ZEFFIX - LIETOŠANAS INSTRUKCIJA - SKREJLAPAS

Galvenais / skrejlapas / 2021

Zeffix - lietošanas instrukcija

Indikācijas Kontrindikācijas Piesardzība lietošanā Mijiedarbība Brīdinājumi Devas un lietošanas veids Pārdozēšana Nevēlamās blakusparādības Uzglabāšanas laiks un uzglabāšana

Aktīvās sastāvdaļas: lamivudīns

Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes

Zeffix iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:

Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes
Zeffix 5 mg / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

Kāpēc lieto Zeffix? Kam tas paredzēts?

Zeffix aktīvā sastāvdaļa ir lamivudīns.

Zeffix lieto hroniskas (ilgstošas) B hepatīta infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem.

Zeffix ir pretvīrusu zāles, kas nomāc B hepatīta vīrusu un pieder zāļu grupai, ko sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).

B hepatītu izraisa vīruss, kas inficē aknas, izraisa hronisku (ilgstošu) infekciju un var bojāt aknas. Zeffix var lietot cilvēki, kuru aknas ir bojātas, bet joprojām darbojas normāli (kompensēta aknu slimība), un kombinācijā ar citām zālēm cilvēkiem, kuru aknas ir bojātas un nedarbojas normāli (dekompensēta aknu slimība).

Ārstēšana ar Zeffix var samazināt B hepatīta vīrusa daudzumu organismā. Tam vajadzētu samazināt aknu bojājumus un uzlabot aknu darbību. Ne visi cilvēki reaģē uz ārstēšanu ar Zeffix vienādi. Ārsts pārbaudīs ārstēšanas efektivitāti, regulāri veicot asins analīzes.

Kontrindikācijas Kad Zeffix nedrīkst lietot

Nelietojiet Zeffix

ja Jums ir alerģija pret lamivudīnu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- Konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas attiecas uz jums.

Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Zeffix lietošanas

Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Zeffix vai citas līdzīgas zāles, ir paaugstināts nopietnu blakusparādību risks. Jums jāapzinās šie papildu riski:

ja Jums kādreiz ir bijusi cita veida aknu slimība, piemēram, C hepatīts
ja Jums ir smags liekais svars (īpaši, ja esat sieviete).
- Pastāstiet ārstam, ja kāds no šiem gadījumiem attiecas uz Jums. Zāļu lietošanas laikā jums var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, tostarp asins analīzes.

Nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta ieteikuma, jo pastāv hepatīta pasliktināšanās risks.Ja pārtraucat lietot Zeffix, ārsts vismaz četrus mēnešus jūs uzraudzīs, lai pārbaudītu, vai nav radušās problēmas. Tas ietver asins paraugu ņemšanu, lai pārbaudītu, vai nav aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par aknu bojājumiem. Plašāku informāciju par Zeffix lietošanu skatīt 3. sadaļā.

Citu cilvēku aizsardzība

B hepatīta infekcija tiek izplatīta dzimumakta laikā ar cilvēkiem, kuriem ir infekcija, vai ar inficētu asiņu nodošanu (piemēram, mainot injekciju adatas). Zeffix neaizkavēs B hepatīta infekcijas pārnešanu citiem cilvēkiem. Lai pasargātu citus cilvēkus no B hepatīta infekcijas:

izmantojiet prezervatīvu orālajam vai penetratīvajam seksam.
neriskējiet saskarē ar asinīm - piemēram, nemainiet adatas.

Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Zeffix iedarbību

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot augu izcelsmes zāles vai citas bezrecepšu zāles. Neaizmirstiet pastāstīt ārstam vai farmaceitam, ja Zeffix lietošanas laikā lietojat kādas jaunas zāles. Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar Zeffix:

citas lamivudīnu saturošas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai (dažreiz sauc par AIDS vīrusu)
emtricitabīnu, ko lieto HIV infekcijas vai B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai
kladribīns, ko lieto matains šūnu leikēmijas ārstēšanai
- Pastāstiet ārstam, ja tiekat ārstēts ar kādu no šīm zālēm.

Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:

Grūtniecība

Ja esat grūtniece, domājat vai plānojat grūtniecību:

apspriediet ar ārstu Zeffix lietošanas riskus un ieguvumus grūtniecības laikā. Nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta ieteikuma.

Barošanas laiks

Zeffix var izdalīties mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt:

pirms Zeffix lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Zeffix var izraisīt noguruma sajūtu, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja jūtaties noguris.

Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Zeffix: Devas

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Pastāvīgi sazinieties ar savu ārstu

Zeffix palīdz kontrolēt B hepatīta infekciju.Jums jālieto katru dienu, lai kontrolētu infekciju un novērstu slimības pasliktināšanos.

Sazinieties ar savu ārstu un nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta ieteikuma.

Uzņemamais daudzums

Parastā Zeffix deva ir viena tablete (100 mg lamivudīna) vienu reizi dienā.

Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var izrakstīt mazāku devu. Zeffix šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pieejams cilvēkiem, kuriem nepieciešama mazāka deva nekā ieteicams vai kuri nevar lietot tabletes.

Konsultējieties ar ārstu, ja tas attiecas uz jums.

Ja jūs jau lietojat citas zāles, kas satur lamivudīnu HIV infekcijas ārstēšanai, ārsts turpinās ārstēt jūs ar lielāku devu (parasti 150 mg divas reizes dienā), jo ar Zeffix lamivudīna devu (100 mg) nepietiek. HIV infekcija. Ja plānojat mainīt HIV ārstēšanu, vispirms konsultējieties ar savu ārstu par šīm izmaiņām.

Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni. Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Ja esat aizmirsis lietot Zeffix

Ja esat aizmirsis lietot devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties. Pēc tam turpiniet ārstēšanu kā iepriekš. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet lietot Zeffix

Jums nevajadzētu pārtraukt Zeffix lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu Pastāv risks, ka hepatīts pasliktinās (skatīt 2. punktu). Pārtraucot lietot Zeffix, ārsts vismaz četrus mēnešus uzraudzīs jūs, lai pārbaudītu, vai nav radušās problēmas. Tas ietver asins paraugu ņemšanu, lai pārbaudītu, vai nav aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par aknu bojājumiem.

Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Zeffix

Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Zeffix, maz ticams, ka tas radīs nopietnas problēmas. Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz, pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam vai sazinieties ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, lai saņemtu padomu.

