Aktīvās sastāvdaļas: Trastuzumabs
Herceptin 150 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai
Herceptin iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Herceptin 150 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai
- Herceptin 600 mg šķīdums injekcijām flakonā
- Herceptin 600 mg šķīdums injekcijām, izmantojot ievadīšanas ierīci
Kāpēc lieto Herceptin? Kam tas paredzēts?
Herceptin satur aktīvo vielu trastuzumabu, kas ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas saistās ar specifiskiem proteīniem vai antigēniem. Trastuzumabs ir paredzēts selektīvai saistīšanai ar antigēnu, ko sauc par cilvēka epidermas augšanas faktora receptoru 2 (HER2). HER2 lielos daudzumos atrodas uz dažu vēža šūnu virsmas, stimulējot to augšanu. Kad Herceptin saistās ar HER2, tas aptur šo šūnu augšanu un izraisa to nāvi.
Ārsts var izrakstīt Herceptin krūts un kuņģa vēža ārstēšanai, ja:
- Jums ir krūts vēzis agrīnā stadijā ar augstu proteīna HER2 līmeni.
- Jums ir metastātisks krūts vēzis (krūts vēzis, kas izplatījies tālu no primārā audzēja) ar augstu HER2 līmeni. Herceptin var izrakstīt kombinācijā ar ķīmijterapijas zālēm paklitakselu vai docetakselu kā pirmo metastātiskā krūts vēža ārstēšanu, vai arī to var nozīmēt atsevišķi, ja citas ārstēšanas metodes ir izrādījušās neefektīvas. To lieto arī kombinācijā ar zālēm, ko sauc par aromātāzes inhibitoriem, lai ārstētu pacientus ar augstu HER2 līmeni un hormonu receptoru pozitīvu metastātisku krūts vēzi (vēzi, kas ir jutīga pret sieviešu dzimuma hormonu klātbūtni).
- Jums ir metastātisks kuņģa vēzis ar augstu HER2 līmeni kombinācijā ar citām pretvēža zālēm kapecitabīnu vai 5-fluoruracilu un cisplatīnu.
Kontrindikācijas Kad Herceptin nedrīkst lietot
Nelietojiet Herceptin šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret trastuzumabu, peles (peles) proteīniem vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu.
- ja Jums ir smagas elpošanas problēmas miera stāvoklī vēža dēļ vai ja Jums nepieciešama ārstēšana ar skābekli.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Herceptin lietošanas
Ārsts rūpīgi uzraudzīs terapiju.
Sirds pārbaudes
Ārstēšana ar Herceptin atsevišķi vai kopā ar taksānu var ietekmēt jūsu sirdi, īpaši, ja jau esat lietojis "antraciklīnu (taksāni un antraciklīni ir divi citi zāļu veidi, ko lieto vēža ārstēšanai). Tāpēc vispirms tiks pārbaudīta sirds darbība. (reizi trijos mēnešos) un pēc (līdz diviem līdz pieciem gadiem) ārstēšanas ar Herceptin Ja Jums rodas sirds mazspējas pazīmes (ti, sirds nesūknē asinis pareizi), Jums var būt jāpārtrauc Herceptin lietošana.
Pirms Herceptin lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
- ja Jums ir bijusi sirds mazspēja, koronāro artēriju slimība, sirds vārstuļu slimība (sirds murmina), paaugstināts asinsspiediens, esat lietojis vai pašlaik lietojat zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai.
- esat lietojis vai pašlaik lietojat zāles, ko sauc par doksorubicīnu vai epirubicīnu (zāles vēža ārstēšanai). Šīs zāles (vai jebkurš cits antraciklīns) var sabojāt sirds muskuļus un palielināt sirds problēmu risku, lietojot Herceptin.
- Jums ir elpas trūkums, īpaši, ja pašlaik lietojat taksānu. Herceptin var izraisīt apgrūtinātu elpošanu, īpaši pirmajā lietošanas reizē. Tas var būt nopietnāk, ja Jums jau ir elpas trūkums. Ļoti reti pacienti ar smagām elpošanas grūtībām pirms ārstēšanas ir miruši, saņemot Herceptin.
- kādreiz esat saņēmis citu vēža ārstēšanu.
Ja Jūs saņemat ārstēšanu ar Herceptin kombinācijā ar citām zālēm, ko lieto vēža ārstēšanai, piemēram, paklitakselu, docetakselu, aromātāzes inhibitoru, kapecitabīnu, 5-fluoruracilu vai cisplatīnu, izlasiet arī šo zāļu lietošanas instrukciju.
Bērni un pusaudži
Herceptin nav ieteicams lietot līdz 18 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Herceptin iedarbību
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Var paiet līdz 7 mēnešiem, līdz Herceptin tiek izvadīts no organisma. Tādēļ, ja sākat lietot jaunas zāles 7 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ka esat lietojis Herceptin.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība
- Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas pastāstiet par to savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
- Ārstēšanas laikā ar Herceptin un vismaz 7 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas Jums jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
- Ārsts apspriedīs ar jums risku un ieguvumus, lietojot Herceptin grūtniecības laikā.Retos gadījumos grūtniecēm, kuras ārstēja ar Herceptin, tika novērots (amnija) šķidruma samazināšanās, kas bija vērojama dzemdē. Šis stāvoklis var kaitēt bērnam dzemdē, un tas ir saistīts ar nepilnīgu plaušu nobriešanu, kā rezultātā auglis mirst.
Barošanas laiks
Nebarojiet bērnu ar krūti Herceptin lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc pēdējās Herceptin devas, jo Herceptin var izdalīties bērnam ar mātes pienu. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav zināms, vai Herceptin ietekmēs jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, ja Jums rodas tādi simptomi kā drebuļi vai drudzis, nevajadzētu vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus, kamēr šie simptomi nav izzuduši.
Devas un lietošanas veids Kā lietot Herceptin: Devas
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts noteiks HER2 daudzumu jūsu audzējā. Tikai pacienti ar paaugstinātu HER2 līmeni tiks ārstēti ar Herceptin. Herceptin drīkst ievadīt tikai ārsts vai medmāsa. Ārsts izrakstīs Jums piemērotu devu un ārstēšanas shēmu. Herceptin deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa svara.
Ir divi dažādi Herceptin veidi (zāļu formas):
- vienu ievada infūzijas veidā vēnā (intravenoza infūzija)
- otru injicē zem ādas (subkutāna injekcija).
Ir svarīgi pārbaudīt produkta etiķeti, lai pārliecinātos, ka tiek ievadīta pareizā ārsta noteiktā zāļu forma.Herceptin intravenozā zāļu forma nav paredzēta subkutānai ievadīšanai, un to drīkst ievadīt tikai intravenozas injekcijas veidā.
Herceptin intravenozo zāļu formu ievada intravenozas infūzijas veidā ("pilienveida" veidā) tieši vēnās. Pirmā ārstēšanas deva tiek ievadīta 90 minūšu laikā, un ievadīšanas laikā jūs novēros veselības aprūpes speciālists, ja Jums rodas Ja pirmā deva ir labi panesama, nākamās devas var ievadīt 30 minūšu laikā (skatīt 2. sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"). Saņemto infūziju skaits būs atkarīgs no jūsu reakcijas uz ārstēšanu. Ārsts apspriediet to ar viņu.
Pacientiem ar agrīnu krūts vēzi, metastātisku krūts vēzi un metastātisku kuņģa vēzi Herceptin ievada ik pēc 3 nedēļām. Herceptin var lietot arī reizi nedēļā metastātiska krūts vēža ārstēšanai.
Lai izvairītos no kļūdām medikamentos, ir svarīgi pārbaudīt flakona etiķetes, lai pārliecinātos, ka sagatavojamās un ievadāmās zāles ir Herceptin (trastuzumabs), nevis trastuzumaba emtansīns.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Herceptin
Nav zināmas Herceptin pārdozēšanas sekas.
Ja pārtraucat lietot Herceptin
Nepārtrauciet lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Visas devas jālieto īstajā laikā katru nedēļu vai ik pēc trim nedēļām (atkarībā no dozēšanas grafika). Tas palīdz narkotikai darboties vislabāk.
Var paiet līdz 7 mēnešiem, līdz Herceptin tiek izvadīts no organisma. Tādēļ ārsts var izlemt turpināt uzraudzīt sirds darbību arī pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai
Blakusparādības Kādas ir Herceptin blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, Herceptin var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no šīm blakusparādībām var būt nopietnas un var būt nepieciešama hospitalizācija.
Herceptin infūzijas laikā var rasties tādas reakcijas kā drebuļi, drudzis un citi gripai līdzīgi simptomi. Šīs parādības ir ļoti izplatītas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Citi ar infūziju saistīti simptomi ir: slikta dūša, vemšana, sāpes, muskuļu palielināšanās spriedze un trīce, galvassāpes, reibonis, apgrūtināta elpošana, sēkšana, augsts vai zems asinsspiediens, sirds ritma traucējumi (sirdsklauves, ātra vai neregulāra sirdsdarbība), sejas vai lūpu pietūkums, izsitumi uz ādas un noguruma sajūta. Daži no šiem simptomiem var būt smagi un daži pacienti ir miruši (skatīt 2. sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Šie efekti galvenokārt rodas ar pirmo intravenozo infūziju ("pilienu" vēnā) un dažu pirmo stundu laikā pēc infūzijas sākuma. Tie parasti ir īslaicīgi. Veselības aprūpes speciālists Jūs uzraudzīs infūzijas laikā un vismaz sešas stundas pēc pirmās infūzijas uzsākšanas un divas stundas pēc citu infūziju uzsākšanas. Ja Jums rodas reakcija, infūzija tiks palēnināta vai pārtraukta un Jums var ievadīt ārstēšana, lai novērstu nevēlamās sekas. Infūziju var turpināt pēc simptomu uzlabošanās.
Dažreiz simptomi sākas vairāk nekā sešas stundas pēc infūzijas uzsākšanas. Ja tas notiek ar jums, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Dažreiz simptomi var uzlaboties un vēlāk pasliktināties.
Citas blakusparādības var rasties jebkurā Herceptin terapijas laikā, ne tikai saistībā ar infūziju. Sirdsdarbības traucējumi dažkārt var rasties ārstēšanas laikā un reizēm pēc ārstēšanas beigām, un tie var būt nopietni. Tie ietver asiņu pavājināšanos. Sirds muskuli, kas var izraisīt sirds mazspēju, iekaisumu (pietūkumu, apsārtumu, karstumu un sāpes) un gļotādas, kā arī sirds ritma traucējumus. Tas var izraisīt tādus simptomus kā:
- elpas trūkums (pat naktī),
- klepus,
- šķidruma aizture (pietūkums) kājās vai rokās,
- sirdsklauves (ātra vai neregulāra sirdsdarbība).
Ārsts ārstēšanas laikā regulāri uzraudzīs jūsu sirdi, bet, ja pamanāt kādu no iepriekš minētajiem simptomiem, jums nekavējoties jāinformē ārsts.
Ja, pabeidzot ārstēšanu ar Herceptin, Jums rodas kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, jums jāredz ārsts un jāinformē viņš par savu iepriekšējo ārstēšanu ar Herceptin.
