā kā tika pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu vēža izraisīšanu žurkām, tas palielināja aknu audzēju sastopamību žurkām, visticamāk, ir sekundāra hroniska aknu toksicitāte, kas rodas, lietojot šīs lielās devas.
Sakarā ar lielo drošības rezervi (19 reizes šajā līmenī bez ietekmes), šie neoplastiskie bojājumi netiek uzskatīti par būtiskiem iedarbības apstākļiem cilvēkiem.
Žurku tēviņiem un mātītēm, kas tika ārstētas ar sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, netika novērota nelabvēlīga ietekme uz auglību.
Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos ar žurkām sitagliptīns neradīja nelabvēlīgu ietekmi.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi parādīja nelielu ar ārstēšanu saistītu augļa ribu malformāciju (neesošu, hipoplastisku un viļņotu ribu) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija 29 reizes lielāks nekā iedarbības līmenis cilvēkiem. Mātītēm toksisku ietekmi uz mātēm novēroja trušiem, ja iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni uz cilvēkiem.Sakarā ar plašo drošības rezervi, šie atklājumi neliecina par atbilstošu reproduktīvo risku cilvēkiem. Sitagliptīns ievērojamos daudzumos izdalās žurku pienā (piena / plazmas attiecība: 4: 1).
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Planšetdatora kodols:
mikrokristāliskā celuloze (E460),
bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341),
nātrija kroskarmeloze (E468),
magnija stearāts (E470b),
nātrija stearilfumarāts
Tabletes pārklājums:
poli (vinilspirts),
makrogols 3350,
talks (E553b),
titāna dioksīds (E171),
sarkanais dzelzs oksīds (E172),
dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Necaurspīdīgi blisteri (PVC / PE / PVDC un alumīnijs). Iepakojumā ir 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotās tabletes un 50 x 1 apvalkotās tabletes perforētos vienas devas blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordšīra EN11 9BU
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/07/382/013
037794132
EU/1/07/382/014
037794144
EU/1/07/382/015
037794157
EU/1/07/382/016
037794169
EU/1/07/382/017
037794171
EU/1/07/382/018
037794183
EU/1/07/382/023
037794233
EU/1/07/382/024
037794245
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. marts
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2016. gada 28. janvāris