Blakusparādības Kādas ir Zeffix blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Blakusparādības, par kurām bieži ziņots Zeffix klīniskajos pētījumos, bija nogurums, elpceļu infekcijas, iekaisis kakls, galvassāpes, kuņģa darbības traucējumi un sāpes, slikta dūša, vemšana un caureja, aknu enzīmu un enzīmu līmeņa paaugstināšanās muskuļos (skatīt zemāk).

Alerģiska reakcija

Tie ir reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Pazīmes ietver:

plakstiņu, sejas vai lūpu pietūkums
apgrūtināta rīšana vai elpošana.
- Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas šie simptomi. Pārtrauciet lietot Zeffix.

Blakusparādības, kuras, domājams, izraisa Zeffix

Ļoti bieži sastopama blakusparādība (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), kas var parādīties asins analīzēs:

dažu aknu enzīmu (transamināžu) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par aknu iekaisumu vai bojājumiem.

Bieža blakusparādība (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir:

krampji un muskuļu sāpes
izsitumi vai nātrene jebkurā ķermeņa vietā

Bieža blakusparādība, kas var parādīties asins analīzēs, ir:

muskuļu enzīma (kreatīna fosfokināzes) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par audu bojājumiem.

Ļoti reta blakusparādība (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) ir:

pienskābes acidoze (pienskābes pārpalikums asinīs).

Citas blakusparādības

Citas blakusparādības ir radušās ļoti mazam cilvēku skaitam, taču to biežums nav zināms:

muskuļu audu sabrukšana
aknu slimības pasliktināšanās pēc Zeffix lietošanas pārtraukšanas vai ārstēšanas laikā, ja B hepatīta vīruss kļūst rezistents pret Zeffix, dažiem cilvēkiem tas var būt letāls.

Blakusparādība, kas var parādīties asins analīzēs, ir:

asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās (trombocitopēnija).

Ja Jums rodas blakusparādības

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.

Derīguma termiņš un saglabāšana

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.

Cita informācija

Ko Zeffix satur

Aktīvā viela ir lamivudīns. Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lamivudīna.

Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts, hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols 400, polisorbāts 80, sintētiskie dzeltenie un sarkanie dzelzs oksīdi.

Zeffix ārējais izskats un iepakojums

Zeffix apvalkotās tabletes ir iepakotas kartona kārbās ar drošības plombām, kas satur alumīnija blisterus pa 28 vai 84 tabletēm.

Tabletes ir karameles krāsā, apvalkotas, kapsulas formas, abpusēji izliektas, ar iespiedumu "GX CG5" vienā pusē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.

Plašāku informāciju par Zeffix var atrast cilnē "Funkciju kopsavilkums". 01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS 02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 03.0 ZĀĻU FORMA 04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 04.1 Terapeitiskās indikācijas 04.2 Devas un lietošanas veids 04.3 Kontrindikācijas 04.4 Īpaši brīdinājumi un atbilstoši piesardzības pasākumi lietošanai 04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm 04,7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus04.8 Nevēlamās blakusparādības04.9 Pārdozēšana05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS05.1 Farmakodinamiskās īpašības05.2 Farmakokinētiskās īpašības05.3 Preklīniskie dati par drošību06.0 INFORMĀCIJA FARMACEITIKA 06.1 Palīgvielas 06.2 Nesaderība 06.3 Derīguma termiņš uzglabāšanai 06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojums 06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcija 07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS 08. ATĻAUJAS APLIECĪBA VAI ATJAUNOŠANA 10.0. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Radiofarmaceitiskajiem preparātiem 11.0.

01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS

ZEFFIX 100 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR FILMU

02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Zeffix apvalkotās tabletes satur 100 mg lamivudīna

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

03.0 ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Karameles krāsa, apvalkota, kapsulas forma, abpusēji izliekta, ar iespiedumu "GX CG5" vienā pusē.

04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

04.1 Terapeitiskās indikācijas

Zeffix ir indicēts hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar:

• kompensēta aknu slimība ar pierādījumiem par aktīvu vīrusu replikāciju, pastāvīgi paaugstinātu alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeni serumā un histoloģiskiem pierādījumiem par aktīvu aknu iekaisumu un / vai fibrozi. Ārstēšanas ar lamivudīnu uzsākšana jāapsver tikai tad, ja nav pieejama vai ir piemērota alternatīva pretvīrusu līdzekļa lietošana ar augstāku ģenētisko barjeru pret rezistenci (skatīt apakšpunktu 5.1).

• dekompensēta aknu slimība kombinācijā ar otru līdzekli bez krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).

04.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Zeffix terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze hroniska B hepatīta ārstēšanā.

Pieaugušie: Ieteicamā Zeffix deva ir 100 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību lamivudīns vienmēr jālieto kombinācijā ar otru pretvīrusu līdzekli bez krusteniskās rezistences pret lamivudīnu, lai samazinātu rezistences risku un panāktu ātru vīrusu nomākšanu.

Ārstēšanas ilgums: Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms.

• pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku B hepatītu (CHB) bez cirozes ārstēšana jāārstē vismaz 6-12 mēnešus pēc HBeAg serokonversijas (HBeAg un HBV DNS pazušanas, konstatējot HBeAb), lai ierobežotu vīrusu recidīvu vai līdz HBsAg serokonversijai vai efektivitātes zudumam (skatīt apakšpunktu 4.4). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlu vīrusu recidīvu.

• pacientiem ar HBeAg negatīvu CHB (pirmskodolu mutanti) bez cirozes, ārstēšana jāveic vismaz līdz HBs serokonversijai vai ja ir pierādījumi par efektivitātes zudumu. Ilgstoši ārstējot, ieteicams regulāri kontrolēt, lai pārliecinātos, ka izvēlētās terapijas turpināšana pacientam joprojām ir piemērota.

• ārstēšanas pārtraukšana nav ieteicama pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi, kā arī tiem, kam tiek veikta aknu transplantācija (skatīt 5.1. Apakšpunktu).

Pārtraucot Zeffix lietošanu, pacienti periodiski jānovēro, vai nav recidivējoša hepatīta (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klīniskā rezistencepacientiem ar CHB, gan HBeAg pozitīvu, gan HBeAg negatīvu, YMDD (tirozīna-metionīna-aspartāt-aspartāta-aspartāta) HBV mutanta attīstība var samazināt terapeitisko reakciju uz lamivudīnu, par ko liecina HBV DNS un ALAT pieaugums, salīdzinot ar līdz iepriekšējam ārstēšanas līmenim. Lai samazinātu rezistences risku pacientiem, kuri tiek ārstēti ar lamivudīna monoterapiju, jāapsver ārstēšanas modifikācija, ja HBV DNS joprojām ir nosakāma 24 nedēļas vai ilgāk. Pacienti ar YMDD HBV mutantu tas jāapsver. Alternatīva līdzekļa pievienošana bez krustojuma -rezistence pret lamivudīnu (skatīt apakšpunktu 5.1).

