Aktīvās sastāvdaļas: cilvēka papilomas vīrusa vakcīna [6., 11., 16., 18. tips] (rekombinantā, adsorbēta)
Gardasil, suspensija injekcijām
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
GARDASIL INJECTALE SUSPENSION
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 deva (0,5 ml) satur aptuveni:
Cilvēka papilomas vīrusa 1. tipa 6. L1 proteīns 20 mcg
Cilvēka papilomas vīrusa 1. tipa 11. L1 proteīns 40 mcg
Cilvēka papilomas vīrusa 1. tipa 16 L1 proteīns 40 mcg
Cilvēka papilomas vīrusa 1. tipa 18. L1 proteīns 20 mcg
1 cilvēka papilomas vīruss = HPV.
2 L1 proteīns vīrusam līdzīgu daļiņu veidā, ko ražo rauga šūnas (Saccharomycescerevisiae KANĀDA 3C-5 (1895. celms)), izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.
3 adsorbēts uz amorfā alumīnija hidroksifosfāta sulfāta palīgvielas (0,225 miligrami Al).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Suspensija injekcijām.
Pirms kratīšanas Gardasil var izskatīties kā dzidrs šķidrums ar baltām nogulsnēm. Pēc rūpīgas maisīšanas tas izskatās kā balts, opalescējošs šķidrums.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Gardasil ir vakcīna, kas paredzēta lietošanai no 9 gadu vecuma, lai novērstu:
- pirmsvēža dzimumorgānu bojājumi (dzemdes kakla, vulvas un maksts), pirmsvēža anālie bojājumi, dzemdes kakla vēzis un anālais vēzis, ko izraisa dažādi onkogēni cilvēka papilomas vīrusa (HPV) veidi
- dzimumorgānu bojājumi (condyloma acuminata), ko izraisa specifiski HPV veidi
Svarīgu informāciju par terapeitisko indikāciju atbalstošajiem datiem skatīt 4.4. Un 5.1.
Gardasil lietošana jānosaka saskaņā ar oficiālajiem ieteikumiem.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Personas vecumā no 9 līdz 13 gadiem ieskaitot
Gardasil var ievadīt saskaņā ar 2 devu shēmu (0,5 ml pēc 0,6 mēnešiem) (skatīt apakšpunktu 5.1).
Ja otrā vakcīnas deva tiek ievadīta agrāk nekā 6 mēnešus pēc pirmās devas, vienmēr jālieto trešā deva.
Alternatīvi Gardasil var ievadīt saskaņā ar 3 devu shēmu (0,5 ml pēc 0, 2, 6 mēnešiem).
Otrā deva jāievada vismaz vienu mēnesi pēc pirmās devas un trešā deva - vismaz 3 mēnešus pēc otrās devas. Visas trīs devas jāievada 1 gada laikā.
Personas vecumā no 14 gadiem
Gardasil jāievada saskaņā ar 3 devu shēmu (0,5 ml pēc 0, 2, 6 mēnešiem).
Otrā deva jāievada vismaz vienu mēnesi pēc pirmās devas, bet trešā deva jāievada vismaz 3 mēnešus pēc otrās devas. Visas trīs devas jāievada 1 gada laikā.
Gardasil lietošanai jāatbilst oficiālajiem ieteikumiem.
Pediatriskā populācija:
Gardasil drošums un efektivitāte bērniem līdz 9 gadu vecumam nav pierādīta Dati nav pieejami (skatīt apakšpunktu 5.1).
Personām, kuras saņem pirmo Gardasil devu, ieteicams pabeigt vakcinācijas kursu ar Gardasil (skatīt apakšpunktu 4.4).
Revakcinācijas nepieciešamība nav noteikta.
Lietošanas veids
Vakcīna jāievada intramuskulāras injekcijas veidā. Vēlamā vieta ir augšdelma deltveida reģions vai augšstilba augšējā priekšējā daļa.
Gardasil nedrīkst injicēt intravaskulāri. Subkutāna un intradermāla ievadīšana nav pētīta. Šīs lietošanas metodes nav ieteicamas (skatīt apakšpunktu 6.6).
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām.
Personām, kurām pēc Gardasil devas lietošanas rodas simptomi, kas liecina par paaugstinātu jutību, nevajadzētu saņemt papildu Gardasil devas.
Gardasil ievadīšana jāatliek personām, kuras cieš no akūtas smagas drudža slimības. Tomēr nelielas infekcijas klātbūtne, piemēram, viegla augšējo elpceļu infekcija vai viegls drudzis, nav kontrindikācija imunizācijai.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pieņemot lēmumu vakcinēt pacientu, jāņem vērā iepriekšējās HPV iedarbības risks un iespējamais vakcinācijas ieguvums.
Tāpat kā ar visām injicējamām vakcīnām, vienmēr jābūt pieejamai atbilstošai ārstēšanai, ja pēc vakcīnas ievadīšanas rodas reta anafilaktiska reakcija.
Sinkope (ģībonis) var rasties pēc vakcinācijas vai pat pirms tās, īpaši pusaudžiem, kā psihogēna reakcija uz adatas injekciju. Šo parādību var pavadīt dažādi neiroloģiski traucējumi, piemēram, pārejoši redzes traucējumi, parestēzija un tonizējošas kustības. atveseļošanās fāze Tāpēc vakcinētie pacienti pēc vakcīnas ievadīšanas jānovēro aptuveni 15 minūtes.
Ir svarīgi, lai būtu piemērotas procedūras, lai izvairītos no ievainojumiem, ko izraisa ģībonis.