Ļoti biežas Herceptin blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
- infekcijas
- caureja
- aizcietējums
- apdegumi krūtīs (dispepsija)
- vājums
- ādas izsitumi
- sāpes krūtīs
- sāpes vēderā
- locītavu sāpes
- zems sarkano asins šūnu un balto asins šūnu skaits (kas palīdz cīnīties ar infekcijām), dažreiz saistīts ar drudzi
- muskuļu sāpes
- konjunktivīts
- pārmērīga asarošana
- deguna asiņošana
- Tekošs deguns
- matu izkrišana
- trīce
- karstuma viļņi
- reibonis
- nagu problēmas
- svara zudums
- apetītes zudums
- nespēja aizmigt (bezmiegs)
- Izmainīta garša
- Zems trombocītu skaits
- Pirkstu un kāju pirkstu nejutīgums vai tirpšana
- Mutes un / vai rīkles apsārtums, pietūkums vai pūslīši
- Roku un / vai kāju sāpes, pietūkums, apsārtums vai nejutīgums
Biežas Herceptin blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- alerģiskas reakcijas
- sausa mute un āda
- rīkles infekcijas
- sausas acis
- urīnpūšļa un ādas infekcijas
- svīšana
- Jostas roze
- nogurums un savārgums
- sinusa iekaisums
- bijis satraukts
- aizkuņģa dziedzera vai aknu iekaisums
- depresija
- nieru darbības traucējumi
- izmaiņas domāšanā
- paaugstināts muskuļu tonuss vai spriedze (hipertonija)
- astma
- sāpes rokās un / vai kājās
- plaušu darbības traucējumi
- niezoši izsitumi
- muguras sāpes
- miegainība
- kakla sāpes
- brūces
- kaulu sāpes
- hemoroīdi
- pinnes
- nieze
- krampji kājās
Retākas Herceptin blakusparādības var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:
- kurlums
- izsitumi ar plankumiem
Retas Herceptin blakusparādības: var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem:
- vājums
- dzelte
- plaušu iekaisums / rētas
Citas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Herceptin: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem:
- anomālijas vai izmaiņas asins recēšanā
- anafilaktiskas reakcijas
- augsts kālija līmenis
- smadzeņu pietūkums
- pietūkums vai asiņošana aiz acīm
- sirds membrānas pietūkums
- lēna sirdsdarbība
- šoks
- patoloģisks sirds ritms
- elpošanas traucējumi
- elpošanas mazspēja
- akūta šķidruma uzkrāšanās plaušās
- akūta elpceļu sašaurināšanās
- patoloģiska skābekļa līmeņa pazemināšanās asinīs
- rīkles pietūkums
- apgrūtināta elpošana guļus stāvoklī
- aknu bojājums / mazspēja
- sejas, lūpu un rīkles pietūkums
- nieru mazspēja patoloģiska šķidruma līmeņa pazemināšanās ap bērnu dzemdē
- plaušu attīstības neveiksme dzemdē
- patoloģiska nieru attīstība dzemdē
Dažas blakusparādības var rasties krūts vēža dēļ. Ja Jūs saņemat Herceptin kombinācijā ar ķīmijterapiju, dažas no šīm blakusparādībām var izraisīt arī ķīmijterapija.
Ja Jums rodas kāda no blakusparādībām, lūdzu, pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. sniedziet vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Infūzijas šķīdumi jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Nelietojiet Herceptin, ja pirms ievadīšanas pamanāt daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Sastāvs un zāļu forma
Ko Herceptin satur
- Aktīvā viela ir trastuzumabs. Katrs flakons satur 150 mg trastuzumaba, kas jāizšķīdina 7,2 ml ūdens injekcijām. Iegūtais šķīdums satur aptuveni 21 mg / ml trastuzumaba.
- Citas sastāvdaļas ir L-histidīna hidrohlorīds, L-histidīns, α-dihidrāts, α-trehaloze, polisorbāts 20.
Herceptin ārējais izskats un iepakojums
Herceptin ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, kas tiek piegādāts stikla flakonā ar gumijas aizbāzni, kas satur 150 mg trastuzumaba. Pulveris ir balta līdz gaiši dzeltena liofilizēta granula. Katrā iepakojumā ir 1 flakons ar pulveri.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
HERCEPTIN 150 MG pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 150 mg trastuzumaba, humanizētas IgG1 monoklonālās antivielas, kas iegūts ar zīdītāju šūnu kultūru (ķīniešu kāmju olnīcu šūnas) suspensijā, attīrīts ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, veicot īpašas vīrusu inaktivācijas un noņemšanas procedūras.
Herceptin pagatavotais šķīdums satur 21 mg / ml trastuzumaba.
Pilnu palīgvielu sarakstu (skatīt apakšpunktu 6.1).
03.0 ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts līdz gaiši dzeltens liofilizēts pulveris.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
Metastātisks krūts vēzis
Herceptin ir indicēts pieaugušu pacientu ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi (MBC) ārstēšanai:
• monoterapijā, lai ārstētu pacientus, kuri ir saņēmuši vismaz divas ķīmijterapijas shēmas metastātiskas slimības ārstēšanai. Iepriekš ievadītajā ķīmijterapijā jābūt vismaz vienam antraciklīnam un vienam taksānam, ja vien pacients nav piemērots šādai ārstēšanai. Hormonu receptoru pozitīviem pacientiem arī nav bijis atbildes reakcijas uz hormonu terapiju, ja vien pacients nav piemērots šādai ārstēšanai.
• kombinācijā ar paklitakselu, lai ārstētu pacientus, kuri metastātiskas slimības dēļ nav saņēmuši ķīmijterapiju un kuriem ārstēšana ar antraciklīniem nav indicēta.
• kombinācijā ar docetakselu, lai ārstētu pacientus, kuri metastātiskas slimības dēļ nav saņēmuši ķīmijterapiju.
• kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru, ārstējot pacientus pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu MBC, kas iepriekš nav ārstēti ar trastuzumabu.
Krūts vēzis agrīnā stadijā
Herceptin ir indicēts pieaugušu pacientu ar HER2 pozitīvu agrīnu krūts vēzi (EBC) ārstēšanai:
• pēc operācijas, ķīmijterapijas (neoadjuvanta vai adjuvanta) un staru terapijas (ja piemērojama) (skatīt 5.1. Apakšpunktu)
• pēc adjuvanta ķīmijterapijas ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu.
• kombinācijā ar adjuvantu ķīmijterapiju ar docetakselu un karboplatīnu.
• kombinācijā ar neoadjuvantu ķīmijterapiju, kam seko adjuvanta Herceptin terapija, lokāli progresējošas slimības gadījumā (ieskaitot iekaisuma formu) vai audzējiem, kuru diametrs ir> 2 cm (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Herceptin drīkst lietot tikai pacientiem ar metastātisku vai agrīnu krūts vēzi, kuriem audzēji uzrāda HER2 pārmērīgu ekspresiju vai HER2 gēna amplifikāciju, kā noteikts ar precīzu un apstiprinātu testu (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Metastātisks kuņģa vēzis
Herceptin kombinācijā ar kapecitabīnu vai 5-fluoruracilu un cisplatīnu ir indicēts tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir metastātiska kuņģa vai gastroezofageālā savienojuma HER2 pozitīva adenokarcinoma un kuri iepriekš nav saņēmuši pretvēža ārstēšanu metastātiskas slimības gadījumā.
Herceptin drīkst dot tikai pacientiem ar metastātisku kuņģa vēzi (MGC), kuru audzējiem ir HER2 pārmērīga ekspresija, kas definēti kā IHC2 + rezultāts un apstiprināti ar SISH vai FISH rezultātiem, vai definēti kā IHC3 + rezultāti. Jāizmanto precīzas un apstiprinātas noteikšanas metodes (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
04.2 Devas un lietošanas veids
Pirms terapijas uzsākšanas obligāti jāmēra HER2 ekspresija (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu). Ārstēšanu ar Herceptin drīkst uzsākt tikai ārsts, kuram ir pieredze citotoksiskas ķīmijterapijas lietošanā (skatīt 4.4. Apakšpunktu), un to drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes darbinieks. .
Ir svarīgi pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīts pareizais preparāts (fiksēta intravenoza vai subkutāna deva), kā noteikts.Herceptin intravenozā zāļu forma nav paredzēta subkutānai ievadīšanai, un to drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā.
Pētījumā MO22982 tika pētīta pāreja no ārstēšanas ar Herceptin intravenozo zāļu formu uz ārstēšanu ar Herceptin subkutānu formu un otrādi, ievadot to ik pēc trim nedēļām (ik pēc 3 nedēļām) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Lai izvairītos no kļūdām medikamentos, ir svarīgi pārbaudīt flakona etiķetes, lai pārliecinātos, ka zāles, kuras gatavojat un lietojat, ir Herceptin (trastuzumabs), nevis Kadcyla (trastuzumaba emtansīns).
Devas
Metastātisks krūts vēzis
Pārvalde ik pēc trim nedēļām
Ieteicamā sākumdeva ir 8 mg / kg ķermeņa svara. Ieteicamā uzturošā deva ar trīs nedēļu intervālu ir 6 mg / kg ķermeņa svara, sākot trīs nedēļas pēc piesātinošās devas.
Iknedēļas administrācija
Ieteicamā sākumdeva Herceptin ir 4 mg / kg ķermeņa svara. Ieteicamā Herceptin nedēļas uzturošā deva ir 2 mg / kg ķermeņa svara, sākot vienu nedēļu pēc piesātinošās devas.
Lietošana kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu
Pivotālajos pētījumos (H0648g, M77001) paklitaksela vai docetaksela ievadīšana tika veikta nākamajā dienā pēc pirmās Herceptin devas (par devu skatīt paklitaksela vai docetaksela zāļu aprakstā) un tūlīt pēc nākamajām Herceptin devām, ja iepriekšējā Herceptin deva bija labi panesama.
Lietošana kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru
Pivotālajā pētījumā (BO16216) Herceptin un anastrozols tika ievadīti no 1. dienas. Herceptin un anastrozola ievadīšanas laikam nebija nekādu ierobežojumu (par devu skatīt anastrozola vai citu aromatāzes inhibitoru zāļu aprakstā).
Krūts vēzis agrīnā stadijā
Ievadīšana ik pēc trim nedēļām un reizi nedēļā
Ja Herceptin ievada trīs reizes nedēļā, ieteicamā sākotnējā piesātinošā deva ir 8 mg / kg ķermeņa svara. Ieteicamā Herceptin uzturošā deva ar trīs nedēļu intervālu ir 6 mg / kg ķermeņa svara, sākot trīs nedēļas pēc piesātinošās devas.
Lietojot reizi nedēļā (sākotnējā piesātinošā deva 4 mg / kg, kam seko 2 mg / kg vienu reizi nedēļā), vienlaikus ar paklitakselu pēc ķīmijterapijas ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu.
Kombinētās ķīmijterapijas devu skatīt 5.1.
Metastātisks kuņģa vēzis
Pārvalde ik pēc trim nedēļām
Ieteicamā sākumdeva ir 8 mg / kg ķermeņa svara. Ieteicamā uzturošā deva ar trīs nedēļu intervālu ir 6 mg / kg ķermeņa svara, sākot trīs nedēļas pēc piesātinošās devas.
Metastātisks un agrīns krūts vēzis un metastātisks kuņģa vēzis
Ārstēšanas ilgums
Pacienti ar metastātisku krūts vēzi vai metastātisku kuņģa vēzi jāārstē ar Herceptin līdz slimības progresēšanai. Pacienti ar agrīnu krūts vēzi jāārstē ar Herceptin vienu gadu vai līdz brīdim, kad parādās recidīvs, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Ārstēšanas pagarināšana EBC ilgāk par vienu gadu nav ieteicama (skatīt 5.1.
Devas samazināšana
Klīniskajos pētījumos Herceptin deva netika samazināta. Pacienti var turpināt terapiju ar Herceptin atgriezeniskas ķīmijterapijas izraisītas mielosupresijas periodos, bet šajā periodā rūpīgi jāuzrauga, vai nav komplikāciju, kas saistītas ar neitropēniju.Lai samazinātu vai atliktu devu, skatiet paklitaksela, docetaksela vai aromātāzes inhibitora zāļu aprakstu.
Ja kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) procentuālais daudzums samazinās par 10 punktiem salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un nokrītas zem 50%, dozēšana jāpārtrauc un LVEF novērtējums jāatkārto aptuveni 3 nedēļu laikā. Ja LVEF neuzlabojas vai turpina samazināties vai ja attīstās simptomātiska sastrēguma sirds mazspēja (CHF), nopietni jāapsver Herceptin lietošanas pārtraukšana, ja vien ieguvums atsevišķam pacientam neatsver risku. Visi šie pacienti būs jānovērtē kardiologam un jāpārbauda laika gaitā.
Izlaistās devas
Ja pacients ir izlaidis Herceptin devu nedēļu vai mazāk, parastā Herceptin uzturošā deva (nedēļā: 2 mg / kg, ik pēc 3 nedēļām: 6 mg / kg) jāievada pēc iespējas ātrāk. Negaidiet nākamo plānoto ciklu. Turpmākās Herceptin uzturošās devas jāievada 7 vai 21 dienu vēlāk atkarībā no attiecīgās dozēšanas shēmas: reizi nedēļā vai ik pēc trim nedēļām.