Īpašas populācijas

Pediatriskā populācija

Zeffix drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 4.4. Un 5.1. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru mazspēja

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem lamivudīna koncentrācija serumā (AUC) palielinās, jo samazinās nieru klīrenss. Tādēļ deva jāsamazina pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 50 ml / min. Ja nepieciešamas devas zem 100 mg, jālieto Zeffix šķīdums iekšķīgai lietošanai (skatīt 1. tabulu zemāk).

1. tabula. Zeffix deva pacientiem ar samazinātu nieru klīrensu.

Kreatinīna klīrenss (ml / min) Zeffix šķīduma iekšķīgai lietošanai sākuma deva * Uzturošā deva vienu reizi dienā 30 - 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 - 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 - 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

* Zeffix šķīdums iekšķīgai lietošanai, kas satur 5 mg / ml lamivudīna.

Pieejamie dati par pacientiem, kuriem veic intermitējošu hemodialīzi (ilgums ir mazāks vai vienāds ar 4 stundu dialīzi 2-3 reizes nedēļā), liecina, ka pēc sākotnējās lamivudīna devas samazināšanas, lai kompensētu kreatinīna klīrensu, dialīzes laikā nav citu nepieciešamas devas izmaiņas.

Aknu mazspēja

Dati, kas iegūti pacientiem ar aknu mazspēju, ieskaitot pacientus ar progresējošu aknu slimību, kas gaida transplantāciju, liecina, ka aknu darbības traucējumi lamivudīna farmakokinētiku būtiski neietekmē. Pamatojoties uz šiem datiem, pacientiem ar aknu mazspēju deva nav jāpielāgo, ja vien tiem nav pievienota nieru mazspēja.

Lietošanas veids

Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

04.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lamivudīns ir ievadīts bērniem (2 gadus veci un vecāki) un pusaudžiem ar kompensētu hronisku B hepatītu. Tomēr datu ierobežojumu dēļ lamivudīna lietošana šai pacientu grupai pašlaik nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 5.1).

Lamivudīna efektivitāte pacientiem ar vienlaicīgu Delta hepatītu vai C hepatīta infekciju nav noteikta, tāpēc ieteicams ievērot piesardzību.

Ir ierobežoti dati par lamivudīna lietošanu pacientiem, kuriem ir negatīvs HBeAg (pirmsmutants) un pacientiem, kuri vienlaikus saņem imūnsupresīvas shēmas, ieskaitot vēža ķīmijterapiju. Šādiem pacientiem lamivudīns jālieto piesardzīgi.

Terapijas laikā ar Zeffix pacienti regulāri jānovēro. ALAT un HBV DNS līmenis serumā jākontrolē ar 3 mēnešu intervālu, un HBeAg pozitīviem pacientiem HBeAg jānovērtē ik pēc 6 mēnešiem.

Hepatīta uzliesmojums

Uzliesmojums ārstēšanas laikā: Hroniska B hepatīta spontāni paasinājumi ir samērā bieži, un tiem raksturīga pārejoša ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc pretvīrusu terapijas uzsākšanas dažiem pacientiem ALAT līmenis serumā var palielināties, bet HBV DNS līmenis serumā samazinās. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šiem ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā parasti nebija pievienota paaugstināta bilirubīna koncentrācija serumā vai aknu dekompensācijas pazīmes.

Ilgstošas terapijas laikā ir identificētas HBV vīrusu apakšpopulācijas ar samazinātu jutību pret lamivudīnu (HBV YMDD mutants). Dažiem pacientiem HBV YMDD mutanta attīstība var izraisīt hepatīta paasinājumu, par ko liecina galvenokārt paaugstināts ALAT līmenis serumā un HBV atgriešanās. DNS (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir HBV YMDD mutants, jāapsver otra līdzekļa pievienošana bez krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt apakšpunktu 5.1).

Paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūts hepatīta paasinājums tika novērots pacientiem, kuri bija pārtraukuši B hepatīta terapiju, un par to parasti liecināja ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā un HBV-DNS atkārtota parādīšanās. Kontrolētos III fāzes pētījumos bez aktīvas pēcpārbaudes ALAT līmeņa paaugstināšanās biežums pēc ārstēšanas (vairāk nekā trīs reizes lielāks par sākotnējo līmeni) bija lielāks pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu (21%), nekā tiem, kuri saņēma placebo (8%). , to pacientu procentuālā daļa, kuriem pēc ārstēšanas bija paaugstināts bilirubīna līmenis, bija mazāks un līdzīgs abās ārstēšanas grupās. Papildinformāciju par ALAT līmeņa paaugstināšanos pēc ārstēšanas skatīt 5.1. apakšpunkta 3. tabulā. Ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem lielākā daļa ALAT līmeņa paaugstināšanās pēc ārstēšanas notika no 8 līdz 12 nedēļām pēc ārstēšanas. Lielākā daļa notikumu bija pašierobežojoši, tomēr tie notika. tika novēroti daži nāves gadījumi. Ja Zeffix lietošana tiek pārtraukta, pacienti periodiski jānovēro gan klīniski, gan veicot testus aknu funkciju serumā (ALAT un bilirubīna līmenis) vismaz četrus mēnešus, un pēc tam, kā to prasa klīniskā prakse.

Paasinājums pacientiem ar dekompensētu cirozi: Transplantāta saņēmējiem un pacientiem ar dekompensētu cirozi ir paaugstināts aktīvās vīrusu replikācijas risks. Sakarā ar šo pacientu aknu darbības traucējumiem, hepatīta atkārtota aktivizēšanās lamivudīna lietošanas pārtraukšanas vai efektivitātes zuduma dēļ ārstēšanas laikā var izraisīt smagu, pat letālu dekompensāciju. Šie pacienti jānovēro attiecībā uz klīniskajiem, virusoloģiskajiem un seroloģiskajiem parametriem, kas saistīti ar B hepatītu, nieru un aknu funkcijai un pretvīrusu reakcijai ārstēšanas laikā (vismaz katru mēnesi) un, ja ārstēšana kāda iemesla dēļ tiek pārtraukta, vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas. Uzraugāmajos laboratorijas parametros jāiekļauj (vismaz) ALAT līmenis serumā, bilirubīns, albumīns, BUN, kreatinīns un viroloģiskais stāvoklis: HBV antigēni / antivielas un, ja iespējams, HBV seruma DNS koncentrācija. Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā vai pēc tās rodas aknu mazspējas pazīmes, jānovēro biežāk, ja to uzskata par piemērotu.

Pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas ir pierādījumi par atkārtotu hepatītu, nav pietiekami daudz datu par ieguvumiem no lamivudīna atsākšanas.

HIV līdzinfekcija

HIV inficētiem pacientiem, kuri saņem vai drīz saņems terapiju ar lamivudīnu vai lamivudīna / zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV infekcijai noteiktā lamivudīna deva (parasti 150 mg divas reizes dienā) dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem). HIV inficētiem pacientiem, kuriem nav nepieciešama pretretrovīrusu terapija, pastāv HIV mutācijas risks, ja lamivudīnu lieto vienu pašu hroniska B hepatīta ārstēšanai.

B hepatīta pārnešana

Nav informācijas par B hepatīta vīrusa pārnešanu no mātes uz augli grūtniecēm, kuras ārstē ar lamivudīnu. Jāievēro parastās procedūras, kas ieteicamas bērnu imunizācijai pret B hepatīta vīrusu.

Pacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka terapija ar lamivudīnu samazina hepatīta B vīrusa pārnešanas risku, tāpēc jāturpina ievērot atbilstoši piesardzības pasākumi.

Laktātacidoze un smaga hepatomegālija ar steatozi

Lietojot nukleozīdu analogus, ziņots par laktātacidozes gadījumiem (ja nav hipoksēmijas), dažkārt letālu, parasti saistītu ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā Zeffix ir nukleozīdu analogs, šo risku nevar izslēgt. Nukleozīdu analogu lietošana jāpārtrauc, ja strauji palielinās aminotransferāžu līmenis, progresē hepatomegālija vai nezināmas etioloģijas metaboliska / laktātacidoze. Nopietni simptomi, kas ietekmē gremošanas sistēmu, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā, var liecināt par laktacidozes attīstību . Nopietni gadījumi, dažreiz ar letālu iznākumu, ir saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju / tauku aknu slimību, nieru mazspēju un paaugstinātu laktāta līmeni serumā. Jāievēro piesardzība, parakstot nukleozīdu analogus pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos) ar hepatomegāliju, hepatītu vai citiem zināmiem aknu slimību un tauku aknu slimību riska faktoriem (ieskaitot dažas zāles un alkoholu). Īpašu risku var radīt pacienti, kas vienlaikus inficēti ar C hepatītu un ārstēti ar alfa interferonu un ribavirīnu. Šādi pacienti ir rūpīgi jāuzrauga.

Mitohondriju disfunkcija

Ir pierādīts, ka ir gan nukleozīdu, gan nukleotīdu analogi in vivo ka in vitro var izraisīt dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir ziņots par mitohondriju disfunkcijas gadījumiem jaundzimušajiem, kas pakļauti nukleozīdu analogiem dzemdē un / vai pēc dzimšanas. Galvenās blakusparādības, par kurām ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), vielmaiņas traucējumi (hiperlaktatēmija un hiperlipāzēmija). Ir ziņots par kavētiem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertoniju, krampjiem, uzvedības anomālijām). Neiroloģiski traucējumi var būt pārejoši vai pastāvīgi. Katrs bērns pakļauts dzemdē uz nukleozīdu un nukleotīdu analogiem, jāveic klīniska un laboratoriska novērošana un rūpīgi jānovēro, vai nav iespējamu mitohondriju disfunkciju saistītu pazīmju un simptomu parādīšanās gadījumā.

Zeffix nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur lamivudīnu, vai zālēm, kas satur emtricitabīnu.

Lamivudīna un kladribīna kombinācija nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.5).

04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metabolisma mijiedarbības iespējamība ir maza, jo ir ierobežots metabolisms, zema saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām un gandrīz pilnīga vielas eliminācija caur nierēm nemainītā veidā.

Lamivudīnu galvenokārt izvada aktīva katjonu sekrēcija. Jāapsver mijiedarbības iespēja ar citām vienlaikus lietotajām zālēm, īpaši, ja to galvenais eliminācijas ceļš ir aktīva nieru sekrēcija, izmantojot organisko katjonu transportēšanas sistēmu, piemēram, trimetoprimu. Citas zāles (piemēram, ranitidīns, cimetidīns) ar šo mehānismu tiek izvadītas tikai daļēji, un nav pierādīts, ka tās mijiedarbojas ar lamivudīnu.

Vielas, kas galvenokārt izdalās caur aktīvo organisko anjonu sistēmu vai glomerulāro filtrāciju, diez vai izraisa klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar lamivudīnu. Lietojot 160 mg / 800 mg trimetoprima / sulfametoksazola, lamivudīna līmenis plazmā palielinās par aptuveni 40%. Lamivudīns neietekmē trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Tomēr lamivudīna deva nav jāmaina, ja vien pacientam nav nieru mazspējas.

Lietojot kombinācijā ar lamivudīnu, tika novērots neliels zidovudīna Cmax pieaugums (28%); tomēr kopējā iedarbība (AUC) būtiski nemainās.Zidovudīns neietekmē lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Abu zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā lamivudīnam nav farmakokinētiskas mijiedarbības ar alfa-interferonu, tomēr oficiāli mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Kladribīns: in vitro lamivudīns kavē kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, izraisot iespējamu kladribīna efektivitātes zuduma risku, ja to kombinē klīniskajā vidē.

Daži pierādījumi arī apstiprina iespējamo lamivudīna un kladribīna mijiedarbību. Tāpēc lamivudīna un kladribīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

04.6 Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība

Liels datu apjoms par grūtniecēm (vairāk nekā 1000 iedarbības gadījumu) neliecina par toksicitāti, kas saistīta ar malformācijām. Ja klīniski nepieciešams, Zeffix var lietot grūtniecības laikā.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar lamivudīnu un pēc tam iestājas grūtniecība, jāapsver hepatīta atkārtošanās iespēja pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas.

