Aktīvās sastāvdaļas: Mirabegron
Betmiga 25 mg ilgstošās darbības tabletes
Betmiga 50 mg ilgstošās darbības tabletes
Kāpēc lieto Betmiga? Kam tas paredzēts?
Betmiga satur aktīvo vielu mirabegronu. Tas ir urīnpūšļa muskuļu relaksants (tā sauktais beta 3 adrenerģisko receptoru agonists), kas samazina hiperaktīvā urīnpūšļa aktivitāti un ārstē tā simptomus.
Betmiga lieto hiperaktīva urīnpūšļa sindroma simptomu ārstēšanai pieaugušajiem, piemēram:
- pēkšņa nepieciešamība iztukšot urīnpūsli (tā sauktā steidzamība)
- nepieciešamība iztukšot urīnpūsli biežāk nekā parasti (tā sauktais urinēšanas biežums)
- nespēja kontrolēt urīnpūšļa iztukšošanos (tā saucamā urīna nesaturēšana).
Kontrindikācijas Kad Betmiga nedrīkst lietot
Nelietojiet Betmiga šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret mirabegronu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
- ja Jums ir nekontrolēts ļoti augsts asinsspiediens.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Betmiga lietošanas
Pirms Betmiga lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
- ja Jums ir grūtības iztukšot urīnpūsli vai ja Jums ir vāja urīna plūsma vai ja lietojat citas zāles hiperaktīva urīnpūšļa ārstēšanai, piemēram, pretimuskarīna zāles
- ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi. Jūsu ārstam, iespējams, vajadzēs samazināt devu vai ieteikt nelietot Betmiga, īpaši, ja lietojat citas zāles, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru vai klaritromicīnu. Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas citas zāles.
- ja Jums ir ļoti augsts nekontrolēts asinsspiediens.
- ja Jums ir "EKG anomālija" (sirdsdarbības izsekošana), kas pazīstama kā QT pagarināšanās, vai ja lietojat zāles, kas, kā zināms, izraisa šīs novirzes, piemēram: zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, hinidīnu, sotalolu, prokainamīdu, ibutilīdu , flekainīds, dofetilīds un amiodarons; zāles, ko lieto alerģiska rinīta ārstēšanai; antipsihotiskie līdzekļi (zāles, ko lieto garīgu slimību ārstēšanai), piemēram, tioridazīns, mezoridazīns, haloperidols un hlorpromazīns; pretinfekcijas zāles, piemēram, pentamidīns, moksifloksacīns, eritromicīns.
Ja Jums ir augsts asinsspiediens, mirabegrons var paaugstināt vai pasliktināt asinsspiedienu. Mirabegrona lietošanas laikā ārstam ieteicams pārbaudīt asinsspiedienu.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo Betmiga drošība un efektivitāte šajā vecuma grupā vēl nav pierādīta.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Betmiga iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Betmiga var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību, un dažas citas zāles var ietekmēt Betmiga darbību.
- Pastāstiet ārstam, ja lietojat tioridazīnu (zāles garīgu slimību ārstēšanai), propafenonu vai flekainīdu (zāles sirds ritma traucējumu ārstēšanai), imipramīnu vai desipramīnu (zāles depresijas ārstēšanai). Šīs specifiskās zāles var likt ārstam pielāgot devu.
- Pastāstiet ārstam, ja lietojat digoksīnu - zāles, ko lieto sirds mazspējas vai sirds ritma traucējumu ārstēšanai. Šo zāļu līmeni asinīs nosaka ārsts. Ja Jūsu asins līmenis ir patoloģisks, ārsts var vēlēties pielāgot digoksīna devu .
- Pastāstiet ārstam, ja lietojat dabigatrāna eteksilātu (zāles, ko lieto, lai samazinātu smadzeņu vai ķermeņa asinsvadu aizsprostošanās risku, ko izraisa trombu veidošanās pieaugušiem pacientiem ar patoloģiskiem sirds ritmiem (priekškambaru mirdzēšana) un kuriem ir citi faktori). . Šīm zālēm ārsts var prasīt pielāgot devu.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jūs nedrīkstat lietot Betmiga.
Ja barojat bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Šīs zāles, visticamāk, nonāk mātes pienā. Kopā ar ārstu jums būs jāizlemj, vai lietot Betmiga vai barot bērnu ar krūti. Abus nav iespējams izdarīt.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav pieejami dati, kas liecinātu, ka šīs zāles pasliktina spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Betmiga: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ieteicamā deva ir viena 50 mg tablete iekšķīgi vienu reizi dienā. Ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, ārstam var būt nepieciešams samazināt devu līdz vienai 25 mg tabletei iekšķīgi vienu reizi dienā. Lietojiet šīs zāles ar šķidrumu un norijiet tableti veselu. Nepārtrauciet un nesakošļājiet tableti. Betmiga var lietot pirms ēšanas, tās laikā vai pēc tās.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Betmiga
Ja esat lietojis Betmiga vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, vai ja kāds cits nejauši ir lietojis tabletes, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai slimnīcu.
Pārdozēšanas simptomi var būt paātrināta sirdsdarbība, pulsa palielināšanās vai asinsspiediena paaugstināšanās.
Ja esat aizmirsis lietot Betmiga
Ja esat aizmirsis lietot devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties, ja vien līdz nākamajai devai nav atlikušas 6 stundas vai mazāk. Pēc tam turpiniet lietot zāles parastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja esat aizmirsis lietot vairāk devu, sazinieties ar savu ārstu un ievērojiet viņa ieteikumus.
Ja pārtraucat lietot Betmiga
Nepārtrauciet Betmiga lietošanu priekšlaicīgi, ja neredzat tūlītēju iedarbību. Jūsu urīnpūslim var būt vajadzīgs laiks, lai pielāgotos. Turpiniet lietot tabletes.