Ja pacients ir izlaidis Herceptin devu ilgāk par vienu nedēļu, jauna Herceptin piesātinošā deva jāievada apmēram 90 minūtēs (nedēļas ievadīšana: 4 mg / kg, ievadīšana ik pēc 3 nedēļām: 8 mg / kg), tiklīdz iespējams. Turpmākās Herceptin uzturošās devas (iknedēļas lietošana: 2 mg / kg, ievadīšana ik pēc 3 nedēļām: attiecīgi 6 mg / kg) jāievada 7 vai 21 dienu vēlāk atkarībā no attiecīgās dozēšanas shēmas: reizi nedēļā vai ik pēc trim nedēļām.
Īpašas populācijas
Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas analīzē vecums un nieru darbības traucējumi nemainīja trastuzumaba pieejamību.
Pediatriskā populācija
Nav norāžu par īpašu Herceptin lietošanu pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids
Herceptin piesātinošā deva jāievada 90 minūšu intravenozas infūzijas veidā. Nelietot intravenozas injekcijas vai intravenozas bolus veidā. Herceptin intravenoza infūzija jāievada veselības aprūpes speciālistiem, kuri ir apmācīti vadīt anafilaksi, un ārkārtas aprīkojuma klātbūtnē. Pacienti jānovēro vismaz sešas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma un divas stundas pēc nākamās infūzijas sākuma, lai konstatētu simptomus, piemēram, drudzi un drebuļus vai citus ar infūziju saistītus simptomus (skatīt 4.4. Un 4.8. Apakšpunktu. kontrolēt, pārtraucot infūziju vai palēninot ātrumu. Infūziju var atsākt, tiklīdz simptomi ir mazinājušies.
Ja sākotnējā piesātinošā deva ir labi panesama, nākamās devas var ievadīt 30 minūšu infūzijas veidā.
Norādījumus par Herceptin intravenozas zāļu formas pagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6.
04.3 Kontrindikācijas
• Zināma paaugstināta jutība pret trastuzumabu, peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Pacientiem ar smagu aizdusu miera stāvoklī progresējošu ļaundabīgu audzēju komplikāciju dēļ vai pacientiem, kuriem nepieciešama papildu skābekļa terapija.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadītā produkta tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs ir skaidri jāreģistrē (vai jāpaziņo) pacienta medicīniskajā kartē.
HER2 testēšana jāveic specializētā laboratorijā, kas var garantēt atbilstošu analītisko procedūru apstiprināšanu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Pašlaik nav klīnisko pētījumu datu par atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši Herceptin adjuvanta ārstēšanai.
Sirds disfunkcija
Vispārējs apsvērums
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Herceptin, ir paaugstināts CHF attīstības risks (II-IV klase saskaņā ar Ņujorkas sirds asociācija [NYHA]) vai asimptomātiska sirds disfunkcija. Šie notikumi novēroti pacientiem, kuri ārstēti tikai ar Herceptin vai kombinācijā ar paklitaksela vai docetaksela terapiju, īpaši pēc ķīmijterapijas ar antraciklīniem (doksorubicīnu vai epirubicīnu). Tie ir vidēji smagi vai smagi un saistīti ar nāvi (skatīt 4.8. Punktu). Turklāt īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar paaugstinātu sirds risku, piem. hipertensija, apstiprināta koronāro artēriju slimība, CHF, kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) vecums.
Visiem Herceptin terapijas kandidātiem, bet jo īpaši pacientiem, kuri iepriekš bija ārstēti ar antraciklīnu un ciklofosfamīdu (AC), jāveic sākotnējais sirds stāvokļa novērtējums, ieskaitot anamnēzi un fizisko pārbaudi, elektrokardiogrammu (EKG), ehokardiogrammu un / vai vairāku vārtu iegūšanas skenēšanu (MUGA). vai MRI. Uzraudzība var palīdzēt identificēt pacientus, kuriem attīstās sirds disfunkcija. Sirds funkcijas novērtējums, kas veikts sākotnējā veidā, ārstēšanas laikā jāatkārto ik pēc 3 mēnešiem un ik pēc 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas līdz 24 mēnešiem pēc pēdējās Herceptin lietošanas.
Pamatojoties uz visu pieejamo datu populācijas farmakokinētisko analīzi (skatīt 5.2. Apakšpunktu), trastuzumabs var palikt asinsritē līdz 7 mēnešiem pēc Herceptin lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, kuri pēc Herceptin terapijas beigām saņem antraciklīnus, var būt paaugstināts sirds darbības traucējumu risks. Ja iespējams, ārstiem jāizvairās no antraciklīna terapijas līdz 7 mēnešiem pēc Herceptin lietošanas pārtraukšanas.Ja lieto antraciklīnus, rūpīgi jākontrolē pacienta sirds darbība.
Pacientiem, kuriem pēc sākotnējās pārbaudes ir bijušas kardioloģiskas problēmas, jāapsver oficiāls kardioloģijas novērtējums. Ārstēšanas laikā visiem pacientiem (piemēram, ik pēc 12 nedēļām) jāuzrauga sirds darbība. Monitorings var palīdzēt identificēt pacientus, kuriem attīstās sirds disfunkcija. Pacientiem, kuriem attīstās asimptomātiska sirds disfunkcija, var būt noderīga biežāka uzraudzība (piemēram, ik pēc 6-8 nedēļām). Pacientiem, kuri ziņo par nepārtrauktu kreisā kambara funkcijas pavājināšanos, bet paliek asimptomātiski, ārstam jāapsver terapijas pārtraukšana, ja nav novērots Herceptin terapijas klīniskais ieguvums.
Perspektīvos pētījumos nav pētīta Herceptin lietošanas turpināšanas vai atsākšanas drošība pacientiem, kuriem ir sirds disfunkcija. Ja LVEF samazinās par ≥ 10 punktiem no sākotnējā līmeņa un nokrītas zem 50%, deva jāpārtrauc un aptuveni 3 nedēļu laikā vēlreiz jānovērtē LVEF. ja stāvoklis neuzlabojas vai samazinās, vai attīstās simptomātiska sirds mazspēja, nopietni jāapsver Herceptin lietošanas pārtraukšana, ja vien netiek uzskatīts, ka ieguvumi atsevišķam pacientam atsver risku. Šie pacienti jānovērtē kardiologam un jāpārbauda laika gaitā.
Ja Herceptin terapijas laikā rodas simptomātiska sirds mazspēja, tā jāārstē ar standarta zāļu terapiju CHF ārstēšanai. Lielākajai daļai pacientu, kuriem galvenos pētījumos attīstījās sirds mazspēja vai asimptomātiska sirds disfunkcija, uzlabojās standarta ārstēšana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru vai angiotenzīna receptoru blokatoru (ARB) un beta blokatoru. ārstēšana turpināja terapiju bez turpmākiem sirds klīniskiem notikumiem.
Metastātisks krūts vēzis
Herceptin nedrīkst ievadīt vienlaikus ar antraciklīniem MBC kontekstā.
MBC pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši antraciklīnus, ir arī sirds disfunkcijas risks, ārstējoties ar Herceptin, lai gan šis risks ir mazāks nekā vienlaicīgi lietojot Herceptin un antraciklīnus.
Krūts vēzis agrīnā stadijā
Pacientiem ar EBC kardioloģiskais novērtējums, kas veikts sākotnējā veidā, jāatkārto ik pēc 3 mēnešiem ārstēšanas laikā un ik pēc 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, līdz 24 mēnešiem pēc pēdējās Herceptin ievadīšanas. Pacientiem, kuri saņem antraciklīnu saturošu ķīmijterapiju, ieteicama papildu uzraudzība, kas jāveic katru gadu līdz 5 gadiem pēc pēdējās Herceptin ievadīšanas vai ilgāk, ja tiek novērota pastāvīga LVEF samazināšanās.
Pacienti, kuriem anamnēzē ir miokarda infarkts (MI), stenokardija, kurai nepieciešama medicīniska ārstēšana, iepriekšēja vai esoša CHF (NYHA II-IV klase), LVEF kardiomiopātija, sirds aritmija, kurai nepieciešama medicīniska ārstēšana, klīniski nozīmīga sirds vārstuļu slimība, slikta hipertensijas kontrole (kontrolēta hipertensija) ar atbilstošu standarta medicīnisko ārstēšanu) un hemodinamiski nozīmīga perikarda izsvīdums tika izslēgti no adjuvanta un neoadjuvanta EBC ārstēšanas pamatpētījumiem ar Herceptin. Tādēļ šādiem pacientiem ārstēšanu nevar ieteikt.
Adjuvanta ārstēšana
Herceptin nedrīkst lietot vienlaikus ar antraciklīniem adjuvanta terapijas kontekstā.
Pacientiem ar agrīnu krūts vēzi, ja Herceptin tika ievadīts pēc ķīmijterapijas, kas balstīta uz antraciklīniem, tika novērots simptomātisku un asimptomātisku sirdsdarbības gadījumu biežums, salīdzinot ar lietošanu ar docetaksela un karboclatīna režīmu, kas nav antraciklīns, un tas bija izteiktāks, ja Herceptin tika lietots vienlaikus ar taksāniem. nekā taksāniem ievadot secīgi. Neatkarīgi no izmantotās shēmas lielākā daļa simptomātisku sirdsdarbības traucējumu parādījās pirmo 18 mēnešu laikā. Vienā no 3 galvenajiem pētījumiem, kuros sekot līdzi vidēji par 5,5 gadiem (BCIRG006) pacientiem, kuri lietoja Herceptin vienlaikus ar taksānu pēc antraciklīnu terapijas, līdz 2,37%, salīdzinot ar aptuveni 1, novēroja ilgstošu simptomātisku sirdsdarbības traucējumu vai LVEF kumulatīvā ātruma palielināšanos. "1% divos salīdzinājumos rokas (antraciklīns plus ciklofosfamīds, kam seko taksāns un taksāns, karboplatīns un Herceptīns).
Četros lielos pētījumos, kas tika veikti adjuvanta apstākļos, tika identificēti sirds riska faktori, tostarp: vecāks vecums (> 50 gadi), zems LVEF (antihipertensīvie līdzekļi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin pēc adjuvantās ķīmijterapijas pabeigšanas, sirds disfunkcijas risks ir saistīts ar lielāka kumulatīvā antraciklīnu deva, kas ievadīta pirms Herceptin terapijas uzsākšanas, un ķermeņa masas indekss (ĶMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvanta-adjuvanta ārstēšana
EBC pacientiem, kuri ir kandidāti neoadjuvanta-adjuvanta terapijai, Herceptin vienlaikus ar antraciklīniem jāievada tikai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, un tikai ar antraciklīna shēmu mazās devās, t.i., maksimālās kumulatīvās doksorubicīna devas 180 mg / m2 vai epirubicīna 360 mg / m2.
Ja pacienti neoadjuvanta terapijā vienlaikus tika ārstēti ar pilnu antraciklīnu un Herceptin mazu devu kursu, pēc operācijas citotoksiska ķīmijterapija nav jāveic. Citās situācijās lēmums par papildu citotoksiskās ķīmijterapijas nepieciešamību jāpieņem atkarībā no individuālajiem faktoriem.
Līdz šim pieredze par trastuzumaba vienlaicīgu lietošanu ar antraciklīna shēmām mazās devās ir ierobežota līdz diviem pētījumiem (MO16432 un BO22227).
Pamatpētījumā MO16432 Herceptin tika lietots vienlaikus ar neoadjuvantu ķīmijterapiju, kas satur trīs doksorubicīna kursus (kumulatīvā deva 180 mg / m2).
Simptomātiskas sirds disfunkcijas biežums Herceptin saturošajā grupā bija 1,7%.
Galvenais pētījums BO22227 tika izstrādāts, lai pierādītu, ka ārstēšana ar Herceptin subkutānu preparātu nav zemāka par Herceptin intravenozo zāļu formu, pamatojoties uz PK un efektivitātes primārajiem mērķa kritērijiem (trastuzumaba 8. cikla pirmsdevas devas pārrēķins un pCR ātrums galīgās operācijas laikā, attiecīgi (skatīt Herceptin subkutānas zāļu formas zāļu apraksta 5.1. apakšpunktu). Pamatpētījumā BO22227 Herceptin tika lietots vienlaikus ar neoadjuvantu ķīmijterapiju, kas satur četrus epirubicīna kursus (kumulatīvā deva 300 mg / m2); vidēji novērojot 40 mēnešus, sastrēguma sirds mazspējas sastopamība bija 0,0% intravenozā Herceptin grupā.
Klīniskā pieredze pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota.