Barošanas laiks

Ņemot vērā vairāk nekā 130 mātes / bērna pāru, kuri tika ārstēti ar HIV, lamivudīna koncentrācija zīdaiņiem, kas baro bērnu ar krūti, no mātēm, kuras ārstē ar HIV, ir ļoti zema (aptuveni 0,06–4% no mātes seruma koncentrācijas) un pakāpeniski samazinās līdz nenosakāmam līmenim zīdīšanas laikā zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Kopējais lamivudīna daudzums, ko norij zīdaiņi, kas baro bērnu ar krūti, ir ļoti zems, un tāpēc tas, visticamāk, izraisīs iedarbību, kurai ir nepietiekams pretvīrusu efekts. Mātes B hepatīts neizraisa kontrindikāciju zīdīšanai, ja zīdainis tiek adekvāti pārvaldīts B hepatīta profilaksei dzimšanas brīdī un nav pierādījumu, ka zema lamivudīna koncentrācija mātes pienā izraisītu nevēlamas sekas zīdaiņiem, kas baro bērnu ar krūti. jāņem vērā barojošām mātēm, kuras ārstē ar lamivudīnu pret HBV, ņemot vērā zīdīšanas ieguvumu bērnam un terapijas ieguvumu mātei. Ja HBV tiek pārnesta no mātes, neskatoties uz adekvātu profilaksi, jāapsver zīdīšanas pārtraukšana, lai samazinātu risku, ka jaundzimušajam parādīsies pret lamivudīnu rezistenti mutanti.

Auglība

Nav pieejami dati.

Mitohondriju disfunkcija

04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

04.8 Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādību un laboratorisko noviržu biežums (izņemot ALAT un KFK līmeņa paaugstināšanos, skatīt zemāk) pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo un lamivudīnu, bija līdzīgs. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija savārgums un nogurums, elpceļu infekcijas, iekaisis kakls un diskomforts mandeles, galvassāpes, sāpes vēderā vai krampji, slikta dūša, vemšana un caureja.

Blakusparādības ir uzskaitītas zemāk pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma. Biežuma kategorijas tiek piešķirtas tikai tām blakusparādībām, kuras tiek uzskatītas par vismaz iespējami cēloņsakarīgām ar lamivudīnu. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 a

Blakusparādību biežuma kategorijas galvenokārt ir balstītas uz pieredzi, kas gūta klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 1171 hroniska B hepatīta pacients, kuri tika ārstēti ar 100 mg lamivudīna.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Nezinams Trombocitopēnija Imūnsistēmas traucējumi Reti Angioneirotiskā tūska Aknu un žultsceļu darbības traucējumi Ļoti bieži sastopams ALAT līmeņa paaugstināšanās (skatīt apakšpunktu 4.4) Ārstēšanas laikā un pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par hepatīta paasinājumiem, ko galvenokārt atklāja ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Ādas un zemādas audu bojājumi bieži Izsitumi uz ādas, nieze Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi bieži Paaugstināts CPK līmenis bieži Muskuļu traucējumi, ieskaitot mialģiju un krampjus * Nezinams Rabdomiolīze

* Biežums, kas novērots III fāzes klīniskajos pētījumos lamivudīna grupā, nebija lielāks nekā novērotais placebo grupā.

Ir ziņots par pankreatīta un perifēro neiropātiju (vai parestēzijas) gadījumiem HIV inficētiem pacientiem. Pacientiem ar hronisku B hepatītu šo blakusparādību sastopamības biežuma atšķirības pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu un placebo, netika novērotas.

Kombinētas terapijas ar nukleozīdu analogiem laikā HIV pacientiem ziņots par laktātacidozes gadījumiem, dažkārt letāliem, parasti saistītiem ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi.

Ir ziņots par retiem laktātacidozes gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu pret B hepatītu.

04.9 Pārdozēšana

Akūtas toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīna lietošana īpaši lielās devās neizraisīja orgānu toksicitāti. Ir pieejami ierobežoti dati par akūtas perorālas pārdozēšanas sekām cilvēkiem. Nāves gadījumu nebija un pacienti atveseļojās. Pēc pārdozēšanas netika konstatētas īpašas pazīmes vai simptomi.

Pārdozēšanas gadījumā pacients ir jāuzrauga un jāveic atbilstoša standarta atbalstoša ārstēšana. Nepārtraukta hemodialīze, lai gan nav pētīta, var tikt izmantota pārdozēšanas ārstēšanai, jo lamivudīns ir dializējams.

05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

05.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori.

ATĶ kods: J05AF05.

Lamivudīns ir pretvīrusu līdzeklis, kas ir aktīvs pret B hepatīta vīrusu visās pārbaudītajās šūnu līnijās un eksperimentāli inficētos dzīvniekos.

Gan veselās, gan inficētās šūnās lamivudīns tiek metabolizēts par tā trifosfāta atvasinājumu (TP), kas ir sākotnējā produkta aktīvā forma. Trifosfāta eliminācijas pusperiods hepatocītos ir 17-19 stundas in vitro. Lamivudīns-TP darbojas kā vīrusa HBV polimerāzes substrāts.

Turpmākās vīrusa DNS veidošanos bloķē lamivudīna-TP iekļaušana ķēdē un tās turpmākā pārtraukšana.

Lamivudīns-TP netraucē normālu deoksinukleotīdu metabolismu šūnās. Tas ir arī tikai vājš zīdītāju DNS polimerāzes alfa un beta inhibitors. Turklāt lamivudīns-TP maz ietekmē zīdītāju šūnu DNS saturu.

Pārbaudot vielu iespējamo ietekmi uz mitohondriju struktūru un DNS saturu un funkciju, tika konstatēts, ka lamivudīnam nav būtiskas toksiskas ietekmes. Tam ir ļoti zems potenciāls samazināt mitohondriju DNS saturu, tas nav pastāvīgi iekļauts mitohondriju DNS un nedarbojas kā mitohondriju DNS polimerāzes gamma inhibitors.

Klīniskā pieredze

Pieredze pacientiem ar HBeAg pozitīvu CHB un kompensētu aknu slimību: Kontrolētos pētījumos viena gada lamivudīna terapija ievērojami nomāca HBV DNS replikāciju [34–57% pacientu bija zem testa noteikšanas robežām (Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests, LLOD 2 punkti saskaņā ar Knodela histoloģiskās aktivitātes indeksu [HAI]) un samazināta progresēšana līdz fibrozei (3-17% pacientu) un progresēšana līdz cirozei.