Tāpat kā jebkura cita vakcīna, vakcinācija ar Gardasil var nenodrošināt visu vakcinēto personu aizsardzību.
Gardasil aizsargās tikai pret slimībām, ko izraisa 6., 11., 16. un 18. tipa HPV, un ierobežotā mērā pret slimībām, ko izraisa daži saistīti HPV tipi (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Tāpēc jāturpina ievērot atbilstošus piesardzības pasākumus pret seksuāli transmisīvajām slimībām.
Gardasil ir paredzēts tikai profilaktiskai lietošanai, un tas neietekmē aktīvas infekcijas vai konstatētu klīnisku HPV slimību. Nav pierādīts, ka Gardasil ir terapeitiska iedarbība. Tādēļ vakcīna nav indicēta dzemdes kakla vēža, augstas pakāpes dzemdes kakla, vulvas un maksts displastisko bojājumu vai dzimumorgānu kondilomu ārstēšanai. Vakcīna arī nav indicēta, lai novērstu citu ar cilvēka papilomas vīrusu saistītu bojājumu progresēšanu.
Gardasil nenovērš ievainojumus vakcīnas HPV tipa dēļ indivīdiem, kuri vakcinācijas laikā ir inficēti ar vienu un to pašu HPV tipu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Lietojot Gardasil pieaugušām sievietēm, jāņem vērā HPV tipu izplatības atšķirības dažādos ģeogrāfiskos apgabalos.
Vakcinācija neaizstāj ikdienas dzemdes kakla skrīningu. Tā kā neviena vakcīna nav 100% efektīva un Gardasil neaizsargā pret visu veidu HPV vai jau esošām HPV infekcijām, ikdienas dzemdes kakla skrīnings joprojām ir kritisks un jāveic saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Vakcīnas drošība un imunogenitāte tika novērtēta indivīdiem ar zināmu cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju vecumā no 7 līdz 12 gadiem (skatīt apakšpunktu 5.1). Cilvēki ar samazinātu imūnreakciju spēcīgas imūnsupresīvas terapijas, ģenētiska defekta vai citu iemeslu dēļ var nereaģēt uz vakcīnu.
Šī vakcīna jāievada piesardzīgi cilvēkiem ar trombocitopēniju vai citiem asinsreces traucējumiem, jo pēc intramuskulāras ievadīšanas šiem cilvēkiem var rasties asiņošana.
Pašlaik tiek veikti ilgstoši pagarinājuma pētījumi, lai noteiktu aizsardzības ilgumu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Nav datu par drošību, imunogenitāti vai efektivitāti, lai pamatotu Gardasil aizstājamību ar citām HPV vakcīnām.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Visos klīniskajos pētījumos tika izslēgti subjekti, kuri 6 mēnešu laikā pirms pirmās vakcīnas devas bija saņēmuši imūnglobulīnus vai cilvēka asins pagatavojumus.
Lietošana kopā ar citām vakcīnām
Vienlaicīga Gardasil ievadīšana (tomēr dažādās injicējamo vakcīnu injekcijas vietās) ar B hepatīta (rekombinanto) vakcīnu neietekmē imūnreakciju pret HPV tipiem. Seroprotektīvs anti-HBs līmenis ≥ 10 mIU / ml) nemainījās (96,5% vienlaicīgai vakcinācijai un 97,5% B hepatīta vakcīnai, ko ievada atsevišķi).
Vienlaicīgas lietošanas laikā anti-HBs antivielu vidējie titri tika samazināti, tomēr šī novērojuma klīniskā nozīme nav noskaidrota.
Gardasil var ievadīt vienlaikus ar kombinētu revakcinācijas vakcīnu, kas satur difteriju (d) un stingumkrampjus (T) kopā ar garo klepu [šūnu sastāvdaļa] (ap) un / vai [inaktivētu] poliomielītu (IPV) (dTap vakcīnas, dT-IPV, dTap- IPV), nekādā veidā netraucējot imūnsistēmas reakciju uz katras vakcīnas dažādām sastāvdaļām. Tomēr pacientu grupā, kas saņēma vienlaikus, tika novērota zemāka anti-HPV GMT līmeņa tendence.
Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma. Šie dati ir balstīti uz rezultātiem, kas novēroti klīniskajā pētījumā, ievadot dTap-IPV kombinācijas vakcīnu vienlaikus ar pirmo Gardasil devu (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Gardasil lietošana kopā ar citām vakcīnām, kas nav minētas iepriekš, nav pētīta.
Lietojiet kopā ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem
Klīniskajos pētījumos 57,5% sieviešu vecumā no 16 līdz 26 gadiem un 31,2% sieviešu vecumā no 24 līdz 45 gadiem, kas saņēma Gardasil, vakcinācijas laikā lietoja hormonālos kontracepcijas līdzekļus. Šķiet, ka hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošana nav ietekmējusi Gardasil imūno reakciju.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Īpaši vakcīnu pētījumi grūtniecēm nav veikti. Klīniskās attīstības programmas laikā 3819 sievietēm (no kurām 1 894 saņēma vakcīnu un 1 925 placebo) attīstījās vismaz viena grūtniecība. Netika ziņots par būtiskām atšķirībām anomāliju veidos vai neveiksmīgās grūtniecības proporcijā sievietēm, kuras saņēma Gardasil, un tām, kuras saņēma placebo. Šie dati par grūtniecēm (vairāk nekā 1000 skarto gadījumu) neliecina par malformāciju vai augļa / jaundzimušā toksicitāti.