Ar infūziju saistītas reakcijas un paaugstināta jutība
Ir ziņots par nopietnām blakusparādībām, kas saistītas ar Herceptin infūziju, tai skaitā aizdusu, hipotensiju, sēkšanu, hipertensiju, bronhu spazmu, supraventrikulāru tahiaritmiju, samazinātu piesātinājumu ar skābekli, anafilaksi, elpošanas traucējumus, nātreni un angioneirotisko tūsku (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Lai samazinātu šādu notikumu risku, var izmantot premedikāciju. Lielākā daļa no šiem notikumiem rodas pirmās infūzijas uzsākšanas laikā vai 2,5 stundu laikā pēc tās. Ja rodas infūzijas reakcija, Herceptin infūzija jāpārtrauc vai jāpalēnina infūzijas ātrums un jāuzrauga pacients, līdz visi novērotie simptomi izzūd (skatīt 4.2. ).Šos simptomus var ārstēt ar pretsāpju / pretdrudža līdzekli, piemēram, meperidīnu vai paracetamolu, vai ar antihistamīna līdzekli, piemēram, difenhidramīnu. Lielākajai daļai pacientu simptomi izzuda un pēc tam saņēma papildu Herceptin infūzijas. Smagas reakcijas ir veiksmīgi ārstētas ar atbalstošu terapiju, piemēram, skābekli, beta agonistiem un kortikosteroīdiem. Retos gadījumos šīs reakcijas ir saistītas ar klīnisko gaitu, kas beidzas ar letālu iznākumu. Pacientiem, kuriem miera stāvoklī rodas aizdusa progresējošu vēža komplikāciju un blakusslimību dēļ, var būt lielāks risks, ka viņiem var rasties letāla infūzijas reakcija. Tādēļ šos pacientus nedrīkst ārstēt ar Herceptin (skatīt apakšpunktu 4.3).
Ir ziņots arī par sākotnējiem uzlabojumiem, kam seko klīniska pasliktināšanās, un aizkavētām reakcijām ar strauju klīnisku pasliktināšanos. Nāves gadījumi ir notikuši dažu stundu un vienas nedēļas laikā pēc infūzijas. Ļoti retos gadījumos pacientiem ir bijušas infūzijas reakcijas un plaušu simptomi vairāk nekā sešas stundas pēc Herceptin infūzijas uzsākšanas. Pacienti jābrīdina par šādu iespēju sākums ir aizkavējies, un viņiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, ja tas notiek.
Plaušu notikumi
Pēcreģistrācijas periodā, lietojot Herceptin, ziņots par smagiem plaušu notikumiem (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Šie notikumi reizēm ir bijuši letāli. Ir ziņots arī par intersticiālu plaušu slimību gadījumiem, tostarp plaušu infiltrātiem, akūtu elpošanas distresa sindromu, pneimoniju. iekaisums, pleiras izsvīdums, elpošanas traucējumi, akūta plaušu tūska un elpošanas mazspēja. Riska faktori, kas saistīti ar intersticiālu plaušu slimību, ietver iepriekšēju vai vienlaicīgu terapiju ar citām pretvēža zālēm, piemēram, taksāniem, gemcitabīnu, vinorelbīnu un staru terapiju, par kurām šāda saistība jau ir zināma. . Šie notikumi var rasties saistībā ar infūzijas reakciju vai ar aizkavētu parādīšanos. Pacientiem, kuriem miera stāvoklī rodas aizdusa progresējošu audzēju un blakusslimību komplikāciju dēļ, var būt lielāks notikumu risks. tādēļ nti nedrīkst ārstēt ar Herceptin (skatīt apakšpunktu 4.3). Plaušu iekaisuma gadījumā jāievēro piesardzība, īpaši pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar taksāniem.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskajos pētījumos netika novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Herceptin un vienlaikus lietotajām zālēm.
Trastuzumaba ietekme uz citu pretvēža līdzekļu farmakokinētiku
Farmakokinētiskie dati no pētījumiem BO15935 un M77004 sievietēm ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi liecināja, ka trastuzumaba klātbūtne nemainīja paklitaksela un doksorubicīna (un to galveno metabolītu 6-α hidroksipaklitaksela, POH un doksorubicinola, DOL) iedarbību. (IV piesātinošā deva 8 mg / kg vai 4 m / kg, kam seko attiecīgi 6 mg / kg ik pēc 3 nedēļām vai 2 mg / kg katru otro nedēļu).
Tomēr trastuzumabs var palielināt doksorubicīna metabolīta (7-deoksi-13 dihidro-doksorubicinona, D7D) kopējo iedarbību. D7D bioaktivitāte un šī metabolīta palielināšanās klīniskā ietekme bija neskaidra.
Dati no pētījuma JP16003, vienā grupā ar Herceptin (IV piesātinošā deva 4 mg / kg un IV 2 mg / kg nedēļā) un docetakselu (60 mg / m2 IV), kas veikti japāņu sievietēm ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi, liecināja, ka vienlaikus Herceptin lietošana neietekmēja docetaksela vienas devas farmakokinētiku. JP19959 ir pētījuma BO18255 (ToGA) apakšpētījums, kas tika veikts japāņu vīriešiem un sievietēm ar progresējošu kuņģa vēzi, lai pētītu kapecitabīna un cisplatīna farmakokinētisko profilu, kas lietots kopā ar Herceptin vai bez tā. Šīs apakšizpētes rezultāti liecina, ka kapecitabīna bioaktīvo metabolītu (piemēram, 5-FU) iedarbība nemainījās, vienlaicīgi lietojot cisplatīna monoterapiju vai cisplatīnu ar Herceptin. Tomēr, lietojot kopā ar Herceptin, kapecitabīnam bija lielāka koncentrācija un ilgāks pussabrukšanas periods. Dati arī liecina, ka, vienlaikus lietojot kapecitabīnu vai kapecitabīnu kombinācijā ar Herceptin, cisplatīna farmakokinētika nemainījās.
Farmakokinētikas dati no pētījuma H4613g / GO01305 pacientiem ar metastātisku vai lokāli progresējušu neoperējamu HER2 pozitīvu krūts vēzi liecināja, ka trastuzumabs neietekmēja karboplatīna farmakokinētiku.
Pretvēža iedarbība uz trastuzumaba farmakokinētiku
Salīdzinot imitēto trastuzumaba koncentrāciju serumā pēc Herceptin monoterapijas (4 mg / kg piesātinošā deva / 2 mg / kg 1 reizi nedēļā IV) un koncentrāciju serumā, kas novērota japāņu sievietēm ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi (pētījums JP16003), parādījās, ka vienlaicīga docetaksela lietošana neietekmēja par trastuzumaba farmakokinētiku.
Farmakokinētisko datu salīdzinājums no diviem II fāzes pētījumiem (BO15935 un M77004) un viena III fāzes pētījuma (H0648g), kurā pacienti tika ārstēti vienlaikus ar Herceptin un paklitaksela, un diviem II fāzes pētījumiem, kuros Herceptin tika lietots monoterapijā (W016229 un MO16982) sievietēm ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi norāda, ka individuālā un vidējā minimālā trastuzumaba koncentrācija serumā atšķiras pētījumos un starp tiem, taču nav skaidra paklitaksela vienlaicīgas lietošanas ietekme uz trastuzumaba farmakokinētiku. Trastuzumaba farmakokinētikas datu salīdzinājums pētījumā M77004, kurā sievietes ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi saņēma vienlaicīgu ārstēšanu ar Herceptin, paklitakselu un doksorubicīnu, un trastuzumaba farmakokinētikas datus pētījumos, kuros Herceptin tika lietots atsevišķi (H0649g) vai kombinācijā ar antraciklīnu plus ciklofosfamīdu vai paklitakselu (pētījums H0648g), liecināja, ka doksorubicīns un paklitaksels neietekmē trastuzumaba farmakokinētiku.
Pētījuma H4613g / GO01305 farmakokinētikas dati liecināja, ka karboplatīns neietekmēja trastuzumaba farmakokinētiku.
Šķiet, ka vienlaicīga anastrozola lietošana nav ietekmējusi trastuzumaba farmakokinētiku.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietes reproduktīvā vecumā jāinformē par nepieciešamību lietot efektīvu kontracepcijas līdzekli Herceptin terapijas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Grūtniecība
Reprodukcijas pētījumi tika veikti ar pērtiķiem cynomolgus lietojot devas, kas līdz 25 reizēm pārsniedz iknedēļas uzturošo devu cilvēkam 2 mg / kg Herceptin intravenozai formulai un neatklāja nekādus pierādījumus par auglības vai augļa bojājumiem. Attīstības periodā netika novērota trastuzumaba pārnešana placentā. ) un vēlu (120.-150. grūtniecības diena). Nav zināms, vai Herceptin var ietekmēt reproduktīvo spēju. Tā kā dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ne vienmēr paredz ietekmi uz vīriešiem, Herceptin grūtniecības laikā jāizvairās, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums mātei atsver iespējamo risku auglim.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par nieru attīstības un / vai funkcijas traucējumiem saistībā ar oligohidramniju, dažos gadījumos ar letālu augļa plaušu hipoplāziju, grūtniecēm, kuras ārstētas ar Herceptin. Grūtniecības gadījumā sieviete jāinformē par iespējamu kaitējumu auglim. Ja grūtniece tiek ārstēta ar Herceptin vai grūtniecība iestājas Herceptin terapijas laikā vai 7 mēnešu laikā pēc pēdējās zāļu devas, ir vēlama rūpīga daudznozaru komandas uzraudzība.
Barošanas laiks
Pētījums ar pērtiķiem Cynomolgus laktācijas laikā, lietojot devas, kas 25 reizes lielākas par nedēļas uzturošo devu 2 mg / kg cilvēkam, kas ievadīta intravenozi Herceptin, ir pierādījusi, ka trastuzumabs izdalās pienā. Trastuzumaba klātbūtne pērtiķu serumā jaundzimušajiem nebija saistīta ar nelabvēlīgu ietekmi uz augšanu vai attīstību no dzimšanas līdz 1 mēneša vecumam. Nav zināms, vai trastuzumabs izdalās cilvēka mātes pienā. Tā kā cilvēka IgG1 izdalās mātes pienā un iespējamais kaitējuma risks jaundzimušajam nav zināms, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti Herceptin terapijas laikā un 7 mēnešus pēc pēdējās devas.
Auglība
Dati par auglību nav pieejami.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Herceptin neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuriem rodas ar infūziju saistīti simptomi (skatīt apakšpunktu 4.4), jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz simptomi izzūd.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Visnopietnākās un / vai biežākās blakusparādības, par kurām līdz šim ziņots, lietojot Herceptin (intravenozas un subkutānas zāles), ir: sirds disfunkcija, infūzijas reakcijas, hematotoksicitāte (īpaši neitropēnija), infekcijas un plaušu blakusparādības.
Blakusparādību saraksts tabulā
Šajā sadaļā ir izmantotas šādas sastopamības kategorijas: ļoti bieži (≥1 / 10), bieži (≥1 / 100,
1. tabulā ir parādītas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Herceptin intravenozi vienu pašu vai kombinācijā ar ķīmijterapiju galvenajos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā.
Visi iekļautie termini attiecas uz lielāko procentuālo daļu, kas novērota galvenajos klīniskajos pētījumos.
1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Herceptin tikai intravenozi vai kombinācijā ar ķīmijterapiju galvenajos klīniskajos pētījumos (N = 8386) un pēcreģistrācijas periodā
+ Norāda blakusparādības, par kurām ziņots saistībā ar letālu iznākumu.
1 Norāda blakusparādības, par kurām ziņots galvenokārt saistībā ar infūzijas izraisītajām reakcijām.
* Novērots kombinētā terapijā pēc ārstēšanas ar antraciklīniem kombinācijā ar taksāniem.
Īpašu blakusparādību apraksts
Sirds disfunkcija
Sastrēguma sirds mazspēja (NYHA II-IV klase) ir bieži sastopama blakusparādība, kas saistīta ar Herceptin lietošanu un ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt apakšpunktu 4.4). Ar Herceptin ārstētiem pacientiem novērotas sirds disfunkcijas pazīmes un simptomi, piemēram, aizdusa, ortopnoja, pastiprināts klepus, plaušu tūska, s3 galops, samazināta ventrikulārā izsviedes frakcija (skatīt apakšpunktu 4.4).