Ilgstoša ārstēšana ar lamivudīnu vēl divus gadus pacientiem, kuri sākotnējos 1 gadu kontrolētos pētījumos nespēja sasniegt HBeAg serokonversiju, parādīja turpmāku pārejošās fibrozes uzlabošanos. Pacientiem ar HBV YMDD mutantu 41/82 (50%) pacientiem uzlabojās aknu iekaisuma parametri, 40/56 (71%) pacientiem bez HBV YMDD mutanta bija uzlabojums. Pārveidojošā fibroze uzlabojās 19/30 (63%) pacientu bez YMDD mutanta un 22/44 (50%) pacientiem ar mutantu. Pieciem procentiem (3/56) pacientu bez YMDD mutanta un 13% (11/82) pacientiem ar YMDD mutantu aknu iekaisuma parametru pasliktināšanās, salīdzinot ar situāciju pirms ārstēšanas. Progresēšana uz cirozi notika 4/68 (6%) pacientu ar YMDD mutantu, savukārt nevienam pacientam bez mutanta nebija progresējusi ciroze.

Paplašinātā ārstēšanas pētījumā ar Āzijas pacientiem (NUCB3018) HBeAg serokonversijas rādītājs un ALAT normalizācijas ātrums 5 gadu ārstēšanas perioda beigās bija 48% (28/58) un 47% (15/32). Pacientiem ar paaugstinātu ALAT līmeni palielinājās HBeAg serokonversija; 77% (20/26) pacientu ar ALAT vērtību> 2 NAR pirms ārstēšanas bija serokonversija. Piecu gadu beigās visiem pacientiem bija HBV DNS līmenis, kas bija vai nu nenosakāms, vai zemāks par līmeni pirms ārstēšanas.

Turpmākie pētījuma rezultāti, kas izplatīti, pamatojoties uz YMDD mutanta klātbūtni, ir apkopoti

2. tabula.

2. tabula. 5 gadu efektivitāte - rezultāti, pamatojoties uz YMDD mutanta klātbūtni / neesamību (Āzijas pētījums) NUCB3018

Subjekti% (skaits) Mutants / nemutants YMDD: HBV parametri YMDD1 Nav YMDD1 HBeAg serokonversija visiem pacientiem 38 (15/40) 72 (13/18) - ALAT sākotnējās vērtības ≤ 1 ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - ALAT sākotnējās vērtības> 2 ULN 60 (9/15) 100 (11/11) Nenosakāmas HBV DNS vērtības - sākotnējā vērtība 3 5 (2/40) 6 (1/18) -2604. nedēļa negatīvs 8 (2/25) 0 pozitīvs 92 (23/25) 100 (4/4) pozitīvs> sākotnējais 0 0 ALAT normalizēšana - sākotnējā vērtība normāli 28 (11/40) 33 (6/18) virs normas 73 (29/40) 67 (12/18) - 260. nedēļa normāli 46 (13/28) 50 (2/4) virs normas 21 (6/28) 0 virs normas> bāzes līnijas 32 (9/28) 50 (2/4)

1 Pacienti, kas atzīmēti kā YMDD mutanti, bija pacienti ar ≥ 5% HBV YMDD mutantu vismaz vienu ikgadēju pārbaudi 5 gadu laikā. Pacienti, kas klasificēti kā ne-YMDD mutanti, bija tie, kuriem savvaļas HBV vīrusa procentuālais daudzums> 95% visu gadu pārbaudes 5 gadu studiju laikā.

2 normas augšējās robežas

3 Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas testi (LLOD pg / ml)

4 Chiron Quantiplex tests (LLOD 0,7 Meq / ml)

Salīdzināšanas dati, kas balstīti uz YMDD mutanta klātbūtni, bija pieejami arī histoloģiskai analīzei, bet tikai līdz trim gadiem. Pacientiem ar HBV YMDD mutantu 18/39 (46%) bija uzlabojusies nekro -iekaisuma aktivitāte un 9/39 (23) Pacientiem bez mutanta 20/27 (74%) bija uzlabojusies nekro -iekaisuma aktivitāte un 2/27 (7%) pasliktinājās.

Pēc HBeAg serokonversijas seroloģiskā atbildes reakcija un klīniskā remisija parasti saglabājas pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas. Tomēr pēc serokonversijas var rasties recidīvs. Ilgtermiņa novērošanas pētījumā pacientiem, kuriem iepriekš bija notikusi serokonversija un lamivudīna lietošana tika pārtraukta, 39% pacientu. Tādēļ pēc HBeAg serokonversijas pacienti periodiski jānovēro, lai novērtētu, vai saglabājas seroloģiskā un klīniskā atbildes reakcija. Ilgstoša seroloģiskā atbildes reakcija tiek saglabāta. Lai atjaunotu HBV klīnisko kontroli, jāapsver atkārtota ārstēšana ar lamivudīnu vai alternatīvu pretvīrusu līdzekli. .

Pacientiem, kuri tika novēroti līdz 16 nedēļām pēc ārstēšanas pārtraukšanas vienu gadu, ALAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas tika novērota biežāk tiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu, nekā tiem, kuri saņēma placebo. 3. tabulā parādīts ALAT līmeņa paaugstināšanās pēc ārstēšanas salīdzinājums starp 52. un 68. nedēļu pacientiem, kuri 52. nedēļā pārtrauca lamivudīna lietošanu, un pacientiem, kuri saņēma ārstēšanas kursu visā ārstēšanas kursa laikā. ārstēšana ALAT līmeņa paaugstināšanās ar paaugstinātu bilirubīna līmeni bija zema un līdzīga pacientiem, kuri saņēma gan lamivudīnu, gan placebo.

3. tabula. ALAT līmeņa paaugstināšanās pēc ārstēšanas 2 placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem

Ārkārtas Pacienti ar ALAT līmeņa paaugstināšanos / novērotie pacienti * Lamivudīns Placebo ALAT ≥ 2 reizes lielāks par sākotnējo 37/137 (27 %) 22/116 (19 %) ALAT ≥ 3 reizes lielāks par sākotnējo līmeni † 29/137 (21 %) 9/116 (8 %) ALAT ≥ 2 reizes lielāks par sākotnējo un absolūtās ALAT vērtības> 500 SV / l 21/137 (15 %) 8/116 (7 %) ALAT ≥ 2 reizes lielāks par sākotnējo; un bilirubīns> 2 reizes pārsniedz NAR un ≥ 2 reizes pārsniedz sākotnējo līmeni 1/137 (0.7 %) 1/116 (0.9 %)

* Katru pacientu var pārstāvēt vienā vai vairākās kategorijās

† Salīdzināms ar 3. pakāpes toksicitāti saskaņā ar PVO modificētajiem kritērijiem