Dati par Gardasil lietošanu grūtniecības laikā nav snieguši nekādus ziņojumus par lietošanas drošību. Tomēr šādi dati nav pietiekami, lai ieteiktu Gardasil lietošanu grūtniecības laikā, tāpēc vakcinācija jāatliek līdz grūtniecības beigām.
Barošanas laiks
Barojošām mātēm, kuras klīnisko pētījumu vakcinācijas periodā saņēma Gardasil vai placebo, blakusparādību biežums mātēm un zīdaiņiem bija salīdzināms starp vakcīnas un placebo grupu. Turklāt vakcīnas imunogenitāte bija salīdzināma zīdīšanas periodā un sievietēm, kuras nav laktējošs vakcīnas ievadīšanas laikā.
Tādēļ Gardasil var lietot zīdīšanas laikā.
Auglība
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Žurkām netika novērota ietekme uz tēviņu auglību (skatīt apakšpunktu 5.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
A. Drošības profila kopsavilkums
Septiņos klīniskajos pētījumos (ieskaitot 6 placebo kontrolētos) reģistrētās personas saņēma Gardasil vai placebo reģistrācijas dienā un aptuveni 2 un 6 mēnešus pēc uzņemšanas. Tikai daži cilvēki (0, 2%) pārtrauca izmēģinājumu blakusparādību dēļ. Drošums tika novērtēts gan visai pētījuma populācijai (6 pētījumi), gan iepriekš definētai pētāmās populācijas apakšgrupai (1 pētījums), pamatojoties uz vakcinācijas karšu uzraudzību (VRC - ziņojums par vakcināciju), 14 dienu laikā pēc katras Gardasil vai placebo injekcijas.Indivīdi, kuri tika uzraudzīti, pamatojoties uz uzraudzību, izmantojot VRC vakcinācijas karti, ietvēra 10 088 indivīdus, kuri saņēma Gardasil (ieskaitot 6 995 sievietes vecumā no 9 līdz 45 gadiem un 3093 vīriešus vecumā no 9 līdz 26 gadiem, reģistrācijas laikā) un 7 995 indivīdus, kuri saņēma placebo ( 5692 mātītes un 2303 vīrieši).
Visbiežāk novērotās blakusparādības bija injekcijas vietā (77,1% vakcinēto 5 dienu laikā pēc katras vakcinācijas) un galvassāpes (16,6% vakcinēto). Šīs blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas.
B. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkuma tabula
Klīniskie pētījumi
1. tabulā ir parādītas ar vakcīnu saistītas blakusparādības, kas novērotas personām, kuras saņēma Gardasil ar biežumu vismaz 1,0%, kā arī biežāk nekā novērotas personām, kuras saņēma placebo. Reakcijas tika sagrupētas pēc biežuma saskaņā ar šādu konvenciju :
[Ļoti bieži (≥ 1/10); Bieži (≥ 1/100 līdz
Pēcpārdošanas pieredze
1. tabulā iekļauti arī papildu nevēlami notikumi, par kuriem spontāni ziņots Gardasil pēcreģistrācijas lietošanas laikā visā pasaulē. Tā kā par šiem notikumiem brīvprātīgi ziņots no nenoteikta populācijas lieluma, ne vienmēr ir iespējams ticami novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar vakcīnas iedarbību. Līdz ar to šo nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts kā "nav zināms".
1. tabula. Nevēlamās blakusparādības pēc Gardasil ievadīšanas pētījumu laikā klīniskā un pēcreģistrācijas uzraudzība
* Pēcreģistrācijas nelabvēlīgie notikumi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
1 Klīniskajos pētījumos reibonis tika novērots kā bieži sastopama blakusparādība sievietēm. Vīriešiem reibonis netika novērots biežāk vakcinētajiem nekā pacientiem, kuri saņēma placebo.
Turklāt klīniskajos pētījumos, kuru biežums bija mazāks par 1%, tika novērotas blakusparādības, kuras pētnieki uzskatīja par saistītām ar vakcīnu vai placebo:
Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti reti: bronhu spazmas.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Reti: nātrene.
Gardasil grupā ziņots par deviņiem (0,06%) nātrenes gadījumiem un 20 gadījumiem (0,15%)-adjuvantu saturošu placebo grupā.
Klīnisko pētījumu laikā indivīdi populācijā, kuras lietošanas drošība tika novērtēta, ziņoja par jebkādiem jauniem veselības stāvokļiem novērošanas periodā. No 15 706 indivīdiem, kuri saņēma Gardasil, un 13 617 indivīdiem, kuri saņēma placebo, tika ziņots par 39 nespecifiska artrīta / artropātijas gadījumiem, tostarp 24 Gardasil grupā un 15 placebo grupā.
Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 843 veseli pusaudži (vīrieši un sievietes) vecumā no 11 līdz 17 gadiem, pirmās Gardasil devas ievadīšana vienlaikus ar kombinētu difteriju, stingumkrampjiem, garo klepu [šūnu sastāvdaļa] un [inaktivēts] poliomielīts parādīja, ka injekcijas vieta pēc vienlaicīgas lietošanas biežāk tika ziņots par pietūkumu un galvassāpēm. Novērotās atšķirības bija
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Ir saņemti ziņojumi par Gardasil lielākas devas ievadīšanu, nekā ieteikts.