Nepārtrauciet ārstēšanu, kad urīnpūšļa stāvoklis uzlabojas. Ārstēšanas pārtraukšana var izraisīt hiperaktīva urīnpūšļa sindroma simptomu atjaunošanos. Nepārtrauciet Betmiga lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu, jo hiperaktīvā urīnpūšļa sindroma simptomi var atgriezties.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Betmiga blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visnopietnākās blakusparādības var būt neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru mirdzēšana). Šī ir retāka blakusparādība (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem), bet, ja šī blakusparādība rodas, pārtrauciet zāļu lietošanu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Citas blakusparādības ir:
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- Ātrāka sirdsdarbība (tahikardija)
- Urīna kanālu infekcija (urīnceļu infekcijas) - slikta dūša
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
- Urīnpūšļa infekcija (cistīts)
- Sirdsdarbības apziņa (sirdsklauves)
- Maksts infekcija
- Gremošanas traucējumi (dispepsija)
- Kuņģa infekcija (gastrīts)
- Locītavu pietūkums
- Vulvas vai maksts nieze (vulvovaginālais nieze)
- Paaugstināts asinsspiediens
- Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (GGT, ASAT un ALAT)
- Nieze, izsitumi vai izsitumi (nātrene, izsitumi, makulas izsitumi, papulāri izsitumi, nieze)
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
- Plakstiņu pietūkums (plakstiņu tūska)
- Lūpu pietūkums (lūpu tūska)
- Dziļāko ādas slāņu pietūkums, ko izraisa šķidruma palielināšanās, kas var ietekmēt jebkuru ķermeņa daļu, ieskaitot seju, mēli vai kaklu, un var izraisīt apgrūtinātu elpošanu.
- Nelieli purpursarkani ādas izsitumi (purpura)
- Mazo asinsvadu iekaisums, kas galvenokārt skar ādu (leikocitoklastiskais vaskulīts)
- Nespēja pilnībā iztukšot urīnpūsli (urīna aizture)
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
- Bezmiegs
Betmiga var apgrūtināt urīnpūšļa iztukšošanu, ja Jums ir urīnpūšļa obstrukcija vai ja lietojat citas zāles hiperaktīva urīnpūšļa ārstēšanai. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja nevarat iztukšot urīnpūsli.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc pudeles pirmās atvēršanas tabletes jāizlieto 6 mēnešu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Sastāvs un zāļu forma
Ko Betmiga satur
- Aktīvā viela ir mirabegrons. Katra tablete satur 25 mg vai 50 mg mirabegrona.
- Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: makrogols, hidroksipropilceluloze, butilhidroksitoluols, magnija stearāts. Pārklājums: hipromeloze, makrogols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) (tikai 25 mg tabletes).
Betmiga izskata un iepakojuma saturs
Betmiga 25 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes ir brūnas un ovālas formas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts uzņēmuma logotips un "325". Betmiga 50 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes ir dzeltenas un ovālas formas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts uzņēmuma logotips un "355".
Betmiga ir pieejams alumīnija blisteros, kas satur 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 vai 200 tabletes, un augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar silikagela sausinātāju un bērniem neatveramu aizdari, kas satur 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Pudeles var nebūt pieejamas jūsu valstī.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
BETMIGA 25 MG PAPLAŠINĀTĀ ATBILSTES TABLETES
▼ Zāles, uz kurām attiecas papildu uzraudzība. Tas ļaus ātri identificēt jaunu drošības informāciju. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām. Informāciju par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4.8.
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 25 mg mirabegrona.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības tablete.
Brūna, ovāla tablete ar iegravētu uzņēmuma logotipu un "325" vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska steidzamības ārstēšana, palielināts urinēšanas biežums un / vai urīna nesaturēšana, kas var rasties pieaugušiem pacientiem ar hiperaktīva urīnpūšļa (OAB) sindromu.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie (ieskaitot gados vecākus pacientus)
Ieteicamā deva ir 50 mg vienu reizi dienā kopā ar ēdienu vai bez tā.
Īpašas populācijas
Nieru un aknu darbības traucējumi
Betmiga nav pētīts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (GFR 2 vai pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh), un tāpēc to nav ieteicams lietot šīm pacientu grupām (skatīt 4.4. Un 5.2. Punktu).
Nākamajā tabulā sniegti ieteikumi par dienas devām pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem, ja ir vai nav spēcīgu CYP3A inhibitoru (skatīt 4.4., 4.5. Un 5.2. Apakšpunktu).
1. Viegla: glomerulārās filtartion likme (GFR) no 60 līdz 89 ml / min / 1,73m2; mērens: GFR 30 līdz 59 ml / min / 1,73 m2; smags: GFR 15 līdz 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Viegla: Child-Pugh A klase; Vidēji: B klase pēc Child-Pugh.
3. Par spēcīgiem CYP3A inhibitoriem skatīt apakšpunktu 4.5.
Sekss
Atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
Mirabegrona drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam vēl nav pierādīta.
Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tablete jālieto vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, norijot veselu, un to nedrīkst sakošļāt, sadalīt vai salauzt.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi
Betmiga nav pētīts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (GFR 2 vai pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze), un tāpēc to nav ieteicams lietot šai pacientu grupai. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 15 līdz 29 ml / min / 1,73 m2) ir ierobežoti; Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) šajā populācijā, ieteicams samazināt devu līdz 25 mg. Betmiga lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 15 līdz 29 ml / min / 1,73 m2), kuri vienlaikus saņem spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Betmiga nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh), tāpēc to nav ieteicams lietot šai pacientu grupai. Betmiga lietošana nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (Child-Pugh B klase). ), kuri vienlaikus saņem spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4.5).