ULN = normas augšējā robeža

Pieredze pacientiem ar CHB HBeAg negatīvu: Sākotnējie dati liecina, ka lamivudīna efektivitāte pacientiem ar HBeAg negatīvu CHB ir līdzīga kā HBeAg pozitīviem CHB pacientiem, 71% pacientu HBV DNS nomākums ir zem testa noteikšanas robežas, 67% ALT normalizējas un 38% uzlabojas HAI pēc viena gada ārstēšanas. Kad lamivudīna lietošana tika pārtraukta, lielākajai daļai pacientu (70%) tika atjaunota vīrusa replikācija. Dati iegūti no ilgstošas ārstēšanas pētījuma (NUCAB3017) ar HBeAg negatīviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu. Pēc divu gadu ārstēšanas šajā pētījumā ALAT normalizēšanās un HBV DNS nenosakāmība notika attiecīgi 30/69 (43%) un 32/68 (47%) pacientiem, savukārt nekro -iekaisuma iekaisuma rādītāja uzlabojums tika uzsvērts 18/49 (37%) ) pacientiem. Pacientiem bez HBV YMDD mutanta 14/22 (64%) pacientiem uzlabojās nekro-iekaisuma indekss un 1/22 (5%) pacientu bija pasliktinājušies, salīdzinot ar situāciju pirms ārstēšanas. Pacientiem ar mutantu 4/26 (15%) pacientiem uzlabojās nekro-iekaisuma indekss un 8/26 (31%) pacientiem pasliktinājās, salīdzinot ar situāciju pirms ārstēšanas. Neviens no pacientiem nevienā grupā nepārgāja līdz cirozei.

HBV YMDD mutanta avārijas biežums un ietekme uz ārstēšanas reakciju: lamivudīna monoterapija noved pie HBV YMDD mutanta atlases aptuveni 24% pacientu pēc viena gada terapijas, kas palielinās līdz 69% pēc 5 terapijas gadiem.HBV YMDD mutanta attīstība dažiem pacientiem ir saistīta ar samazinātu atbildes reakciju uz ārstēšanu, par ko liecina HBV DNS līmeņa paaugstināšanās un ALAT līmeņa paaugstināšanās salīdzinājumā ar iepriekšējiem ārstēšanas līmeņiem, hepatīta pazīmju un simptomu progresēšana un / vai pasliktināšanās. aknu nekrozes iekaisuma indeksi. Pacientiem ar HBV YMDD mutantu optimāla terapeitiskā vadība vēl nav noteikta (skatīt apakšpunktu 4.4).

Dubultmaskētā pētījumā pacientiem ar HBV YMDD mutantu CHB un kompensētu aknu slimību (NUC20904) ar samazinātu virusoloģisko un bioķīmisko reakciju uz lamivudīnu (n = 95), pievienojot 10 mg adefovira dipivoksila vienu reizi dienā. Lietojot 100 mg lamivudīna shēmu 52 nedēļas, HBV DNS samazinājās vidēji par 4,6 log10 kopijām / ml, salīdzinot ar vidējo pieaugumu par 0,3 log10 kopijām / ml pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar lamivudīnu. ALAT līmenis normalizējās 31% (14/45) pacientu, kuri tika ārstēti ar kombinēto terapiju, salīdzinot ar 6% (3/47) pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar lamivudīnu. Vīrusu nomākums tika saglabāts (turpinājuma pētījums NUC20917) ar kombinēto terapiju otrā ārstēšanas gada 104. nedēļā, pacientiem turpinot uzlaboties viroloģiskā un bioķīmiskā atbildes reakcija.

Retrospektīvā pētījumā, lai noteiktu faktorus, kas saistīti ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, 159 HBeAg pozitīvi Āzijas pacienti tika ārstēti ar lamivudīnu un tika novēroti vidēji vismaz 30 mēnešus. Pacientiem, kuriem HBV DNS līmenis 6 mēnešus (24 nedēļas) pēc lamivudīna terapijas bija lielāks par 200 kopijām / ml, bija 60% iespēja attīstīt YMDD mutantu, salīdzinot ar 8% pacientu ar zemāku HBV DNS līmeni. 200 kopijas / ml pie 24 nedēļas ilga lamivudīna terapija YMDD mutanta attīstības risks bija 63%, salīdzinot ar 13% ar ierobežojumu 1000 kopijas / ml (NUCB3009 un NUCB3018).

Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību: placebo kontrolēti pētījumi netika veikti ar pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, jo tie tika uzskatīti par nepiemērotiem. Nekontrolētos pētījumos, kuros lamivudīns tika ievadīts pirms transplantācijas un tās laikā, tika pierādīta "efektīva" HBV DNS nomākšana un ALAT normalizēšanās. Turpinot lamivudīna terapiju pēc transplantācijas, HBV samazinājās transplantāta atkārtotas inficēšanās ātrums, palielinājās HBsAg zudums un viena gada izdzīvošanas rādītājs 76-100%.

Kā gaidīts, vienlaicīgas imūnsupresijas dēļ HBV YMDD mutantu parādīšanās ātrums pēc 52 ārstēšanas nedēļām bija lielāks (36% - 64%) aknu transplantācijas populācijā nekā imūnkompetentiem CHB pacientiem (14% - 32%).

Četrdesmit pacienti (HBeAg negatīvi vai HBeAg pozitīvi) ar dekompensētu aknu slimību vai HBV recidīvu pēc aknu transplantācijas un YMDD mutants tika iekļauti atklātā pētījuma NUC20904 grupā. Pievienojot 10 mg adefovira dipivoksila vienu reizi dienā saskaņā ar pašreizējo lamivudīna shēmu Lietojot 100 mg 52 nedēļas, vidējais HBV DNS samazinājums bija 4,6 log10 kopijas / ml. Pēc viena gada terapijas tika uzlabota arī aknu darbība. Vīrusu nomākums tika saglabāts (turpinājuma pētījums NUC20917), lietojot kombinēto terapiju. otro ārstēšanas gadu 104. nedēļā, un lielākajai daļai pacientu bija uzlabojušies aknu darbības marķieri, un viņi turpināja gūt labumu no klīniskās.