Kopumā pārdozēšanas gadījumā ziņotais blakusparādību profils bija salīdzināms ar vienreizējām ieteicamajām Gardasil devām.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: vīrusu vakcīna, ATĶ kods: J07BM01
Darbības mehānisms
Gardasil ir rekombinantā neinfekciozā adjuvanta četrvērtīgā vakcīna, kas sagatavota no augsti attīrītām vīrusiem līdzīgām daļiņām (VLP) no 6., 11., 16. un 18. tipa HPV galvenā kapsīda proteīna.
VLP nesatur vīrusu DNS, nevar inficēt šūnas, vairoties vai izraisīt slimības.
HPV inficē tikai cilvēkus, taču pētījumi ar dzīvniekiem ar līdzīgiem papilomas vīrusiem liecina, ka L1 VLP vakcīnu efektivitāti nosaka humora tipa imūnās atbildes veidošanās. Tiek lēsts, ka HPV 16 un HPV 18 ir atbildīgi par aptuveni 70% dzemdes kakla vēža un 75-80% no anālā vēža; no 80% adenokarcinomas in situ (AIS); no 45-70% dzemdes kakla augstas pakāpes intraepitēlija jaunveidojumu (CIN 2/3); 25% zemas pakāpes dzemdes kakla intraepitēlija jaunveidojumu (CIN 1); aptuveni 70% augstas pakāpes ar HPV saistītu vulvas (VIN 2/3) un maksts (VaIN 2/3) intraepitēlija jaunveidojumu un 80% ar HPV saistītu augstu pakāpes anālā intraepitēlija jaunveidojumi (AIN 2/3).
HPV 6 un 11 ir atbildīgi par aptuveni 90% dzimumorgānu kondilomu un 10% no zemas pakāpes dzemdes kakla intraepitēlija jaunveidojumiem (CIN 1). CIN 3 un AIS ir uzskatīti par tiešiem dzemdes kakla vēža priekšgājējiem.
Termins "pirmsvēža dzimumorgānu bojājumi", kas aprakstīts 4.1. Iedaļā, identificē augstas pakāpes dzemdes kakla intraepiteliālu neoplaziju (CIN 2/3), vulvas augstas pakāpes intraepiteliālu neoplaziju (VIN 2/3) un augstas pakāpes maksts intraepiteliālu neoplaziju (VaIN). 2/3).
Termins "anālie pirmsvēža bojājumi", kas aprakstīts 4.1. Sadaļā, atbilst augstas pakāpes anālās intraepitēlija neoplazijai (AIN 2/3).
Indikācijas pamatā ir Gardasil efektivitātes pierādīšana sievietēm vecumā no 16 līdz 45 gadiem un vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem, kā arī Gardasil imunogenitātes pierādīšana bērniem un pusaudžiem vecumā no 9 līdz 15 gadiem.
Klīniskie pētījumi
Efektivitāte sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem
Gardasil efektivitāte sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem tika novērtēta 4 randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos II un III fāzes klīniskajos pētījumos, kuros kopumā bija iekļautas 20 541 sievietes, kuras tika reģistrētas un vakcinētas. no HPV infekcijas.
Primārie efektivitātes parametri ietvēra vulvas un maksts bojājumus (dzimumorgānu kondilomas, VIN, VaIN) un jebkāda veida CIN un dzemdes kakla vēzi, kas saistīti ar 6., 11., 16. vai 18. tipa HPV (013 protokols, I NĀKOTNE), CIN 2/3 un " adenokarcinoma in situ (AIS) un dzemdes kakla vēzis, kas saistīts ar "16. vai 18. HPV tipu (015. protokols, II NĀKOTNE"), pastāvīga infekcija un ar to saistītās slimības, HPV 6., 11., 16. vai 18. tips (007. protokols); un pastāvīga infekcija, kas saistīta ar HPV tips 16 (protokols 005).
Efektivitātes rezultāti ir sniegti, pamatojoties uz dažādu pētījumu protokolu kombinēto analīzi. Efektivitāte attiecībā uz HPV 16/18 saistīto CIN 2/3 vai AIS ir balstīta uz datiem, kas iegūti no protokoliem 005 (tikai ar 16. tipu saistītie parametri), 007, 013 un 015. visu pārējo parametru pamatā ir protokoli 007, 013 un 015. Šo pētījumu novērošanas perioda vidējais ilgums protokolos 005, 007, 013 un 015 bija attiecīgi 4, 3, 3 un 3 gadi. kombinēto protokolu (005, 007, 013 un 015) novērošanas ilgums bija 3,6 gadi. Atsevišķu pētījumu rezultāti apstiprina kombinēto analīžu rezultātus. Tika pierādīts, ka Gardasil ir efektīvs pret HPV slimībām, ko izraisa četrus HPV tipus, kas iekļauti vakcīnā.Pētījuma beigās abos III fāzes pētījumos (013 protokols un 015 protokols) iesaistītās personas tika novērotas līdz 4 gadiem (vidēji 3,7 gadi).
2./3. Pakāpes dzemdes kakla intraepitēlija neoplāzija (CIN) (vidēji smaga vai smaga displāzija) un adenokarcinoma in situ (AIS) ir izmantoti klīniskajos pētījumos kā dzemdes kakla vēža aizstājējklīniskais marķieris.