3 galvenajos klīniskajos pētījumos ar Herceptin kā palīgvielu, ko lietoja kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3/4 pakāpes sirds disfunkcijas (īpaši simptomātiskas sastrēguma sirds mazspējas) sastopamība bija līdzīga pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju (piemēram, tiem, kuri nebija saņēmuši Herceptin), un pacientiem saņemot Herceptin pēc kārtas pēc taksāna (0,3–0,4 %). Vislielākais procents tika novērots pacientiem, kuri saņēma Herceptin vienlaikus ar taksānu (2,0 %). Pieredze par vienlaicīgu Herceptin lietošanu un antraciklīna shēmu lietošanu neoadjuvanta apstākļos ir ierobežota (sk. apakšpunktu 4.4).
Kad Herceptin tika ievadīts pēc adjuvantās ķīmijterapijas pabeigšanas, NYHA III-IV klases sirds mazspēja tika novērota 0,6% pacientu ārstētajā grupā vienu gadu pēc vidēji 12 mēnešu novērošanas. Pētījumā BO16348 pēc vidēji 8 gadus ilgas novērošanas smagas sirds mazspējas (NYHA III un IV klase) sastopamība Herceptin 1 gadu grupā bija 0,8% un kreisā kambara disfunkcijas biežums bija nedaudz simptomātisks un asimptomātisks-4,6% .
Smaga CHF atgriezeniskums tika novērots 71,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar Herceptin (definēts kā vismaz divu secīgu LVEF vērtību secība ≥50% pēc notikuma). Atgriezeniskums tika pierādīts 79,5% pacientu ar viegli simptomātiskiem un asimptomātiskiem pacientiem. kreisā kambara disfunkcija Aptuveni 17% ar sirds disfunkciju saistītu notikumu radās pēc Herceptin terapijas pabeigšanas.
Pivotālajos pētījumos par metastātiskas slimības ārstēšanu ar Herceptin intravenozo zāļu formu sirds disfunkcijas biežums, lietojot zāles kombinācijā ar paklitakselu, svārstījās no 9% līdz 12%, salīdzinot ar 1% - 4% tikai paklitaksela gadījumā. Monoterapijā šis rādītājs bija 6% - 9%. Vislielākais sirds disfunkcijas biežums novērots pacientiem, kuri saņēma Herceptin vienlaikus ar antraciklīniem / ciklofosfamīdu (27%), un bija ievērojami augstāks nekā lietojot tikai antraciklīnus / ciklofosfamīdu (7% - 10%). Turpmākajā klīniskajā pētījumā ar iespējamu sirds funkcijas uzraudzību simptomātiskas sastrēguma sirds mazspējas biežums tika konstatēts 2,2% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, salīdzinot ar 0% pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetaksela monoterapiju. Daļa pacientu (79% ), kuriem šajos klīniskajos pētījumos attīstījās sirds disfunkcija, uzlabojās pēc standarta medicīniskās ārstēšanas saņemšanas sastrēguma sirds mazspējas gadījumā.
Infūzijas reakcijas, alerģiskas reakcijas un paaugstināta jutība
Tiek lēsts, ka aptuveni 40% pacientu, kas ārstēti ar Herceptin, radīsies kāda veida infūzijas reakcija. Tomēr lielākā daļa infūzijas reakciju ir vieglas vai vidēji smagas (NCI-CTC vērtēšanas sistēma) un mēdz parādīties ārstēšanas sākumā, ti, vienas infūzijas laikā. , divas un trīs, retāk veicot nākamās infūzijas. Šādas reakcijas ir drebuļi, drudzis, aizdusa, hipotensija, sēkšana, bronhu spazmas, tahikardija, samazināts piesātinājums ar skābekli, elpošanas traucējumi, izsitumi, slikta dūša, vemšana un galvassāpes (skatīt apakšpunktu 4.4). atkarībā no indikācijas, datu iegūšanas metodes un trastuzumaba ievadīšanas vienlaikus ar ķīmijterapiju vai monoterapiju.
Smagas anafilaktiskas reakcijas, kurām nepieciešama tūlītēja papildu iejaukšanās, parasti var rasties gan pirmās, gan otrās Herceptin infūzijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.4), un tās ir saistītas ar letālu iznākumu.
Atsevišķos gadījumos novērotas anafilaktoīdas reakcijas.
Hematotoksicitāte
Febrila neitropēnija un leikopēnija ir ļoti bieži novēroti notikumi. Bieži attīstītās blakusparādības ir: anēmija, trombocitopēnija un neitropēnija. Hipoprotrombinēmijas epizožu biežums nav zināms. Neitropēnijas risks var nedaudz palielināties, ja trastuzumabu lieto kopā ar docetakselu pēc antraciklīnu terapijas.
Plaušu notikumi
Smagas plaušu blakusparādības rodas saistībā ar Herceptin lietošanu un ir saistītas ar letālu iznākumu. Tie ietver, bet ne tikai, plaušu infiltrātus, akūtu elpošanas distresa sindromu, pneimoniju, plaušu iekaisumu, pleiras izsvīdumu, elpošanas traucējumus, akūtu plaušu tūska un elpošanas mazspēja (skatīt apakšpunktu 4.4).
Sīkāka informācija par riska mazināšanas pasākumiem, kas ir saskaņā ar Eiropas riska pārvaldības plānu, ir sniegta Īpašajos brīdinājumos un piesardzībā lietošanā (4.4. Apakšpunkts).
Imunogenitāte
Ārstējot neoadjuvantu-adjuvantu EBC, 8,1% (24/296) pacientu, kuri tika ārstēti ar intravenozu Herceptin, izveidojās antivielas pret trastuzumabu (neatkarīgi no antivielu klātbūtnes sākotnējā stāvoklī). Neitralizējošas antivielas pret trastuzumabu tika konstatētas paraugos pēc sākotnējā stāvokļa 2 no 24 pacientiem, kuri tika ārstēti ar intravenozu Herceptin.
Šo antivielu klīniskā nozīme nav zināma; tomēr šķiet, ka šīs antivielas neietekmēja intravenozas Herceptin farmakokinētiku, efektivitāti (nosaka pēc patoloģiskas pilnīgas atbildes reakcijas [pCR]) un drošību, ko nosaka ar ievadīšanu saistītas reakcijas (ARR).
Nav pieejami imunogenitātes dati par Herceptin kuņģa vēža gadījumā.
Pāreja no ārstēšanas ar Herceptin intravenozo zāļu formu uz ārstēšanu ar Herceptin subkutānu formu un otrādi
Pētījumā MO22982 tika pārbaudīta pāreja no terapijas ar Herceptin intravenozu zāļu formu uz ārstēšanu ar Herceptin subkutānu preparātu ar primāro mērķi - novērtēt pacienta izvēli ievadīt trastuzumabu intravenozi vai subkutāni. Pētījumā tika analizētas 2 kohortas (viena tika apstrādāta ar subkutānu preparātu flakonā, bet otra-ar subkutānu preparātu, izmantojot ievadīšanas ierīci), izmantojot divu roku šķērsošanas shēmu, un 488 pacienti tika randomizēti divās dažādās Herceptin terapijas sekvencēs. trīs nedēļas (iv [1. – 4. cikls] → sc [5. – 8. cikls] vai sc [1. – 4. cikls] → iv [5. – 8. cikls]). Herceptin IV terapijā iepriekš neārstēti pacienti (20,3%) vai iepriekš pakļauti IV Herceptin (79,7%). IV → sc secībai (kombinētas subkutānas flakona formas un subkutānas ievadīšanas ierīces formu grupas) ar nevēlamiem notikumiem (visu pakāpju) saistītie rādītāji tika attiecīgi aprakstīti pirms pārejas (1. – 4. Cikls) un pēc pārejas (5. – 8. cikls) kā 53,8% pret 56,4%; secībai sc → ev (kombinētās scin grupas flakons un s.c. izmantojot piegādes ierīci), blakusparādību biežums (visas pakāpes) pirms pārejas un pēc pārejas tika aprakstīts kā 65,4% salīdzinājumā ar 48,7%.
Pirms nomaiņas (1. – 4. Cikls) nopietnu nevēlamu notikumu parādīšanās, 3. pakāpes blakusparādību un ārstēšanas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija zems (
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. "Adrese www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Klīniskajos pētījumos netika ievadītas vienreizējas Herceptin devas, lielākas par 10 mg / kg. Līdz šim līmenim devas bija labi panesamas.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC03
Trastuzumabs ir rekombinantā humanizētā IgG1 monoklonālā antiviela pret cilvēka epitēlija augšanas faktora 2. receptoru (HER2). HER2 pārmērīga ekspresija tiek novērota 20% -30% primāro krūts vēža gadījumu. Pētījumi par HER2 pozitivitātes rādītājiem kuņģa vēzī (GC), ko nosaka imūnhistoķīmija (IHC) un hibridizācija in situ fluorescējošu (FISH) vai hibridizāciju in situ chromogenic (CISH) ir pierādījuši, ka pastāv "plaša HER2 pozitivitātes variācija robežās no 6,8% līdz 34,0% IHC un 7,1% līdz 42,6% FISH". Pētījumi rāda, ka pacientiem ar krūts vēzi ar HER2 pārmērīgu ekspresiju ir īsāka dzīvildze bez slimībām nekā vēža slimniekiem bez HER2 pārmērīgas ekspresijas. Receptora ārpusšūnu domēnu (ECD, p105) var izlaist asinsritē un izmērīt seruma paraugos.
Darbības mehānisms
Trastuzumabs ar "augstu afinitāti un specifiskumu saistās ar IV apakšdomēnu, HER2 ārpusšūnu domēna perimembranozo reģionu. Trastuzumaba saistīšanās ar HER2 kavē no ligandiem neatkarīgu HER2 signalizāciju un novērš tā ārpusšūnu domēna proteolītisko šķelšanos, kas ir HER2 aktivizācijas mehānisms. Līdz ar to trastuzumabs ir pierādījis abus in vitro ka dzīvniekiem, lai varētu kavēt cilvēka audzēja šūnu proliferāciju, kas pārmērīgi ekspresē HER2 Turklāt trastuzumabs ir spēcīgs starpnieks no šūnu mediētas antivielu atkarīgas citotoksicitātes (ADCC). In vitro Ir pierādīts, ka trastuzumaba mediētais ADCC galvenokārt tiek iedarbots uz audzēja šūnām ar HER2 pārmērīgu ekspresiju, salīdzinot ar audzēja šūnām, kuras pārmērīgi neizpauž HER2.
HER2 pārmērīgas ekspresijas vai HER2 gēna amplifikācijas noteikšana
HER2 pārmērīgas ekspresijas vai HER2 gēna amplifikācijas noteikšana krūts vēža gadījumā
Herceptin drīkst lietot tikai vēža slimniekiem ar HER2 pārmērīgu ekspresiju vai HER2 gēna amplifikāciju, kā noteikts ar precīzu un apstiprinātu testu. HER2 pārmērīga ekspresija jānosaka, veicot fiksētu audzēja sekciju imūnhistoķīmisko (IHC) pārbaudi (skatīt 4.4. Apakšpunktu). HER2 gēna amplifikācija jānosaka, veicot hibridizāciju in situ ar fluorescenci (FISH) vai hibridizāciju in situ fiksētu audzēja sekciju hromogēna (CISH). Pacienti, kuriem ir izteikta HER2 pārmērīga ekspresija ar norādi uz IHC punktu skaitu 3+ vai pozitīvu FISH vai CISH rezultātu, ir kandidāti ārstēšanai ar Herceptin.
Lai nodrošinātu precīzus un reproducējamus rezultātus, testi jāveic specializētās laboratorijās, kas spēj garantēt analītisko procedūru apstiprināšanu.
IHC marķēšanas modeļu vērtēšanas ieteicamā sistēma ir parādīta 2. tabulā:
2. tabula Ieteicamā sistēma IHC marķēšanas paraugu novērtēšanai krūts vēža gadījumā
Parasti FISH testu uzskata par pozitīvu, ja HER2 gēna kopiju skaita attiecība uz audzēja šūnu pret 17. hromosomas kopiju skaitu ir lielāka vai vienāda ar 2 vai ja ir vairāk nekā 4 kopijas HER2 gēns audzēja šūnai, ja 17. hromosomu neizmanto kā atsauci.
Parasti CISH tests tiek uzskatīts par pozitīvu, ja vairāk nekā 50% vēža šūnu kodolā ir vairāk nekā 5 HER2 gēna kopijas.
Pilnīgas instrukcijas par testu veikšanu un interpretēšanu skatiet brošūrās, kas pievienotas apstiprinātajām FISH un CISH testa pakotnēm. Var tikt piemēroti arī oficiāli ieteikumi par HER2 testēšanu.