Hipertensija
Betmiga nav novērtēts pacientiem ar smagu nekontrolētu hipertensiju (sistoliskais asinsspiediens ≥ 180 mmHg un / vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 110 mmHg); tādēļ pacientiem ar 2. pakāpes hipertensiju (sistoliskais asinsspiediens ≥ 160 mmHg un / vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mmHg) ir ierobežoti dati par pacientiem.
Pacienti ar iedzimtu vai iegūtu QT intervāla pagarināšanos
Klīniskajos pētījumos Betmiga lietošana terapeitiskās devās neizraisīja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Pacienti, kuri lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, tāpēc mirabegrona ietekme uz šiem pacientiem nav zināma. lietojot mirabegronu šiem pacientiem.
Pacienti ar dzemdes kakla urīnizvadkanāla obstrukciju, kas OAB ārstēšanai lieto antimuskarīna zāles
Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par urīna aiztures gadījumiem pacientiem, kuri lietoja mirabegronu pacientiem ar urīnpūšļa izejas obstrukciju (BOO), un pacientiem, kuri lietoja antimuskarīna zāles OAB ārstēšanai. Kontrolēta drošība pacientiem ar BOO neliecināja par palielinātu urīna aizturi pacientiem ārstēts ar Betmiga; no otras puses, Betmiga jālieto piesardzīgi pacientiem ar klīniski nozīmīgu BOO.Betmiga piesardzīgi jāievada arī pacientiem, kuri lieto antimuskarīna zāles OAB ārstēšanai.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Dati in vitro
Mirabegrons tiek transportēts un metabolizēts pa vairākiem ceļiem. Mirabegrons ir substrāts citohroma P450 CYP3A4, CYP2D6, butirilholīnesterāzes, uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT), ārpusšūnu membrānas transportētāja P-glikoproteīna (P-gp) un šūnu iekšējo organisko katjonu transportētāja (OT, OCT) OCT . Pētījumi ar mirabegronu cilvēka aknu mikrosomās un rekombinantos cilvēka CYP ir parādījuši, ka mirabegrons ir mērens un no laika atkarīgs CYP2D6 inhibitors un vājš CYP3A inhibitors. Augstās koncentrācijās mirabegrons kavēja P-gp mediēto zāļu transportēšanu.
Dati in vivo
CYP2D6 polimorfisms
CYP2D6 ģenētiskajam polimorfismam ir minimāla ietekme uz mirabegrona vidējo plazmas iedarbību (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Mirabegrona mijiedarbība ar zināmu CYP2D6 inhibitoru nav gaidāma un nav pētīta. Mirabegrona devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto kopā ar CYP2D6 inhibitoriem vai pacientiem, kuri vāji metabolizē CYP2D6.
Mijiedarbība starp narkotikām
Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz mirabegrona farmakokinētiku un mirabegrona ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku tika novērtēta vienas devas un atkārtotu devu pētījumos. Lielākā daļa zāļu mijiedarbības ir pētītas, ievadot mirabegronu 100 mg devā kā kontrolētas perorālās absorbcijas sistēmas (OCAS) tableti.
Mirabegrona mijiedarbības pētījumos ar metoprololu un metformīnu tika izmantota 160 mg mirabegrona tūlītējas darbības (IR).
Klīniski nozīmīga mijiedarbība starp mirabegronu un zālēm, kas inhibē, inducē vai ir substrāti vienam no CYP izoenzīmiem vai transportētājiem, nav paredzama, izņemot mirabegrona inhibējošo ietekmi uz CYP2D6 substrātu metabolismu.
Enzīmu inhibitoru iedarbība
Spēcīgu CYP3A / P-gp ketokonazola inhibitoru klātbūtnē veseliem brīvprātīgajiem mirabegrona iedarbība (AUC) palielinājās 1,8 reizes. Ja Betmiga lieto kombinācijā ar CYP3A un / vai P-gp inhibitoriem, tas nav nepieciešams. No otras puses, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 30 līdz 89 ml / min / 1,73 m2) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pough klase A), kuri vienlaikus saņem spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru un klaritromicīnu, ieteicamā dienas deva ir 25 mg vienu reizi dienā kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Betmiga nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 15 līdz 29 ml / min / 1,73 m2) vai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pough), kuri vienlaikus saņem CYP3A inhibitorus (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Fermentu induktoru ietekme
Vielas, kas ir CYP3A vai P-gp induktori, samazina mirabegrona koncentrāciju plazmā. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja mirabegronu lieto terapeitiskās devās kopā ar rifampicīnu vai citiem CYP3A vai P-gp induktoriem.
Mirabegrona ietekme uz CYP2D6 substrātiem
Veseliem brīvprātīgajiem mirabegrona inhibējošā iedarbība pret CYP2D6 ir mērena, un CYP2D6 aktivitāte tiek atjaunota 15 dienu laikā pēc mirabegrona lietošanas pārtraukšanas. Atkārtota mirabegrona IR dienas devas lietošana izraisa Cmax palielināšanos par 90 % un AUC par 229 % vienreizēja metoprolola deva. Atkārtota mirabegrona dienas devas ievadīšana izraisa Cmax palielināšanos par 79% un AUC par 241%, lietojot vienu desipramīna devu.
Jāievēro piesardzība, ja mirabegronu lieto kopā ar zālēm ar šauru terapeitisko indeksu un ievērojami metabolizējas ar CYP2D6, piemēram, tioridazīnu, C1 tipa antiaritmiskiem līdzekļiem (piemēram, flekainīdu, propafenonu) un tricikliskiem antidepresantiem (piemēram, imipramīnu, desipramīnu). Jāievēro piesardzība arī tad, ja mirabegronu lieto vienlaikus ar CYP2D6 substrātiem, kuru deva ir individuāli titrējama.