Efektivitāte sievietēm, kuras nav ārstējušas vakcīnā esošos HPV tipus
Primārās efektivitātes analīzes attiecībā uz vakcīnā esošajiem HPV tipiem (HPV 6, 11, 16 un 18) tika veiktas populācijā saskaņā ar protokolu (IAL Efektivitāte pēc protokola) (piemēram, visas 3 vakcinācijas 1 gada laikā pēc reģistrācijas, bez būtiskām novirzēm no pētījuma protokola un iepriekš neārstētas ar atbilstošiem HPV tipiem pirms 1. devas un līdz 1 mēnesim pēc 3. devas (7. mēnesis). Efektivitāte tika mērīta no apmeklējuma līdz 7. mēnesim. 73% sieviešu nebija naivas (PCR negatīvas un seronegatīvas) attiecībā uz visiem 4 HPV tipiem.
2. tabulā ir parādīti efektivitātes rezultāti par saistītiem parametriem, kas analizēti 2 gadus pēc uzņemšanas un pētījuma beigās (novērošanas vidējais ilgums = 3,6 gadi) populācijā katrā protokolā.
Papildu analīzē Gardasil efektivitāte tika novērtēta attiecībā pret HPV 16/18 saistīto CIN 3 un AIS.
2. tabula. Gardasil efektivitātes analīze pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem IAL populācijā
* To personu skaits, kurām ir vismaz viens atkārtots apmeklējums pēc 7. mēneša
** pamatojoties uz virusoloģiskiem pierādījumiem, pirmais CIN 3 gadījums hroniski inficētam pacientam ar HPV 52, iespējams, ir cēloņsakarībā ar HPV 52. Tikai 1 no 11 paraugiem tika konstatēts HPV 16 (32.5. mēnesī), un nav konstatēts audos, kas savākti un pārbaudīti cilpas elektroizgriešanas procedūras (LEEP) laikā. Otrajā CIN 3 gadījumā, kas tika novērots pacientam, kurš 1. dienā bija inficēts ar HPV 51 (2 no 9 paraugiem), HPV 16 tika konstatēts biopsijā 51. mēnesī (1 no 9 paraugiem) un tika konstatēts HPV 56 3 no 9 paraugiem 52. mēnesī uz audiem, kas savākti un pārbaudīti LEEP laikā.
*** Pacienti tika novēroti līdz 4 gadiem (vidēji 3,6 gadi)
Piezīme. Procentuālās vērtības un ticamības intervāli tika normalizēti attiecībā uz novērošanas laiku vienai personai.
Pētījuma beigās un kombinētajos protokolos
Gardasil efektivitāte pret HPV 6, 11, 16, 18 saistīto CIN 1 bija 95,9% (95% TI: 91,4–98,4), Gardasil efektivitāte pret CIN vai AIS, kas saistīta ar HPV 6, 11, 16, 18, bija 96,0% (95% TI: 92,3–98,2), Gardasil efektivitāte pret VIN2 / 3 un VaIN 2/3 saistībā ar HPV 6, 11, 16, 18 bija 100% (95% TI: 67,2–100) un 100 % (95% TI: 55,4-100), attiecīgi.
Gardasil efektivitāte pret HPV 6, 11, 16, 18 saistītām dzimumorgānu kondilomām bija 99,0% (95% TI: 96,2-99,9).
Protokolā 012 Gardasil efektivitāte pastāvīgas infekcijas noteikšanai 6 mēnešus [pozitīvi paraugi divos vai vairākos apmeklējumos pēc 6 mēnešiem (± 1 mēnesis) vai ilgāk] bija 98,7 % (95 % TI: 95,1–99,8) attiecībā uz HPV 16 un 100,0% (95% TI: 93,2–100,0) HPV 18 pēc 4 gadu novērošanas (vidējā vērtība 3,6 gadi). Pastāvīgās infekcijas 12 mēnešu definīcijai efektivitāte bija 100,0% (95 % TI: 93,9–100,0) pret HPV 16 un 100,0 % (95 % TI: 79,9–100,0) pret HPV 18.
Efektivitāte sievietēm ar pierādījumiem par HPV 6, 11, 16 vai 18 infekciju vai slimību 1. dienā Nav pierādījumu par aizsardzību pret slimībām, ko izraisījuši vakcīnā esošie HPV tipi, par kuriem 1. dienā sievietes bija pozitīvas. kuri pirms vakcinācijas jau bija inficēti ar vienu vai vairākiem vakcīnas HPV veidiem, tika konstatēts, ka tie ir aizsargāti pret klīnisko slimību, ko izraisa citi vakcīnā esošie HPV veidi.
Efektivitāte sievietēm ar vai bez HPV 6, 11, 16 vai 18 infekcijas vai slimības
Populācija nodoms ārstēties modificētā (ITT) bija sievietes, kuras bija saņēmušas vismaz vienu vakcināciju neatkarīgi no sākotnējā HPV statusa 1. dienā un kurām gadījumu skaits sākās no 1. mēneša pēc 1. devas. Šī populācija pēc izplatības ir līdzīga vispārējai sieviešu populācijai HPV infekcija vai slimība reģistrējoties. Rezultāti ir parādīti 3. tabulā.
3. tabula. Gardasil efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem populācijā Modificēts ITT, kas ietvēra sievietes neatkarīgi no sākotnējā HPV statusa
* To personu skaits, kurām ir vismaz viens atkārtots apmeklējums pēc 30 dienām no pirmās dienas
** Efektivitātes procentuālā daļa tiek aprēķināta, pamatojoties uz kombinētajiem protokoliem. Ar HPV 16/18 saistītā CIN 2/3 vai AIS efektivitāte balstās uz datiem, kas iegūti no protokoliem 005 (tikai ar 16. tipu saistītie parametri), 007, 013 un 015. Pacienti tika novēroti līdz 4 gadiem (vidēji 3,6 gadi).