Pieredze CHB pacientiem ar progresējošu fibrozi vai cirozi: placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 651 pacients ar klīniski kompensētu hronisku B hepatītu un histoloģiski apstiprinātu fibrozi vai cirozi, ārstēšana ar lamivudīnu (vidējais ilgums 32 mēneši) ievērojami samazināja vispārējās slimības progresēšanas līmeni (34/436, 7,8% lamivudīna grupā pret 38/ 215, 17,7% placebo grupā, p = 0,001), ko pierāda ievērojams pacientu skaita samazinājums, kuriem bija paaugstinātas Child-Pugh vērtības (15/436, 3, 4% pret 19/215, 8,8%, p = 0,023) vai kuriem attīstījās aknu šūnu karcinoma (17/436, 3,9% pret 16/215, 7,4%, p = 0,047). Kopējais slimības progresēšanas līmenis lamivudīna grupā bija lielāks pacientiem ar HBV YMDD mutantu (23/209, 11%), salīdzinot ar tiem, kuriem nebija HBV YMDD mutanta (11/221, 5%). Tomēr slimības progresēšana pacientiem ar YMDD mutantiem lamivudīna grupā bija zemāka nekā slimības progresēšana placebo grupā (attiecīgi 23/209, 11% pret 38/214, 18%). Apstiprināta HBeAg serokonversija notika 47% (118/252) pacientu, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu, un 93% (320/345) pacientu, kuri lietoja lamivudīnu, kļuva par HBV DNS negatīvu (VERSANT [versija 1], bDNS tests, LLOD

Pieredze bērniem un pusaudžiemLamivudīns tika ievadīts bērniem un pusaudžiem ar kompensētu CHB placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 286 pacienti vecumā no 2 līdz 17 gadiem. Šo populāciju galvenokārt veidoja bērni ar minimālu B hepatītu. Bērniem no 2 līdz 11 gadu vecumam tika lietota deva 3 mg / kg vienu reizi dienā (ne vairāk kā 100 mg dienā), bet pusaudžiem no 12 gadu vecuma - 100 mg. Šis tests ir vēl jāapstiprina. HBeAg serokonversijas indeksu atšķirība (HBeAg un HBV DNS izzušana, konstatējot HBeAb) starp placebo un lamivudīna grupām šajā grupā nebija statistiski nozīmīga (indeksi pēc viena gada bija 13% (12/95) placebo grupā) 22% (42/191) lamivudīna grupā; p = 0,057). HBV YMDD mutanta sastopamība bija līdzīga tai, kas novērota pieaugušajiem ar diapazonu no 19%, 52. nedēļā, līdz 45% pacientiem, kuri tika pastāvīgi ārstēti uz 24 mēnešiem.

05.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: Lamivudīns labi uzsūcas no kuņģa -zarnu trakta, un perorālā lamivudīna bioloģiskā pieejamība pieaugušajiem parasti ir no 80 līdz 85%. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējais laiks līdz maksimālās (Tmax) maksimālās koncentrācijas serumā (Cmax) sasniegšanai ir aptuveni 1 stunda. Terapeitiskās devās, ti, 100 mg dienā, Cmax ir aptuveni 1,1-1,5 mcg / ml, un minimālās vērtības ir 0,015-0,020 mcg / ml.

Vienlaicīga lamivudīna lietošana kopā ar pārtiku izraisa Tmax aizkavēšanos un Cmax samazināšanos (samazināta līdz 47%). Tomēr, tā kā lamivudīna absorbcijas ātrums (aprēķināts pēc AUC) netiek ietekmēts, lamivudīnu var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Izplatīšanās: Pētījumi pēc intravenozas ievadīšanas liecina, ka vidējais izkliedes tilpums ir 1,3 l / kg. Terapeitisko devu diapazonā lamivudīnam ir lineāra farmakokinētika, un tam ir zems plazmas saistīšanās procents ar albumīnu.

Ierobežoti dati liecina, ka lamivudīns nonāk centrālajā nervu sistēmā un nonāk cerebrospinālajā šķidrumā. Vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSF un serumu 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,12.

Biotransformācija: Lamivudīns izdalās nemainītā veidā, galvenokārt caur nierēm. Sakarā ar ierobežotu metabolismu aknās (5-10%) un samazinātu saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, citu vielu metaboliskās mijiedarbības iespējamība ar lamivudīnu ir zema.

Eliminācija: Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,3 l / h / kg. Novērotais vidējais eliminācijas laiks ir no 5 līdz 7 stundām. Lamivudīns pārsvarā neizmainītā veidā izdalās ar urīnu ar glomerulāro filtrāciju un aktīvo sekrēciju (organisko katjonu transportēšanas sistēma). Nieru klīrenss veido 70% lamivudīna eliminācijas.

Īpašas pacientu kategorijas:

Pētījumi ar pacientiem ar nieru mazspēju liecina, ka nieru darbības traucējumi ietekmē lamivudīna elimināciju.Pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 50 ml / min nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2.

Aknu darbības traucējumi neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Ierobežoti dati par pacientiem ar aknu transplantāciju liecina, ka aknu dekompensācija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku, ja vien to nepavada nieru darbības traucējumi.

Pamatojoties uz lamivudīna farmakokinētisko profilu, ir iespējams, ka gados vecākiem pacientiem normālai novecošanai un vienlaikus pavājinātai nieru funkcijai nav būtiskas klīniskas ietekmes uz lamivudīna iedarbību, ja neiekļaujam pacientus ar kreatinīna klīrensu zem 50 ml / min (skatīt 4.2. Apakšpunktu).

05.3 Preklīniskie drošības dati

Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielas lamivudīna devas nebija saistītas ar būtisku orgānu toksicitāti. Lietojot lielākas devas, tika novērota neliela ietekme uz aknu un nieru darbības rādītājiem, kā arī reizēm samazinājās aknu svars.

Eritrocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās tika atzīta par klīniski visnozīmīgāko efektu, kas klīniskajos pētījumos tika ziņots reti.

Lamivudīns baktēriju testos nebija mutagēns, bet, tāpat kā daudzi nukleozīdu analogi, citoģenētiskajā testā uzrādīja aktivitāti in vitro un peles limfomas testā. Lamivudīns nav genotoksisks in vivo lietojot devas, kas izraisa plazmas koncentrāciju aptuveni 60-70 reizes augstākas nekā plazmā paredzamais līmenis klīniskajā vidē. Kā mutagēna aktivitāte in vitro testēšana neapstiprināja lamivudīna daudzumu in vivono tā izriet, ka nav sagaidāms, ka lamivudīns radītu genotoksisku risku ārstējamiem pacientiem.

Pētījumi ar dzīvniekiem nav pierādījuši teratogenitāti vai ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību. Lietojot grūsnām trušiem, iedarbības līmeņos, kas ir līdzīgi kā cilvēkiem, lamivudīns izraisa agrīnu embriju letālu iznākumu. Tas nenotiek žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās iedarbības .

Ilgstošu kancerogenitātes pētījumu rezultāti ar lamivudīnu žurkām un pelēm neuzrādīja nekādu kancerogēnu potenciālu.