Mirabegrona ietekme uz transportētājiem
Mirabegron ir vājš P-gp inhibitors. Veseliem brīvprātīgajiem mirabegrons palielina Cmax un AUC par 29% un 27% no P-gp substrāta digoksīna. Pacientiem, kuri sāk lietot Betmiga un digoksīna kombināciju, sākotnēji jānosaka mazākā digoksīna deva.
Lai sasniegtu vēlamo klīnisko efektu, jākontrolē digoksīna koncentrācija serumā un jāizmanto tā titrēšanai. Jāapsver mirabgrona inhibējošais potenciāls pret P-gp, ja Betmiga tiek kombinēts ar P-gp jutīgu apakšstaciju. P-gp, piemēram, dabigatrāns .
Cita mijiedarbība
Klīniski nozīmīga mijiedarbība netika novērota, ja mirabegronu lietoja vienlaikus ar terapeitiskām solifenacīna, tamsulosīna, varfarīna, metformīna devām vai kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu. Devas pielāgošana nav ieteicama.
Pastiprināta mirabegrona iedarbība, ko izraisa zāļu mijiedarbība, var būt saistīta ar palielinātu pulsu.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Dati par Betmiga lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Betmiga nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
Barošanas laiks
Mirabegrons izdalās grauzēju pienā, tāpēc ir sagaidāms, ka tas nonāk mātes pienā (skatīt apakšpunktu 5.3). Nav veikti pētījumi, lai noskaidrotu mirabegrona ietekmi uz mātes piena ražošanu cilvēkiem, tā klātbūtni mātes pienā vai ietekmi uz zīdaiņiem, kas baro bērnu ar krūti. Betmiga nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.
Auglība
Dzīvniekiem netika novērota mirabegrona ietekme uz auglību (skatīt apakšpunktu 5.3). Mirabegrona ietekme uz cilvēka auglību nav noteikta.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Betmiga neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Betmiga drošība tika novērtēta 8433 pacientiem ar OAB, no kuriem 5648 bija saņēmuši vismaz vienu mirabegrona devu 2/3 klīniskās programmas fāzēs, bet 622 pacienti bija saņēmuši Betmiga vismaz 1 gadu (365 dienas). Trīs 3. fāzes, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 12 nedēļu pētījumos 88% pacientu bija pabeiguši ārstēšanu ar Betmiga un 4% bija pārtraukuši to blakusparādību dēļ.Lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.
Visbiežāk novērotās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar Betmiga 50 mg trijos 3. fāzes dubultmaskētajos, placebo kontrolētajos 12 nedēļu pētījumos, bija tahikardija un urīnceļu infekcijas. Tahikardijas biežums pacientiem, kuri saņēma Betmiga 50 mg, bija 1,2%. Tahikardija izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu 0,1% pacientu, kuri saņēma Betmiga 50 mg. Urīnceļu infekciju biežums bija 2,9% pacientiem, kuri saņēma Betmiga 50 mg. Urīnceļu infekcijas neizraisīja ārstēšanas pārtraukšanu nevienam pacientam, kurš saņēma Betmiga 50 mg. Nopietnas blakusparādības bija priekškambaru mirdzēšana (0,2%).
Blakusparādības, kas novērotas 1 gadu (ilgstoši) aktīvās vielas (muskarīna antagonista) pētījumā, pēc veida un smaguma bija līdzīgas tām, kas novērotas trīs 12 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā.
Blakusparādību tabula
Zemāk esošajā tabulā ir uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas trīs 12 nedēļu, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos.
Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1 / 10); bieži (≥ 1/100,
Tajā pašā sastopamības biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas dilstošā secībā pēc smaguma pakāpes.
* novērots pēcreģistrācijas pieredzē
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Mirabegron ir ievadīts veseliem brīvprātīgajiem vienreizējās devās līdz 400 mg. Lietojot šo devu, reģistrētās nevēlamās blakusparādības bija sirdsklauves (1 no 6 subjektiem) un palielināts pulss virs 100 sitieniem minūtē (bpm) (3 no 6 subjektiem). Vairākas mirabegrona devas līdz 300 mg dienā 10 dienas liecināja par pulsa un sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanos, ja to lietoja veseliem brīvprātīgajiem.
Pārdozēšanas ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams kontrolēt pulsu, asinsspiedienu un EKG.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, urīna spazmolīti. ATĶ kods: G04BD12.
Darbības mehānisms
Mirabegron ir spēcīgs un selektīvs beta 3 adrenerģisko receptoru agonists. Mirabegrona rezultātā urīnpūšļa gludie muskuļi atslāba atsevišķos žurku un cilvēka audos, palielinājās cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) koncentrācija žurku urīnpūšļa audos, un tam bija relaksējoša iedarbība uz urīnpūsli žurku urīnpūšļa modeļos.
Mirabegron palielināja vidējo iztukšošanas daudzumu vienā urinācijā un samazināja kontrakciju biežumu, kas neizraisa iztukšošanos, neietekmējot iztukšošanas spiedienu vai atlikušo urīnu žurku hiperaktīvā urīnpūšļa modeļos. Pērtiķu modelī mirabegrons parādīja samazinātu urinēšanas biežumu Šie rezultāti liecina, ka mirabegrons uzlabojas urīna uzglabāšanas funkcija, stimulējot beta 3 adrenerģiskos receptorus urīnpūslī.