Piezīme. Procentuālās vērtības un ticamības intervāli tika normalizēti attiecībā uz novērošanas laiku vienai personai.
Efektivitāte pret HPV 6, 11, 16, 18 saistīto VIN 2/3 bija 73,3% (95% TI: 40,3-89,4), pret HPV 6 saistīto VaIN 2/3, 11, 16, 18 bija 85,7% ( 95% TI: 37,6- 98,4), un pret HPV 6, 11, 16, 18 saistītām dzimumorgānu kondilomām pētījuma beigās kombinētajos protokolos tas bija 80,3% (95% TI: 73,9-85,3).
Kopumā 12% kombinētās pētījuma populācijas 1. dienā bija neparasta Pap uztriepe, kas norāda uz CIN. "Sievietēm ar patoloģisku Pap uztriepi 1. dienā, kuras 1. dienā nebija ārstējušas HPV tipus, l "Vakcīnas efektivitāte saglabājās augsta. Vakcīnas efektivitāte netika novērota sievietēm ar patoloģisku Pap uztriepi 1. dienā, kuras jau bija inficētas ar vakcīnā esošajiem HPV tipiem.
Aizsardzība pret HPV dzemdes kakla patoloģiju kopējo ietekmi jaunām sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem
Gardasil ietekme uz HPV dzemdes kakla slimības (piemēram, jebkura veida HPV izraisītu slimību) kopējo risku tika novērtēta, sākot no 30 dienām pēc pirmās devas 17 599 indivīdiem, kas tika iesaistīti abos pētījumos. III fāzes efektivitāte (Protokoli 013 un 015) . Sievietēm, kuras iepriekš nebija ārstējušas 14 izplatītākos HPV tipus un kurām 1. dienā bija negatīva Pap uztriepe, Gardasil ievadīšana samazināja CIN 2/3 vai AIS sastopamību saistībā ar HPV tipiem, kas bija vai nav iekļauti vakcīnā. 42,7% ( 95% TI: 23,7-57,3) un dzimumorgānu kondilomu sastopamība 82,8% (95% TI: 74,3-88,8) pētījuma beigās.
Modificētajā ITT populācijā ieguvums no vakcīnas attiecībā uz kopējo CIN 2/3 vai AIS sastopamību (ko izraisa jebkura veida HPV) un dzimumorgānu kondilomas bija daudz zemāks, samazinoties par 18,4% (95% TI) attiecīgi: 7,0-28,4) un 62,5% (95% TI: 54,0-69,5), jo Gardasil neietekmē infekcijas vai slimību gaitu, kas jau bija vakcinācijas sākumā.
Ietekme uz pārliecinošām dzemdes kakla terapijas procedūrām
Gardasil ietekme uz pārliecinošu dzemdes kakla terapeitisko procedūru izmantošanas ātrumu neatkarīgi no tā, kāda veida HPV izraisīja infekciju, tika novērtēta 18 150 indivīdiem, kuri bija reģistrēti protokolos 007, 013 un 015. Populācijā, kas iepriekš nebija ārstēta ar HPV līdz 14 visbiežāk sastopamajiem HPV tipiem un ar negatīvu Pap uztriepi 1. dienā) Gardasil par 41,9% (95% TI: samazināja to sieviešu procentuālo daļu, kuras piedzīvoja pārliecinošu dzemdes kakla terapeitisko procedūru (cilpas elektroizgriešanas procedūra vai aukstā asmeņa konizācija). 27,7–53,5) pētījuma beigās. ITT populācijā attiecīgais samazinājums bija 23,9% (95% TI: 15,2–31,7).
Efektivitāte krusteniskajā aizsardzībā
Gardasil efektivitāte pret CIN (jebkura pakāpe) un CIN 2/3 vai AIS, ko izraisa 10 HPV veidi, kas nav iekļauti vakcīnā (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , kas strukturāli saistīts ar HPV 16 vai HPV 18, tika novērtēts, pamatojoties uz apkopotajiem III fāzes efektivitātes datiem (N = 17 599) pēc vidējā novērošanas 3,7 gadu laikā (pētījuma beigās). Efektivitāte tika novērtēta, salīdzinot ar parametriem, piemēram, slimībām, ko izraisījuši HPV tipi, kas nav iekļauti vakcīnā iepriekš noteiktās kombinācijās.
Primārā analīze tika veikta tipam specifiskās populācijās, proti, sievietēm, kurām bija seronegatīvs analizētais HPV veids, bet kuras varēja būt seropozitīvas pret citiem HPV veidiem (96% no kopējā populācijas). Pēc 3 gadiem pirmajā laika intervālā , "Primārā analīze nesasniedza statistisku nozīmīgumu visiem iepriekš norādītajiem parametriem. Galīgie rezultāti pētījuma beigās par CIN 2/3 vai AIS kopējo sastopamību šajā populācijā pēc vidējā novērošanas 3,7 gadiem ir parādīti 4. tabulā. Saliktajiem parametriem statistiski nozīmīga efektivitāte pret HPV patoloģijām pierādīts pret filoģenētiski saistītiem HPV tipiem ar HPV 16 (īpaši HPV 31), savukārt filoģenētiski saistītiem HPV tipiem ar HPV 18 (ieskaitot HPV 45) tika novērota statistiski nenozīmīga efektivitāte. Salīdzinājumā ar 10 atsevišķiem HPV veidiem nozīme tika iegūta tikai attiecībā uz HPV 31.