Jebkurai citai metodei, ko var izmantot, lai novērtētu HER2 proteīna vai gēna ekspresiju, analīzes jāveic tikai tām laboratorijām, kas nodrošina apstiprinātu metožu optimālu darbību. Šādām metodēm jābūt pietiekami skaidrām, precīzām un pietiekami precīzām, lai parādītu HER2 pārmērīgu ekspresiju, un tām jāspēj atšķirt mērenu (2+ līmenis) no augstas (3+ līmeņa) HER2 pārmērīgas ekspresijas.
HER2 pārmērīgas ekspresijas vai HER2 gēna amplifikācijas noteikšana kuņģa vēža gadījumā
Lai noteiktu HER2 gēna pārmērīgu ekspresiju vai amplifikāciju, jāizmanto tikai precīzs un apstiprināts tests. IHC ir ieteicams kā pirmais tests, un gadījumos, kad nepieciešama arī HER2 gēna amplifikācijas novērtēšana, jāizmanto sudraba jonu in situ hibridizācijas (SISH) vai FISH tehnika. Tomēr ir ieteicama SISH tehnoloģija, lai varētu paralēli novērtēt audzēja histoloģiju un morfoloģiju. Lai nodrošinātu novērtēšanas procedūru apstiprināšanu un precīzu un reproducējamu rezultātu iegūšanu, HER2 tests jāveic laboratorijā ar apmācītu personālu. Pilni norādījumi par testa veikšanu un rezultātu interpretāciju ir atrodami produkta informācijas lapā, kas pievienota HER2 novērtēšanai izmantotajiem testiem.
ToGA pētījumā (BO18255) pacienti, kuru audzēji bija IHC3 + vai FISH pozitīvi, tika definēti kā HER2 pozitīvi un tāpēc tika iekļauti pētījumā. Pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem, pozitīvā ietekme bija tikai pacientiem ar augstāku HER2 proteīna pārmērīgas ekspresijas līmeni, kas definēts kā 3+ ar IHC vai 2+ ar IHC un pozitīvs FISH rezultāts.
Metodoloģijas salīdzināšanas pētījumā (pētījums D008548) tika novērota augsta vienošanās pakāpe (> 95%) starp SISH un FISH metodēm, lai noteiktu HER2 gēnu amplifikāciju pacientiem ar kuņģa vēzi.
HER2 pārmērīga ekspresija jānosaka ar fiksētu audzēja sekciju imūnhistoķīmisko (IHC) pārbaudi. HER2 gēna amplifikācija jānosaka ar hibridizāciju in situ, izmantojot SISH vai FISH, fiksētām audzēja sekcijām.
IHC marķēšanas modeļu vērtēšanas ieteicamā sistēma ir parādīta 3. tabulā:
3. tabula Ieteicamā sistēma IHC marķēšanas paraugu vērtēšanai kuņģa vēža gadījumā
Parasti SISH vai FISH testi tiek uzskatīti par pozitīviem, ja HER2 gēna kopiju skaita attiecība uz audzēja šūnu pret 17. hromosomas kopiju skaitu ir lielāka vai vienāda ar 2.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Metastātisks krūts vēzis
Herceptin tika izmantots klīniskajos pētījumos atsevišķi pacientiem ar MBC pacientiem ar audzējiem, kam raksturīga HER2 pārmērīga ekspresija un viena vai vairāku iepriekšējo ķīmijterapijas shēmu neveiksme metastātiskas slimības gadījumā (tikai Herceptin).
Herceptin ir lietots arī kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, lai ārstētu metastātiskas slimības pacientus, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju. Pacienti, kuri iepriekš tika ārstēti ar antraciklīnu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju, tika ārstēti ar paklitakselu (175 mg / m2, ievadot 3 stundu infūzijas veidā) kopā ar Herceptin vai bez tā. Galvenajā pētījumā ar docetakselu (100 mg / m2, ievadot 1 stundu ilgas infūzijas veidā) kopā ar Herceptin vai bez tā 60% pacientu iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju, kas balstīta uz antraciklīnu. Pacienti tika ārstēti ar Herceptin līdz slimības progresēšanai.
Nav pētīta Herceptin efektivitāte kombinācijā ar paklitakselu pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši adjuvantu antraciklīna terapiju. Tomēr Herceptin kombinācija ar docetakselu bija efektīva neatkarīgi no tā, vai pacienti iepriekš bija saņēmuši adjuvantu terapiju vai ne.
Metodē, ko izmantoja, lai analizētu HER2 pārmērīgu ekspresiju un noteiktu pacientu tiesības piedalīties Herceptin monoterapijas un Herceptin plus paklitaksela klīniskajos pētījumos, tika izmantota HER2 imūnhistoķīmiskā krāsošana no krūts audzējiem. Izmantojot peles monoklonālās antivielas CB11 un 4D5. Šie audi tika fiksēti formalīnā vai Bouin fiksators. Šī testa metode, ko izmantoja klīniskajos pētījumos un tika veikta centrālajā laboratorijā, izmantoja skalu no 0 līdz 3+. Tika iekļauti pacienti, kas klasificēti pēc 2+ vai 3+ krāsojuma, bet pacienti ar 0 vai 1+ krāsojumu tika izslēgti . Vairāk nekā 70% reģistrēto pacientu bija 3+ "pārmērīga ekspresija". Iegūtie dati liecina, ka labvēlīgā ietekme bija lielāka pacientiem ar augstāku HER2 (3+) pārmērīgu ekspresiju.
Galvenā testa metode, ko izmantoja, lai noteiktu HER2 pozitivitāti galvenajā pētījumā ar docetakselu, ar Herceptin vai bez tā, bija imūnhistoķīmija. in situ fluorescencē (FISH). Šajā pētījumā 87% reģistrēto pacientu bija raksturīga IHC3 + slimība, bet 95%-IHC3 + un / vai FISH pozitīva slimība.
Iknedēļas ievadīšana metastātiska krūts vēža gadījumā
Monoterapijas un kombinēto pētījumu efektivitātes rezultāti ir apkopoti 4. tabulā:
4. tabula Efektivitātes rezultāti no monoterapijas un kombinētās terapijas pētījumiem
TTP = laiks līdz progresēšanai; "n.a." norāda, ka to nevarēja novērtēt vai ka tas vēl nav sasniegts.
1 Pētījums H0649g: IHC3 + pacientu apakšpopulācijas
2 Pētījums H0648g: IHC3 + pacientu apakšpopulācijas
3 Pētījums M77001: populācija, kas paredzēta ārstēšanai, rezultāti pēc 24 mēnešiem
Herceptin kombinācija ar anastrozolu
Herceptin ir pētīts kombinācijā ar anastrozolu pirmās līnijas ārstēšanai pacientiem pēcmenopauzes periodā, kuriem ir hormonu receptoru pozitīvs HER2 pārmērīgi izteikts MBC (piemēram, estrogēnu receptori (ER) un / vai progesterona receptori (PR)). Izdzīvošana bez slimības progresēšanas Herceptin kombinācijā ar anastrozola grupu dubultojās, salīdzinot ar anastrozola monoterapijas grupu (4,8 mēneši pret 2,4 mēnešiem). Citu parametru gadījumā kombinētajā grupā novērotie uzlabojumi bija šādi: kopējā atbildes reakcija (16,5% pret 6,7%), klīniskais ieguvums (42,7% pret 27,9%), laiks līdz progresēšanai (4, 8 mēneši pret 2,4 mēnešiem). Starp abām grupām nebija atšķirību attiecībā uz laiku līdz atbildes reakcijai un reakcijas ilgumu. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem tika pagarināta par 4,6 mēnešiem kombinētajā grupā. Atšķirība nebija statistiski nozīmīga, tomēr vairāk nekā puse pacientu, kas tika iekļauti tikai anastrozola grupā, tika ārstēti ar Herceptin saturošu shēmu pēc slimības progresēšanas.
Lietošana ik pēc trim nedēļām metastātiska krūts vēža gadījumā
Dati par efektivitāti, kas iegūti no nesalīdzinošiem monoterapijas un kombinētās terapijas pētījumiem, ir apkopoti 5. tabulā:
5. tabula. Efektivitātes rezultāti no nesalīdzinošiem pētījumiem, kas veikti monoterapijā un kombinētā terapijā
TTP = laiks līdz progresēšanai; "n.a." norāda, ka to nevarēja novērtēt vai ka tas vēl nav sasniegts.
1. Pētījums WO16229: 8 mg / kg piesātinošā deva, kam seko 6 mg / kg ik pēc 3 nedēļām
2. Pētījums MO16982: piesātinošā deva 6 mg / kg nedēļā 3 reizes; kam seko 6 mg / kg ik pēc 3 nedēļām
3. Pētījums BO15935
4. Pētījums MO16419
Progresēšanas vietnes
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin-paklitaksela kombināciju, aknu progresēšanas ātrums bija ievērojami samazinājies, salīdzinot ar paklitaksela monoterapiju (21,8% pret 45,7%; p = 0,004). Vairāk pacientu, kuri tika ārstēti ar Herceptin un paklitakselu, novēroja centrālās nervu sistēmas progresēšanu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar tikai paklitaksela (12,6% pret 6,5%; p = 0,377).
Krūts vēzis agrīnā stadijā (palīglīdzeklis)
Agrīnās stadijas krūts vēzis ir definēts kā invazīvs, nemetastatisks primārais krūts vēzis.
Herceptin lietošana adjuvanta terapijas kontekstā tika pētīta četros lielos, daudzcentru, randomizētos pētījumos:
• Pētījums BO16348 tika izstrādāts, lai salīdzinātu ārstēšanu ar Herceptin ik pēc trim nedēļām vienu un divus gadus, salīdzinot ar novērojumiem tikai pacientiem ar HER2 pozitīvu EBC pēc operācijas, standarta ķīmijterapijas un staru terapijas (ja piemērojams). Tika veikts arī salīdzinājums starp ārstēšanu ar Herceptin vienu gadu un ārstēšanu ar Herceptin divus gadus. Pacientiem, kuriem bija paredzēts saņemt Herceptin, tika ievadīta sākotnējā piesātinošā deva 8 mg / kg, pēc tam 6 mg / kg ik pēc trim nedēļām vienu gadu vai divus gadus.
• NSAPB B-31 un NCCTG N9831 pētījumi, ieskaitot apvienoto analīzi, tika izstrādāti, lai novērtētu klīnisko lietderību kombinēt Herceptin terapiju ar paklitakselu pēc maiņstrāvas ķīmijterapijas; turklāt NCCTG N9831 pētījumā tika arī secīgi novērtēta Herceptin pievienošana pret AC → P ķīmijterapiju pacientiem ar HER2 pozitīvu EBC pēc operācijas.
• Pētījums BCIRG 006 tika izstrādāts, lai novērtētu Herceptin terapijas saistību ar docetakselu pēc maiņstrāvas ķīmijterapijas vai docetaksela un karboplatīna pacientiem ar HER2 pozitīvu EBC pēc operācijas.
Sākotnējais krūts vēzis HERA pētījumā aprobežojās ar operējamu, primāru, invazīvu krūts adenokarcinomu ar pozitīviem paduses limfmezgliem vai negatīviem paduses limfmezgliem, ja audzējs bija vismaz 1 cm diametrā.
Apvienotajā NSAPB B-31 un NCCTG N9831 analīzē EBC attiecās tikai uz sievietēm ar operējamu augsta riska krūts vēzi, kas definēta kā HER2 pozitīvs un paduses limfmezgls pozitīvs vai HER2 pozitīvs un paduses limfmezgls negatīvs ar augsta riska īpašībām (audzēja lielums > 1 cm un ER negatīvs vai audzēja izmērs> 2 cm neatkarīgi no hormonālā stāvokļa).