Uzkrāšanās fāzē, ti, kad urīns uzkrājas urīnpūslī, dominē simpātisko nervu stimulācija. Noradrenalīns izdalās no nervu galiem, galvenokārt nosakot urīnpūšļa muskuļu beta adrenerģisko receptoru aktivāciju un līdz ar to urīnpūšļa gludie muskuļi. Iztukšošanas fāzē urīnpūsli galvenokārt kontrolē parasimpātiskā nervu sistēma. Acetilholīns, kas izdalās no iegurņa nervu galiem, stimulē holīnerģiskos receptorus M & SUP2 un M & SUP3;, izraisot urīnpūšļa kontrakciju. tas arī kavē cAMP palielināšanos, ko izraisa beta 3 adrenerģiskie receptori. Tāpēc beta 3 adrenerģisko receptoru stimulācija nedrīkst traucēt iztukšošanās procesu, kā to apstiprināja žurkas ar daļēju urīnizvadkanāla obstrukciju, kur mirabegrons samazināja kontrakciju biežumu. neietekmējot urinēšanas apjomu vienā urinēšanā, iztukšošanas spiedienu vai atlikušo urīna daudzumu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Urodinamika
Betmiga, lietojot 50 mg un 100 mg devas vienu reizi dienā 12 nedēļas vīriešiem ar apakšējo urīnceļu simptomiem (LUTS) un dzemdes kakla urīnizvadkanāla obstrukciju (BOO), neietekmēja cistometriskos parametrus un bija droša un labi panesama.. Mirabegrona ietekme uz maksimālo plūsmas ātrumu un detrusora spiedienu pie maksimālā plūsmas ātruma tika novērtēta urodinamiskā pētījumā, kurā piedalījās 200 vīriešu dzimuma pacienti ar LUTS un BOO. Mirabegrona lietošana 50 mg un 100 mg vienreiz dienā 12 nedēļas neietekmēja maksimālo plūsmas ātrumu vai detrusora spiedienu pie maksimālā plūsmas ātruma. Šajā pētījumā vīriešiem ar LUTS / BOO koriģētās vidējās izmaiņas (SE) no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas beigām atlikušajā tilpumā pēc iztukšošanas (ml) bija 0,55, 17,89, 30,77 placebo grupām., 50 mg mirabegrona un 100 mirabegrona mg.
Ietekme uz QT intervālu
Betmiga, lietojot 50 mg un 100 mg devas, neietekmēja individuāli koriģēto sirdsdarbības ātruma QT intervālu (QTcI intervālu), kas novērtēts ne dzimumam, ne visai grupai.
Rūpīgā QT (TQT) pētījumā (n = 164 veseli brīvprātīgie vīrieši un n = 153 veselīgas brīvprātīgās sievietes ar vidējo vecumu 33 gadi) tika novērtēta atkārtotu perorālo mirabegrona devu iedarbība norādītajā devā (50 mg vienu reizi dienā) un divas supratherapeitiskas devas (100 mg un 200 mg vienu reizi dienā) QTcI intervālā. Kā pozitīva kontrole tika izmantota viena 400 mg moksifloksacīna deva. Katrs mirabegrona un moksifloksacīna devas līmenis tika novērtēts atsevišķās ārstēšanas grupās, abas ar placebo kontroli (paralēla šķērsgriezuma konstrukcija). Vīriešiem un sievietēm, kas saņēma mirabegronu 50 mg un 100 mg devās, vienpusēja testa 95% ticamības intervāla augšējā robeža nepārsniedza 10 ms jebkurā laikā, lai iegūtu maksimālo vidējo atšķirību. Laiks pret placebo QTcI intervālā. Sievietēm, kuras saņēma mirabegronu 50 mg devā, vidējā atšķirība no placebo QTcI intervālā 5 stundas pēc devas bija 3,67 ms (95% ticamības intervāla vienpusēja testa augšējā robeža, 5,72 ms). Vīriešiem atšķirība bija 2,89 ms (95% ticamības intervāla augšējā robeža, vienpusējs tests, 4,90 ms). Lietojot 200 mg mirabegrona devu, QTcI intervāls vīriešiem jebkurā laikā nepārsniedza 10 ms , savukārt sievietēm vienpusēja 95% ticamības intervāla augšējā robeža no 0,5 līdz 6 stundām pārsniedza 10 ms, un maksimālā atšķirība salīdzinājumā ar placebo bija 5 stundas, kad vidējais efekts bija 10,42 ms (95% ticamības augšējā robeža) intervāls, vienpusējs tests, 13,44 ms). QTcF un QTcIf rezultāti atbilda QTcI intervālam.
Šajā TQT pētījumā mirabegrons izraisīja no devas atkarīgu sirdsdarbības ātruma palielināšanos EKG pārbaudītajā devu diapazonā no 50 mg līdz 200 mg. Maksimālā vidējā atšķirība salīdzinājumā ar placebo sirdsdarbības ātrumā bija no 6,7 sitieniem minūtē ar 50 mg mirabegrona pie 17,3 sitieniem minūtē ar 200 mg mirabegrona veseliem cilvēkiem.
Ietekme uz pulsu un asinsspiedienu pacientiem ar OAB
Trīs 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos 12 nedēļu pētījumos ar pacientiem ar OAB (vidējais vecums: 59 gadi), kuri saņēma Betmiga 50 mg vienu reizi dienā, tika novērota vidējās atšķirības palielināšanās salīdzinājumā ar placebo. 1 sitiens minūtē pulsam un aptuveni 1 mmHg vai mazāk sistoliskajam / diastoliskajam asinsspiedienam (SBP / DBP). Pārtraucot ārstēšanu, pulsa un asinsspiediena izmaiņas ir atgriezeniskas.