4. tabula. CIN 2/3 vai AIS rezultāti indivīdiem, kuri nav bijuši īpaši HPV tipi (rezultāti pētījuma beigās)
Efektivitāte sievietēm vecumā no 24 līdz 45 gadiem
Gardasil efektivitāte sievietēm vecumā no 24 līdz 45 gadiem tika novērtēta III fāzes randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (019 protokols, FUTURE III), kurā kopumā bija iekļautas 3817 sievietes, vakcinēts bez iepriekšējas skrīninga attiecībā uz "HPV infekcijas" klātbūtni.
Galvenie efektivitātes parametri ietvēra pastāvīgas infekcijas (6 mēnešu definīcija), dzimumorgānu kondilomu, vulvas un maksts bojājumu, visu CIN, AIS pakāpes un dzemdes kakla vēža, kas saistīti ar HPV tipiem, kopējo sastopamību. 6, 11, 16 vai 18, un līdz 16. vai 18. HPV tipam. Vidējais novērošanas ilgums šajā pētījumā bija 4,0 gadi.
Efektivitāte sievietēm, kuras nav ārstējušas vakcīnā esošos HPV tipus
Primārās efektivitātes analīzes tika veiktas saskaņā ar protokola (IAL) populāciju (t.i., visas 3 vakcinācijas 1 gada laikā pēc reģistrācijas, bez būtiskām novirzēm no pētījuma protokola un iepriekš neārstētas ar atbilstošiem HPV tipiem pirms 1. devas un līdz 1 mēnesim pēc 3. devas). (7. mēnesis)). Efektivitāte tika mērīta no apmeklējuma līdz 7. mēnesim. Kopumā 67% sieviešu reģistrēšanās laikā nebija bijušas naivas (PCR negatīvas un seronegatīvas) attiecībā uz visiem 4 HPV veidiem. Gardasil efektivitāte pret kopējo pastāvīgās infekcijas biežumu, dzimumorgānu kondilomas, vulvas un maksts bojājumi, visu pakāpju CIN, AIS un dzemdes kakla vēzis, kas saistīti ar 6., 11., 16. vai 18. tipa HPV, bija 88,7% (95% TI: 78,1 - 94,8).
Gardasil efektivitāte pret pastāvīgu infekciju, dzimumorgānu kondilomu, vulvas un maksts bojājumu, jebkādas pakāpes CIN, AIS un dzemdes kakla vēža sastopamību, kas saistīta ar 16. vai 18. tipa HPV, bija 84,7% (95% TI: 67,5 - 93.7).
Efektivitāte sievietēm ar un bez HPV infekcijas vai slimības 6, 11, 16 vai 18 Analizējamā populācija pilns komplekts (pazīstams arī kā ITT populācija) ietvēra sievietes, kuras bija saņēmušas vismaz vienu vakcināciju neatkarīgi no sākotnējā HPV statusa 1. dienā un kurām gadījumu skaits sākās no 1. dienas. Šī populācija ir līdzīga vispārējai sieviešu populācijai, salīdzinot ar izplatību reģistrējot HPV infekciju vai slimību.
Gardasil efektivitāte pret pastāvīgu infekciju, dzimumorgānu kondilomu, vulvas un maksts bojājumu, jebkuras pakāpes CIN, AIS un dzemdes kakla vēzi, kas saistīta ar 6., 11., 16. vai 18. tipa HPV, bija 47,2% (95% TI) : 33,5 - 58,2).
Gardasil efektivitāte pret pastāvīgu infekciju, dzimumorgānu kondilomu, vulvas un maksts bojājumu, jebkādas pakāpes CIN, AIS un dzemdes kakla vēža sastopamību, kas saistīta ar 16. vai 18. tipa HPV, bija 41,6% (95% TI: 24,3 - 55.2).
Efektivitāte sievietēm (no 16 līdz 45 gadiem) ar pierādījumiem par iepriekšēju inficēšanos ar vakcīnas tipa (seropozitīvu) HPV, kas vakcinācijas sākumā vairs nebija nosakāms (PCR negatīvs)
Pētījumu dalībnieku (kuri saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) post hoc analīzēs ar pierādījumiem par iepriekšēju inficēšanos ar vakcīnas veidu (seropozitīvu), kas vakcinācijas sākumā vairs nebija nosakāms (PCR negatīvs), Gardasil efektivitāte profilaksē CIN 2/3 salīdzinājumos viena un tā paša veida HPV recidīvu izraisītu stāvokļu skaits bija 100% (95% TI: 62,8 - 100,0; 0 pret 12 gadījumiem [n = 2572 subjekti no kombinētajiem pētījumiem, kas veikti jaunām sievietēm]). , VIN 2/3, VaIN 2/3 un dzimumorgānu kondilomas, kas saistītas ar HPV 6, 11, 16 un 18 sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem. Efektivitāte pret pastāvīgām infekcijām, kas saistītas ar HPV 16 un 18, sievietēm vecumā no 16 līdz 45 gadiem bija 68,2% (95% TI: 17,9 - 89,5; 6 pret 20 gadījumiem [n = 832 subjekti no jaunām un pieaugušām sievietēm veiktos pētījumos]). gadiem.
Efektivitāte vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem
Efektivitāte tika novērtēta pret ārējo dzimumorgānu kondilomām, dzimumlocekļa / starpenes / perianālās intraepitēlija neoplāzijas (PIN) pakāpi 1/2/3 un pastāvīgu infekciju, kas saistīta ar 6., 11., 16., 18. tipa HPV.