Pētījumā BCIRG 006 HER2 pozitīvā EBC aprobežojās ar mezglu pozitīviem vai mezglu negatīviem pacientiem ar augstu risku, kas definēts kā limfmezglu neesamība (pN0) un vismaz 1 no šiem: audzēja izmērs ir lielāks par 2 cm, estrogēna receptori un progesterona negatīvs, histoloģisks un / vai kodolskābes pakāpe 2-3 vai vecums
6. tabulā ir apkopoti BO16348 pētījuma efektivitātes rezultāti pēc vidējā novērošanas 12 mēnešu *un 8 gadu laikā **:
6. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma BO16348
* Viena gada DFS primārais parametrs salīdzinājumā ar novērojumu sasniedza noklusējuma statistisko robežu
** Galīgā analīze (ieskaitot 52% pacientu pāreju no novērošanas grupas uz Herceptin)
*** Pastāv vispārēja izlases neatbilstība, jo neliels pacientu skaits tika randomizēts pēc 12 mēnešu vidējās novērošanas analīzes beigu datuma
Efektivitātes starpposma analīzes rezultāti pārsniedza iepriekš noteikto statistisko robežu protokolā Herceptin salīdzināšanai uz 1 gadu salīdzinājumā ar novērošanu. Pēc vidējā novērošanas 12 mēnešu laikā riska pakāpe (HR) dzīvībai bez slimībām (DFS) bija 0,54 (95% TI 0,44–0,67), kas nozīmē absolūtu ieguvumu 2 gadu ilgas slimības brīvas izdzīvošanas ziņā 7,6 procentpunktos (85, 8% pret 78,2%) par labu Herceptin grupai.
Pēc vidēji 8 gadu novērošanas tika veikta galīgā analīze, kurā konstatēts, ka ārstēšana ar Herceptin vienu gadu bija saistīta ar riska samazināšanos par 24%, salīdzinot ar novērošanu atsevišķi (HR = 0,76, TI pie 95% 0,67 - 0,86) Tas Tas nozīmē absolūtu labumu, jo 8 gadu dzīvildze bez slimības progresēšanas ir 6,4 procentpunkti par labu Herceptin terapijai vienu gadu.
Šajā galīgajā analīzē Herceptin terapijas pagarināšana uz diviem gadiem neuzrādīja nekādu papildu ieguvumu salīdzinājumā ar ārstēšanu uz vienu gadu [HR DFS 2 gadu laikā pret 1 gadu ārstējamā pacienta (ITT) populācija = 0,99 (95% TI: 0,87 - 1,13), p -vērtība = 0,90 un HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -vērtība = 0,78] Asimptomātiskās kreisā kambara disfunkcijas biežums ārstēšanas grupā tika palielināts 2 gadus (8,1% pret 4,6% Vairāk pacientu novēroja vismaz vienu 3. vai 4. pakāpes nevēlamu parādību divu gadu ārstēšanas grupā (20,4%), salīdzinot ar 1 gadu (16,3%).
NSAPB B-31 un NCCTG N9831 pētījumos Herceptin tika ievadīts kombinācijā ar paklitakselu pēc maiņstrāvas ķīmijterapijas.
Doksorubicīns un ciklofosfamīds tika lietoti vienlaikus šādi:
• intravenozais push doksorubicīns, 60 mg / m2, ievadīts ik pēc 3 nedēļām 4 ciklus.
• intravenozu ciklofosfamīdu, 600 mg / m2 30 minūšu laikā, ievadot ik pēc 3 nedēļām 4 ciklos
Paklitakselu kombinācijā ar Herceptin lietoja šādi:
• paklitaksela intravenoza ievadīšana - 80 mg / m2 nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā, ievadot vienu reizi nedēļā 12 nedēļas,
vai
• intravenoza paklitaksela - 175 mg / m2 nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā, ievadot reizi 3 nedēļās 4 ciklus (katra cikla 1. diena).
Efektivitātes rezultāti, kas iegūti, apvienojot NSAPB B-31 un NCCTG 9831 analīzi DFS * galīgās analīzes laikā, ir apkopoti 7. tabulā. Vidējais novērošanas ilgums pacientiem AC grupā bija 1,8 gadi → P un 2,0 gadiem AC → PH grupā.
7. tabula. NSABP B-31 un NCCTG 9831 apvienotās analīzes efektivitātes rezultātu kopsavilkums DFS galīgās analīzes laikā *
A: doksorubicīns; C: ciklofosfamīds; P: paklitaksela; H: trastuzumabs
* Vidējais novērošanas ilgums bija 1,8 gadi pacientiem AC → P grupā un 2,0 gadi pacientiem AC → PH grupā.
** OS p vērtība nepārsniedza iepriekš noteikto statistisko robežu salīdzinājumam AC → PH pret AC → P.
Salīdzinājumā ar "galapunkts primārais, DFS, pievienojot Herceptin paklitaksela ķīmijterapijai, izraisīja slimības atkārtošanās riska samazināšanos par 52%. Bīstamības koeficients nozīmē absolūtu ieguvumu attiecībā uz izdzīvošanas rādītāju bez slimībām 11 gadu laikā pēc slimības-11,8% (87,2% pret 75,4) %) par labu AC → PH (Herceptin) grupai.
Drošības atjaunināšanas laikā pēc vidējās novērošanas 3,5–3,8 gadu laikā DFS analīze vēlreiz apstiprināja ieguvumu apmēru, kas parādīts DFS galīgajā analīzē. krustojums Herceptin pievienošana paklitaksela ķīmijterapijai samazināja slimības atkārtošanās risku par 52%. Herceptin pievienošana paklitaksela ķīmijterapijai arī samazināja slimības atkārtošanās risku par 37%.
Pēdējā iepriekš plānotā OS analīze no NSABP B-31 un NCCTG 9831 pētījumu kombinētās analīzes tika veikta 707 nāves gadījumu laikā (vidējais novērošanas ilgums 8,3 gadi AC → PH grupā). Salīdzinot ar AC → P ārstēšanu, ārstēšana ar AC → PH izraisīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos (stratificēts HR = 0,64; 95% TI [0,55-0,74]; p-vērtība log-rank
Galīgie OS rezultāti, kas iegūti, apvienojot NSABP B-31 un NCCTG 9831 analīzi, ir apkopoti 8. tabulā.
8. tabula Kopējās dzīvildzes galīgā analīze no NSABP B-31 un NCCTG 9831 kombinētās analīzes
A: doksorubicīns; C: ciklofosfamīds; P: paklitaksela; H: trastuzumabs
DFS analīze tika veikta arī galīgajā OS analīzē, kas tika iegūta, apvienojot NSABP B -31 un NCCTG N9831 analīzi. Atjauninātie DFS analīzes rezultāti (stratificēts HR = 0,61; 95% TI [0,54 - 0,69]) parādīja DFS ieguvums ir līdzīgs tam, kas novērots DFS galīgajā primārajā analīzē, neskatoties uz 24,8% pacientu ar AC → P roku pāreju uz ārstēšanu ar Herceptin. Izdzīvošanas rādītājs bez slimībām 77,2% (95% TI: 75,4% - 79,1%) ) AC → PH grupā tika lēsts 8 gadi, un absolūtais ieguvums bija 11,8% salīdzinājumā ar AC → P grupu.
Pētījumā BCIRG 006 Herceptin tika lietots kombinācijā ar docetakselu, pēc ķīmijterapijas ar AC (AC → DH) vai kombinācijā ar docetakselu un karboplatīnu (DCarbH).
Docetakselu lietoja šādi:
• intravenozais docetaksels - 100 mg / m
vai
• intravenozais docetaksels - 75 mg / m
kam seko:
• karboplatīns - pie mērķa AUC = 6 mg / ml / min, ievadot intravenozas infūzijas veidā, kas ilgst 30–60 minūtes, atkārtojot ik pēc 3 nedēļām, kopā sešus ciklus
Herceptin tika lietots vienu reizi nedēļā kombinācijā ar ķīmijterapiju un pēc tam ik pēc 3 nedēļām kopā 52 nedēļas.
BCIRG 006 efektivitātes rezultāti ir apkopoti 9. un 10. tabulā. Vidējais novērošanas ilgums bija 2,9 gadi AC → D grupā un 3,0 gadi katrā AC → DH un DCarbH grupā.
9. tabula Pētījuma BCIRG 006 AC → D efektivitātes analīžu kopsavilkums pret AC → DH
AC → D = doksorubicīns kombinācijā ar ciklofosfamīdu, kam seko docetaksels; AC → DH = doksorubicīns kombinācijā ar ciklofosfamīdu, kam seko docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu; CI = ticamības intervāls.
10. tabula Pētījuma BCIRG 006 AC → D efektivitātes analīžu kopsavilkums pret DCarbH
AC → D = doksorubicīns kombinācijā ar ciklofosfamīdu, kam seko docetaksels; DCarbH = docetaksels, karboplatīns un trastuzumabs; CI = ticamības intervāls
Pētījumā BCIRG 006 par "galapunkts primārais, DFS, bīstamības koeficients nozīmē absolūtu ieguvumu attiecībā uz izdzīvošanu bez slimības 3 gadus 5,8 procentpunktos (86,7% pret 80,9%) par labu AC → DH grupai (Herceptin) un 4,6 procentpunktiem (85,5% pret 80,9%) par labu DCarbH (Herceptin) grupai pār AC → D.
Pētījumā BCIRG 006 213/1075 pacientiem DCarbH (TCH) grupā, 221/1074 pacientiem AC DH (AC TH) grupā un 217/1073 AC → D (AC T) grupā bija Karnofsky veiktspējas statuss ≤ 90 (80 vai 90). Šajā pacientu apakšgrupā netika novērots ieguvums bez slimības (DFS) (riska attiecība = 1,16; 95% TI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) salīdzinājumā ar AC grupu D (AC T); riska attiecība 0,97; 95% TI [0,60, 1,55] AC DH (AC TH) pret AC D grupu).
Turklāt tika veikta analīze post-hoc izpētes dati, kas iegūti NSABP B-31 / NCCTG N9831 kopīgajā analīzē (JA) un klīniskajā pētījumā BCIRG006, apvienojot DFS un simptomātiskus sirdsdarbības traucējumus, kā apkopots 11. tabulā:
11. tabula Analīze post-hoc NSABP B-31 / NCCTG N9831 kopīgās analīzes (JA) un klīniskā pētījuma BCIRG006 rezultātu izpēte, apvienojot DFS un simptomātiskus sirdsdarbības traucējumus
A: doksurobicīns; C: ciklofosfamīds; P: paklitaksela; D: docetaksels; Ogļhidrāti: karboplatīns; H: trastuzumabs
CI = ticamības intervāls
* Pēdējās DFS analīzes laikā. Vidējais novērošanas ilgums bija 1,8 gadi AC → P grupā un 2,0 gadi AC → PH grupā.
Krūts vēzis agrīnā stadijā (neoadjuvanta-adjuvanta konteksts)
Līdz šim nav pieejami rezultāti, salīdzinot Herceptin efektivitāti ar ķīmijterapiju adjuvanta apstākļos un neoadjuvanta / adjuvanta apstākļos.
Neoadjuvanta-adjuvanta terapijas kontekstā pētījums MO16432, daudzcentru, randomizēts klīniskais pētījums, tika izstrādāts, lai novērtētu Herceptin vienlaicīgas lietošanas klīnisko efektivitāti ar neoadjuvantu ķīmijterapiju, kas satur gan antraciklīnu, gan taksānu, kam sekoja Herceptin kā palīgviela. līdz 1 gada ārstēšanai. Pētījumā piedalījās pacienti ar nesen diagnosticētu lokāli progresējošu (III stadija) vai iekaisuma EBC. Pacienti ar HER2 + audzējiem tika randomizēti, lai saņemtu neoadjuvantu ķīmijterapiju vienlaicīgi ar neoadjuvantu-adjuvantu Herceptin vai neoadjuvantu ķīmijterapiju vien.
Pētījumā MO16432 Herceptin (piesātinošā deva 8 mg / kg, pēc tam 6 mg / kg uzturošā ik pēc 3 nedēļām) tika lietots vienlaikus ar 10 neoadjuvanta ķīmijterapijas kursiem šādi:
• doksorubicīns 60 mg / m2 un paklitaksela 150 mg / m2, ievadīts ik pēc 3 nedēļām 3 ciklus,
kam sekoja
• paklitaksela 175 mg / m2, ievadīts ik pēc 3 nedēļām 4 ciklos,
kam sekoja
• CMF 1. un 8. dienā ik pēc 4 nedēļām 3 ciklus,
kam sekoja pēc operācijas
• papildu adjuvanta Herceptin kursi (pēc 1 gada terapijas beigām).
Pētījuma MO16432 efektivitātes rezultāti ir apkopoti 12. tabulā. Vidējais novērošanas ilgums Herceptin grupā bija 3,8 gadi.
12. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma MO16432
* definēts kā invazīvas karcinomas neesamība krūšu un paduses limfmezglos
Tika lēsts, ka absolūtais ieguvums ir 13 procentpunkti par labu Herceptin grupai attiecībā uz izdzīvošanas līmeni bez notikumiem 3 gadus (65% pret 52%).
Metastātisks kuņģa vēzis
Herceptin tika pētīts randomizētā, atklātā, III fāzes ToGA pētījumā (BO18255) kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot tikai ar ķīmijterapiju.
Ķīmijterapija tika veikta šādi:
• kapecitabīns - 1000 mg / m2 iekšķīgi divas reizes dienā 14 dienas ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu laikā (katra cikla 1. dienas vakars līdz 15. dienas rīts)
vai
• Intravenoza 5 -fluoruracils - 800 mg / m2 dienā nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā 5 dienas, ievadot ik pēc 3 nedēļām 6 ciklus (katra cikla 1. līdz 5. diena)
Katra no divām zālēm tika ievadīta kopā ar:
• cisplatīns - 80 mg / m2 ik pēc 3 nedēļām 6 ciklos, ievadot katra cikla 1. dienā.
Pētījuma BO18225 efektivitātes rezultāti ir apkopoti 13. tabulā:
13. tabula Efektivitātes rezultāti no pētījuma BO18225
FP + H: fluoropirimidīns / cisplatīns + herceptīns
FP: fluoropirimidīns / cisplatīns
koeficienta koeficients
Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuri iepriekš nebija ārstēti ar lokāli progresējošu vai recidivējošu un / vai metastātisku neoperējamu kuņģa vai gastroezofageālā krustojuma adenokarcinomu, nevis kandidāti ārstnieciskai ārstēšanai. L "galapunkts primārais bija kopējā dzīvildze, kas definēta kā laiks no randomizācijas datuma līdz nāves datumam jebkura iemesla dēļ. Analīzes laikā kopā bija miruši 349 randomizēti pacienti: 182 pacienti (62,8%) kontroles grupā un 167 pacienti (56,8%) ārstēšanas grupā, kas saistīti ar audzēju.
Post-hoc apakšgrupu analīze liecina, ka pozitīva ārstēšanas ietekme attiecas tikai uz audzējiem ar augstāku HER2 proteīna līmeni (IHC 2 + / FISH + vai IHC 3+). Vidējā kopējā dzīvildze apakšgrupā ar augstu HER2 pārmērīgas ekspresijas līmeni bija 11,8 mēneši pret 16 mēnešu laikā HR 0,65 (95% TI 0,51-0,83) un dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,5 mēneši, salīdzinot ar 7,6 mēnešiem, HR 0,64 (95% TI 0,51-0,79) attiecīgi FP grupā, salīdzinot ar FP + H grupu. kopējā dzīvildze bija 0,75 (95% TI 0,51-1,11) IHC2 + / FISH + un 0,58 (95% TI 0,41-0,81) IHC3 + / FISH + grupā.
ToGA pētījumā (BO18255) veiktajā izpētes apakšgrupu analīzē Herceptin pievienošana pacientiem ar sākotnējo ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% TI 0, 51-1,79)], kas nav izmērāma, nebija acīmredzamas kopējās izdzīvošanas priekšrocības. HR 1,78 (95% TI 0,87-3,66)] un lokāli progresējoša [HR 1,20 (95% TI 0,29-4,97)] slimība.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atcēlusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Herceptin visās bērnu apakšgrupās kuņģa un krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Trastuzumaba farmakokinētika tika novērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modeļa analīzi, izmantojot apkopotus datus no 1582 subjektiem ar HER2 pozitīvu MBC, EBC vai progresējošu kuņģa vēzi (AGC) vai citiem vēža veidiem un veseliem brīvprātīgajiem 18 I, II un III fāzes pētījumos kurā Herceptin tika ievadīts IV. Lai aprakstītu koncentrācijas / laika profilu, tika izmantots divu nodalījumu modelis ar paralēlu lineāru un nelineāru elimināciju no centrālā nodalījuma. Nelineārās eliminācijas dēļ kopējais klīrenss palielinājās, samazinoties koncentrācijai. Tāpēc trastuzumaba pusperioda vērtību nevar secināt. t 1/2 samazinās, samazinoties koncentrācijai devu diapazonā (skatīt 16. tabulu). Pacientiem ar MBC un EBC farmakokinētisko parametru vērtības bija līdzīgas [piemēram, klīrenss (CL), tilpums no nodalījuma uz centrālo (Vc) un populācijas prognozēto līdzsvara stāvokļa iedarbību (Cmin, Cmax un AUC)]. Lineārais klīrenss bija 0,136 l dienā MBC, 0,112 l dienā EBC un 0,176 l dienā AGC. Nelineārās eliminācijas parametru vērtības bija 8,81 mg dienā maksimālajam eliminācijas ātrumam (Vmax) un 8,92 mcg / ml Michaelis-Mentena konstante (Km) pacientiem ar MBC, EBC un AGC. Centrālā nodalījuma tilpums bija 2,62 l pacientiem ar MBC un EBC un 3,63 l pacientiem ar AGC. Papildus primārajai audzēja formai galīgajā populācijas farmakokinētikas modelī ķermeņa masa, seruma aspartātaminotransferāze un albumīns tika statistiski salīdzināti ar nozīmīgu ietekmi, kas ietekmē trastuzumaba iedarbību. Tomēr šo kovariātu ietekmes apjoms uz trastuzumaba iedarbību liecināja par maz ticamu klīniski nozīmīgu ietekmi uz trastuzumaba koncentrāciju.
Iedarbības vērtības, kas paredzētas pēc populācijas farmakokinētikas (vidējā ar 5. - 95. procentili) un farmakokinētisko parametru vērtības klīniski nozīmīgās koncentrācijās (Cmax un Cmin) pacientiem ar MBC, EBC un AGC, ko ārstē ar apstiprinātām dozēšanas shēmām q1w (iknedēļas deva) un q3w (ik pēc trim nedēļām) ir parādīti 14. tabulā (1. cikls), 15. tabulā (līdzsvara stāvoklis) un 16. tabulā (farmakokinētiskie parametri).
14. tabula Iedzīvotāju paredzamās iedarbības farmakokinētiskās vērtības 1. ciklā (vidējā 5. - 95. procentīle) Herceptin IV shēmām MBC, EBC un AGC pacientiem
15. tabula Iedzīvotāju paredzamās līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskās iedarbības vērtības (5. - 95. procentile) Herceptin IV shēmām MBC, EBC un AGC pacientiem
* Cmin, ss - Cmin līdzsvara stāvoklī
** Cmax, ss = Cmax līdzsvara stāvoklī
*** laiks 90% no līdzsvara stāvokļa
16. tabula Populācijas prognozētās farmakokinētisko parametru vērtības līdzsvara stāvoklī Herceptin IV shēmām MBC, EBC un AGC pacientiem
Trastuzumaba izskalošana
Trastuzumaba izskalošanās periods tika novērtēts pēc intravenozas q1w vai q3w ievadīšanas, izmantojot populācijas farmakokinētisko modeli. Šo simulāciju rezultāti liecina, ka vismaz 95% pacientu sasniegs koncentrāciju
Cirkulējošais šķīstošais antigēns
Izmaiņu izpētes analīzes ar informāciju tikai par vienu pacientu apakšgrupu liecināja, ka pacientiem ar augstāku HER2-ECD šķīstošā antigēna (SHED) līmeni bija ātrāks (zemāks Km) nelineārs klīrenss (p SGOT / AST; šķīstošā antigēna ietekme uz klīrensu ir saistīta ar SGOT / AST līmeņi.
Nav datu par HER2 receptoru (šķīstošā antigēna) cirkulējošā ārpusšūnu domēna līmeni pacientiem ar kuņģa vēzi.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Pētījumos, kas ilga līdz 6 mēnešiem, nebija pierādījumu par vienreizēju vai atkārtotu devu izraisītu toksicitāti, kā arī par reproduktīvo toksicitāti pētījumos par teratoloģiju, sieviešu auglību vai toksicitāti pēdējā grūtniecības / placentas pārejas periodā. Herceptin nav genotoksisks. pētījumā par trehalozi, vienu no galvenajām zāļu palīgvielām, netika atklāta nekāda toksicitāte.
Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti, lai noteiktu Herceptin kancerogēno potenciālu vai noteiktu tā ietekmi uz vīriešu auglību.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
L-histidīna hidrohlorīds
L-histidīns
a, a-trehalozes dihidrāts
polisorbāts 20
06.2 Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt vai atšķaidīt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6.
Neatšķaidīt ar glikozes šķīdumiem, jo tie izraisa olbaltumvielu agregāciju.
06.3 Derīguma termiņš
4 gadi
Pēc izšķīdināšanas ar ūdeni injekcijām pagatavotais šķīdums paliek fiziski un ķīmiski stabils 48 stundas 2 ° C līdz 8 ° C temperatūrā. Pagatavotā šķīduma atlikumi ir jāiznīcina.
Herceptin infūziju šķīdumi polivinilhlorīda, polietilēna vai polipropilēna maisiņos, kas satur 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, paliek fiziski un ķīmiski stabili 24 stundas temperatūrā, kas nepārsniedz 30 ° C.
No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums un Herceptin infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas produktu nedrīkst uzglabāt, ja vien tas nav izdarīts kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. Ja produkts netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C)
Uzglabāšanas apstākļus pēc pirmās atvēršanas skatīt 6.3. Un 6.6.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Herceptin flakons:
Viens 15 ml I tipa caurspīdīga stikla flakons ar fluora plēves laminētu butilgumijas aizbāzni satur 150 mg trastuzumaba.
Katrā iepakojumā ir viens flakons.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Ievērojiet piemērotas aseptikas metodes. Katru Herceptin flakonu izšķīdina 7,2 ml sterila ūdens injekcijām (nav iekļauts komplektā). Izvairieties no citu šķīdinātāju izmantošanas izšķīdināšanai. Tas dod 7,4 ml vienas devas šķīduma, kas satur aptuveni 21 mg / ml trastuzumaba un kura pH ir aptuveni 6,0. Pārpalikums 4% apmērā nodrošina aspirāciju no ieprogrammētā flakona deva 150 mg.
Izšķīdināšanas procedūras laikā ar Herceptin jārīkojas piesardzīgi. Pārmērīga putošana, kas rodas izšķīdināšanas laikā vai sagatavotā šķīduma kratīšana, var radīt problēmas ar Herceptin daudzumu, ko var izņemt no flakona.
Pagatavoto šķīdumu nedrīkst sasaldēt.
Norādījumi šķīdināšanai:
1) Izmantojot sterilu šļirci, lēnām injicējiet 7,2 ml ūdens injekcijām flakonā, kas satur liofilizēto Herceptin, virzot plūsmu uz liofilizēto vielu.
2) Lēnām virpiniet flakonu, lai atvieglotu šķīdināšanu. NEKRĪTĪT!
Nelielas putas izšķīdināšanas laikā nav nekas neparasts. Ļaujiet flakonam stāvēt vertikāli apmēram 5 minūtes. Pēc izšķīdināšanas Herceptin izskatās kā dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums bez redzamām daļiņām.
Nosakiet nepieciešamā šķīduma tilpumu:
• pamatojoties uz piesātinošo devu 4 mg trastuzumaba / kg ķermeņa svara vai turpmāko nedēļas devu 2 mg trastuzumaba / kg ķermeņa svara:
• pamatojoties uz piesātinošo devu 8 mg trastuzumaba / kg ķermeņa svara vai turpmāko 6 mg trastuzumaba devu / kg ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām:
Izņemiet no flakona nepieciešamo šķīduma daudzumu un pievienojiet to infūzijas maisiņam, kas satur 250 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma. Nelietojiet šķīdumus, kas satur glikozi (skatīt 6.2. Apakšpunktu). Maisu rūpīgi jāapgriež otrādi, lai šķīdums sajauktos, lai izvairītos no putu veidošanās. Kad infūzija ir sagatavota, tā nekavējoties jāievada, ja to atšķaida saskaņā ar aseptiskām metodēm, to var uzglabāt 24 stundas (uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C).
Pirms ievadīšanas šķīdumi parenterālai ievadīšanai vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Herceptin paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, jo produkts nesatur konservantus. Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
Netika novērota nesaderība starp Herceptin un polivinilhlorīda, polietilēna vai polipropilēna maisiņiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Šīras parks
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/00/145/001
034949014
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2000. gada 28. augusts
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 28. augusts
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2015. gada septembris