Ietekme uz acs iekšējo spiedienu (IOP)
Mirabegron 100 mg, lietojot vienu reizi dienā, neuzrādīja IOP palielināšanos veseliem cilvēkiem pēc 56 ārstēšanas dienām. 1. fāzes pētījumā, kurā novērtēja Betmiga ietekmi uz IOP, izmantojot Goldmana aplanācijas tonometriju 310 veseliem indivīdiem, 100 mg mirabegrona deva nebija zemāka par placebo, lai sasniegtu primāro ārstēšanas mērķa atšķirību starp vidējām izmaiņām no sākuma līdz 56. dienai / priekšmets IOP; 95% ticamības intervāla augšējā robeža, abpusējs ārstēšanas atšķirības tests starp 100 mg mirabegrona un placebo bija 0,3 mmHg.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Betmiga efektivitāte tika novērtēta trīs randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, 12 nedēļu 3. fāzes pētījumos hiperaktīva urīnpūšļa sindroma ārstēšanai, kas saistīts ar steidzamības un biežuma simptomiem ar nesaturēšanu vai bez tās, ieskaitot sievietes (72%) un vīrieši (28%) pacienti ar vidējo vecumu 59 gadi (vecuma diapazons: 18-95 gadi). Pētījuma populācijā bija aptuveni 48% pacientu, kuri iepriekš nebija ārstēti ar antimuskarīnu, un aptuveni 52% pacientu, kuri iepriekš tika ārstēti ar antimuskarīna līdzekļiem. Vienā pētījumā 495 pacienti saņēma aktīvās kontroles zāles (tolterodīna ilgstošās darbības zāļu formu).
Kopējie primārie efektivitātes parametri sastāvēja no: vidējā nesaturēšanas epizožu skaita izmaiņas 24 stundas pēc ārstēšanas sākuma; pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas beigām vidējā urinēšanas reižu skaitā 24 stundu laikā, pamatojoties uz 3 dienu laikā aizpildītu urinēšanas dienasgrāmatu. Mirabegron uzrādīja statistiski nozīmīgus uzlabojumus salīdzinājumā ar placebo gan galvenajiem, gan sekundārajiem parametriem (skatīt 1. un 2. tabulu). .
1. tabula. Vienotiem pētījumiem ārstēšanas beigās atlasītie primārie un sekundārie efektivitātes parametri
Vienotie pētījumi sastāvēja no pētījumiem 046 (ES / Austrālija), 047 (Ziemeļamerika [NA]) un 074 (EU / NA).
† Vidējais kvadrātu vidējais, kas koriģēts atbilstoši sākotnējam stāvoklim, dzimumam un pētījumam.
* Ievērojami augstāks statistiski nekā placebo 0,05 līmenī bez daudzkārtības korekcijas.
# Statistiski nozīmīgi augstāks par placebo 0,05 daudzkārtību koriģētā līmenī.
FAS: pilns analīzes komplekts, visi randomizētie pacienti, kuri saņēma vismaz 1 pētāmo zāļu devu dubultmaskētā veidā un ar urinēšanas mērījumiem sākotnējā dienasgrāmatā un vismaz 1 apmeklējuma dienasgrāmatu pēc sākotnējā stāvokļa ar urinēšanas mērījumiem.
FAS-I: FAS apakšgrupa ar vismaz vienu nesaturēšanas epizodi dienasgrāmatā sākotnēji.
CI: pārliecības intervāls
2. tabula. Primārie un sekundārie efektivitātes parametri, kas atlasīti ārstēšanas beigās 046., 047. un 074. pētījumam
† Mazākais kvadrātu vidējais, kas koriģēts atbilstoši sākotnējam stāvoklim, dzimumam un ģeogrāfiskajam reģionam.
* Ievērojami augstāks statistiski nekā placebo 0,05 līmenī bez daudzkārtības korekcijas.
# Statistiski nozīmīgi augstāks par placebo 0,05 daudzkārtību koriģētā līmenī.
‡ No statistikas viedokļa nenozīmīgs pārākums pār placebo 0,05 daudzkārtības koriģētā līmenī.
FAS: pilns analīzes komplekts, visi randomizētie pacienti, kuri sākotnēji saņēma vismaz 1 pētāmo zāļu devu dubultmaskētā un urinēšanas dienasgrāmatā un vismaz 1 apmeklējuma dienasgrāmatu pēc sākuma, ar urinēšanas aprēķinu.
FAS-I: FAS apakšgrupa ar vismaz vienu nesaturēšanas epizodi dienasgrāmatā sākotnēji.
Betmiga 50 mg, ievadot vienu reizi dienā, bija efektīva, pirmo reizi konstatējot 4. nedēļā, un efektivitāte saglabājās visu 12 nedēļu ārstēšanas periodu. Ilgtermiņa randomizēts aktīvās kontroles pētījums parādīja, ka efektivitāte saglabājās visu 1 gadu ilgu ārstēšanas periodu.
Subjektīvs dzīves kvalitātes parametru uzlabojums attiecībā uz veselību
Trijos 3. fāzes dubultmaskētajos, placebo kontrolētajos 12 nedēļu pētījumos OAB simptomu ārstēšana ar mirabegronu, ko ievadīja vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar placebo statistiski nozīmīgi uzlaboja šādus ar veselību saistītus dzīves kvalitātes parametrus: apmierinātība ar simptomu ārstēšana un kairinājums.
Efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir vai nav saņēmuši antimuskarīna terapiju OAB ārstēšanai
Efektivitāte ir pierādīta pacientiem, kuri gan saņem, gan iepriekš nav saņēmuši antimuskarīna terapiju OAB ārstēšanai. Ir pierādīts, ka Mirabegron ir efektīvs arī pacientiem, kuri nepietiekamas efektivitātes dēļ iepriekš bija pārtraukuši ārstēšanu ar antimuskarīna terapiju OAB ārstēšanai (skatīt tabulu 3).
3. tabula. Galvenie efektivitātes parametri pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši antimuskarīna terapiju OAB ārstēšanai
Vienotie pētījumi sastāvēja no pētījumiem 046 (ES / Austrālija), 047 (Ziemeļamerika [NA]) un 074 (EU / NA).
† Vismazāko kvadrātu vidējais lielums, kas koriģēts, ņemot vērā sākotnējo stāvokli, dzimumu, pētījumu, apakšgrupu, ārstēšanas mijiedarbības apakšgrupu apvienotajos pētījumos, un mazāko kvadrātu vidējais lielums, kas koriģēts attiecībā uz sākotnējo stāvokli, dzimumu un ģeogrāfisko reģionu, apakšgrupu, ārstēšanas mijiedarbības apakšgrupu 046. pētījumam.
FAS: pilns analīzes komplekts, visi randomizētie pacienti, kuri sākotnēji saņēma vismaz 1 pētāmo zāļu devu dubultmaskētā un urinēšanas dienasgrāmatā un vismaz 1 apmeklējuma dienasgrāmatu pēc sākuma, ar urinēšanas mērījumiem.
FAS-I: FAS apakšgrupa ar vismaz vienu nesaturēšanas epizodi dienasgrāmatā sākotnēji.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt Betmiga pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar norādēm "Idiopātiska hiperaktīva urīnpūšļa sindroma ārstēšana" un "Neirogēna detrusora hiperaktivitātes ārstēšana" (skatīt 4.2. informācija par lietošanu bērniem).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem mirabegrons uzsūcas, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) no 3 līdz 4 stundām. Absolūtā biopieejamība palielinājās no 29%, lietojot 25 mg devu, līdz 35%, lietojot 50 mg devu. Vidējais Cmax un AUC palielinājās vairāk nekā deva proporcionāli devu diapazonā. Kopējā vīriešu un sieviešu populācijā mirabegrona devas 2 reizes palielināšana no 50 mg uz 100 mg izraisīja Cmax un AUCtau palielināšanos par aptuveni 2,9 un 2,6 reizes, savukārt mirabegrona devas palielināšana 4 reizes no 50 mg uz 200 mg izraisīja Cmax un AUCtau palielināšanos aptuveni 8,4 un 6,5 reizes. Koncentrācija pie miera stāvoklis tiek sasniegts 7 dienu laikā pēc mirabegrona lietošanas vienu reizi dienā. Pēc vienreizējas lietošanas mirabegrona ekspozīcija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni divas reizes lielāka nekā pēc vienas devas lietošanas.
Pārtikas ietekme uz uzsūkšanos
Lietojot vienlaikus 50 mg tableti un maltīti ar augstu tauku saturu, mirabegrona Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 45% un 17%. Zema tauku satura maltītes rezultātā mirabegrona Cmax un AUC samazinājās par 75% un Attiecīgi 51%. 3. fāzes pētījumos mirabegrons tika lietots kopā ar ēdienu vai bez tā, kas izrādījās drošs un efektīvs. Tādēļ Mirabegron var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā ieteicamajā devā.
Izplatīšana
Mirabegron ir plaši izplatīts. Izplatīšanas tilpums plkst miera stāvoklis (Vss) ir aptuveni 1670 L. in vitro 14C-mirabegrona līmenis bija aptuveni 2 reizes lielāks nekā plazmā.
Biotransformācija
Mirabegrons tiek metabolizēts vairākos veidos, ieskaitot dealkilēšanu, oksidēšanu, (tiešu) glikuronizāciju un amīdu hidrolīzi. Mirabegrons ir galvenā cirkulējošā sastāvdaļa pēc vienas 14C-mirabegrona devas ievadīšanas. Cilvēka plazmā novēroti divi galvenie metabolīti; abi ir 2. fāzes glikuronīdi, kas attiecīgi veido 16% un 11% no kopējās iedarbības. Šie metabolīti nav farmakoloģiski aktīvi.
Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, šķiet, ka mirabegrons neaizkavē zāļu metabolismu, ko vienlaikus lieto citohroma P450 enzīmi: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2E1, jo mirabegrons nenomāc šo enzīmu aktivitāti klīniski nenosakāmās koncentrācijās. o CYP3A Mirabegron nav paredzams, ka tas izraisīs klīniski nozīmīgu AZT mediēto zāļu pārvadātāju inhibīciju.
Lai gan studijas in vitro rezultāti liecina par CYP2D6 un CYP3A4 lomu mirabegrona oksidatīvajā metabolismā in vivo norāda, ka šiem izoenzīmiem ir ierobežota loma kopējā eliminācijā in vitro un ex vivo parādīja butirilholīnesterāzes, UGT un, iespējams, alkohola dehidrogenāzes (ADH) līdzdalību mirabegrona metabolismā papildus CYP3A4 un CYP2D6.
CYP2D6 polimorfisms
Veseliem cilvēkiem, kuri ir ģenētiski vāji CYP2D6 substrātu metabolizētāji (lieto kā CYP2D6 inhibīcijas aizstājēju), vidējais Cmax un AUCinf vienreizējai 160 mg mirabegrona infūzijas zāļu devai bija par 14% un 19% augstāks nekā spēcīgiem metabolizētājiem, norādot, ka CYP2D6 ģenētiskajam polimorfismam ir minimāla ietekme uz mirabegrona vidējo iedarbību plazmā.Mirabegrona mijiedarbība ar zināmu CYP2D6 inhibitoru nav paredzama un nav pētīta. Mirabegrona deva nav jāpielāgo, ja to lieto kopā ar CYP2D6 inhibitoriem vai pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolizētāju.
Eliminācija
Kopējais plazmas ķermeņa klīrenss (CLtot) ir aptuveni 57 l / h. Terminālais eliminācijas pusperiods (t½) ir aptuveni 50 stundas. Nieru klīrenss (CLR) ir aptuveni 13 l / h, kas atbilst gandrīz 25% CLtot. Mirabegrona eliminācija caur nierēm notiek galvenokārt ar aktīvu kanāliņu sekrēciju kopā ar glomerulāro filtrāciju. Nemainītā mirabegrona izdalīšanās ar urīnu ir atkarīga no devas un svārstās no aptuveni 6,0% pēc 25 mg dienas devas līdz 12,2% pēc 100 mg dienas devas. Pēc 160 mg 14C-mirabegrona ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem aptuveni 55% radioaktīvais marķieris tika konstatēts urīnā un 34% - izkārnījumos. Nemainītā veidā Mirabegron veidoja aptuveni 45% no urīna radioaktivitātes, kas liecina par metabolītu klātbūtni. Nemainīts Mirabegrons veidoja lielāko daļu izkārnījumu radioaktivitātes.
Vecums
Mirabegrona un tā metabolītu Cmax un AUC pēc vairākām perorālām devām gados vecākiem brīvprātīgajiem (vecums ≥ 65 gadi) bija līdzīgs jaunākiem brīvprātīgajiem (vecumā no 18 līdz 45 gadiem).
Sekss
Sievietēm Cmax un AUC ir attiecīgi par aptuveni 40-50% lielāki nekā vīriešiem. Cmax un AUC atšķirības pēc dzimuma ir saistītas ar ķermeņa masas un biopieejamības atšķirībām.
Rase
Rase neietekmē mirabegrona farmakokinētiku.
Nieru darbības traucējumi
Pēc vienas 100 mg Betmiga devas ievadīšanas brīvprātīgajiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (eGFR 60 līdz 89 ml / min / 1,73 m2, kā aprēķināts pētījumā par uztura modifikāciju nieru slimībās (MDRD)), mirabegrona vidējā Cmax un AUC ir
palielinājās attiecīgi par 6% un 31%, salīdzinot ar brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR-MDRD no 30 līdz 59 ml / min / 1,73 m2) Cmax un AUC palielinājās attiecīgi par 23% un 66%. Brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR-MDRD 15 līdz 29 ml / min) / 1,73 m2), vidējais Cmax un AUC bija attiecīgi par 92% un 118% augstāks. Mirabegron nav pētīts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (GFR 2 vai pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze).
Aknu darbības traucējumi
Pēc vienas 100 mg Betmiga devas ievadīšanas brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) mirabegrona vidējā Cmax un AUC palielinājās attiecīgi par 9% un 19%, salīdzinot ar brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību. ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) vidējais Cmax un AUC bija attiecīgi par 175% un 65% augstāks. Mirabegron nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh).
05.3 Preklīniskie drošības dati
Preklīniskie pētījumi ir atklājuši toksisku mērķorgānu saderību ar klīniskajiem novērojumiem. Žurkām tika novērota pārejoša aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hepatocītu izmaiņas (nekroze un glikogēna daļiņu samazināšanās). Sirdsdarbības ātruma palielināšanos novēroja žurkām, kā arī trušiem, suņiem un pērtiķiem. Genotoksicitātes un kancerogenitātes pētījumi neatklāja genotoksisku vai kancerogēnu potenciālu in vivo.
Lietojot subletālas devas (19 reizes lielākas par cilvēku ieteicamo maksimālo MHRD devu), auglības traucējumi netika novēroti.Svarīgākie atklājumi trušu embrija-augļa attīstības pētījumos ietvēra sirds malformācijas (aortas paplašināšanos, kardiomegāliju) pie sistēmiskas iedarbības, kas bija 36 reizes lielāka nekā MHRD. Turklāt trušiem tika novērotas plaušu malformācijas (plaušu palīgdaļas trūkums) un implantācijas zudumu palielināšanās, ja sistēmiskā iedarbība bija 14 reizes lielāka nekā MHRD, savukārt žurkām tika novērota atgriezeniska ietekme uz pārkaulošanos (ribas viļņotas, aizkavēta pārkaulošanās, samazināts pārkaulojušos segmentu skaits krūšu kaula, plecu un apakšstilba kaulos) pie sistēmiskas iedarbības, kas ir 22 reizes lielāka nekā MHRD. Embrija-augļa toksicitāte tika konstatēta, lietojot devas, kas saistītas ar mātes toksicitāti. Trušiem novērotas sirds un asinsvadu sistēmas anomālijas tos veicina beta 1 adrenerģisko receptoru aktivizēšana.
Farmakokinētikas pētījumi ar radioaktīvi iezīmētu mirabegronu parādīja, ka sākotnējais savienojums un / vai tā metabolīti izdalās žurku pienā apmēram 1,7 reizes vairāk nekā plazmā 4 stundas pēc devas lietošanas (skatīt 4.6. Apakšpunktu).
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Tablešu kodols
Makrogols
Hidroksipropilceluloze
Butilhidroksitoluols
Magnija stearāts
Pārklājums
Hipromeloze
Makrogols
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi
Derīguma termiņš pēc pudeles pirmās atvēršanas: 6 mēneši
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Alumīnija blisteri kastītēs, kas satur 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 vai 200 tabletes.
ABPE pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu un silikagela sausinātāju, kas satur 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leidena
Nīderlande
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. decembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE 2014. gada novembris
-cos-cause-e-disturbi-associati.jpg)