Gardasil efektivitāte vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem tika novērtēta vienā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā III fāzes klīniskajā pētījumā (020. protokols), kurā kopumā piedalījās 4055 vīrieši, kuri tika iekļauti un vakcinēti bez iepriekšējas pārbaudes HPV infekcija Vidējais novērošanas ilgums bija 2,9 gadi.
Efektivitāte pret anālo intraepiteliālo jaunveidojumu (AIN pakāpes 1/2/3) un anālo vēzi un pastāvīgu iekšējo anālo infekciju tika novērtēta 598 vīriešu apakšgrupā (GARDASIL = 299; placebo = 299), kas pieder pie 020. protokola. pašziņojuši par dzimumaktu ar citiem vīriešiem (MSM populācija).
MSM populācijai ir lielāks anālās HPV infekcijas risks nekā vispārējai populācijai; tiek uzskatīts, ka absolūtais ieguvums no vakcinācijas anālā vēža profilakses jomā iedzīvotājiem ir ļoti zems.
HIV infekcija bija izslēgšanas kritērijs (skatīt arī apakšpunktu 4.4).
Efektivitāte vīriešiem, kuri iepriekš nav saņēmuši vakcīnu un kuriem ir HPV tipi
Primārās efektivitātes analīzes attiecībā uz vakcīnā esošajiem HPV tipiem (HPV 6, 11, 16, 18) tika veiktas populācijā saskaņā ar protokolu (IAL - t.i., visas 3 vakcinācijas 1 gada laikā pēc reģistrācijas, neviena novirze nav augstāka par pētījuma protokolu un iepriekš neārstēja attiecīgos HPV tipus pirms 1. devas un līdz 1 mēnesim pēc 3. devas (7. mēnesis)). Efektivitāte tika mērīta, sākot ar vizīti 7. mēnesī. Kopumā 83% vīriešu (87% heteroseksuālu personu un 61 % pacientu, kas piederēja MSM populācijai), reģistrācijas laikā nebija naivi (PCR negatīvs un seronegatīvs) visiem 4 HPV tipiem.
2./3. Pakāpes anālā intraepitēlija neoplazija (AIN) (vidēji smaga vai smaga displāzija) ir izmantota klīniskajos pētījumos kā anālais vēža aizstājējklīniskais marķieris.
Efektivitātes rezultāti attiecīgajiem parametriem, kas analizēti pētījuma beigās (novērošanas vidējais ilgums = 2,4 gadi) populācijā saskaņā ar protokolu, ir parādīti 5. tabulā. Efektivitāte pret 1/2/3 pakāpes PIN netika pierādīta.
5. tabula. Gardasil efektivitāte pret ārējiem dzimumorgānu bojājumiem IAL * vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem
* Personas, kas iekļautas IAL populācijā, saņēma visas 3 vakcinācijas 1 gada laikā pēc uzņemšanas, tām nebija būtisku noviržu no pētījuma protokola un pirms 1. devas un līdz 1 mēnesim pēc 3. devas (7. mēnesis) tās iepriekš nebija ārstējušas attiecīgos HPV tipus.
Pētījuma analīzes beigās attiecībā uz anālo bojājumu MSM populācijā (vidējais novērošanas ilgums 2,15 gadi) profilaktiskā iedarbība pret AIN 2/3, kas saistīta ar 6., 11., 16., 18. tipa HPV, ir 74,9 % (95% TI: 8,8 - 95,4; 3/194 gadījumi, salīdzinot ar 13/208) un pret AIN 2/3, kas saistīti ar 16. vai 18. tipa HPV, bija 86,6% (95% TI: 0,0 - 99,7; 1/194 gadījumi pret 8 /208).
Aizsardzības pret anālo vēzi ilgums pašlaik nav zināms. Protokola 020 ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā 16-26 gadus veciem vīriešiem pamatpētījumā ar Gardasil vakcinētiem vīriešiem saskaņā ar protokolu neviens HPV slimības gadījums (ar HPV 6/11 saistītas dzimumorgānu kondilomas, ārējās dzimumorgānu bojājumi HPM 6/11/16/18 un jebkuras pakāpes AIN no HPV 6/11/16/18 MSM populācijā) ir novēroti līdz aptuveni 6 gadiem.
Efektivitāte vīriešiem ar vai bez iepriekšējas HPV 6, 11, 16 vai 18 infekcijas vai slimības
Analizējamā populācija pilns komplekts (pazīstams arī kā ITT populācija) ietvēra vīriešus, kuri bija saņēmuši vismaz vienu vakcināciju neatkarīgi no sākotnējā HPV statusa 1. dienā un kuriem gadījumu skaits sākās no 1. dienas. Šī populācija ir līdzīga pieaugušo vīriešu populācijai salīdzinājumā ar HPV infekcijas vai slimības izplatība uzņemšanas laikā.
Gardasil efektivitāte pret HPV 6, 11, 16, 18 ārējo dzimumorgānu kondilomām bija 68,1% (95% TI: 48,8 - 79,3).
Gardasil efektivitāte pret HPV 6, 11, 16 vai 18 un ar HPV 16 un 18 saistīto AIN 2/3 MSM apakšpētījumā bija attiecīgi 54,2% (95% TI: 18,0 - 75, 3; 18/275 gadījumi pret 39/ 276 gadījumi) un 57,5% (95% TI: -1,8 - 83,9; 8/275 gadījumi pret 19/276 gadījumiem).
Aizsardzība pret HPV slimības vispārējo ietekmi vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem
Gardasil ietekme uz kopējo ārējo dzimumorgānu traumu risku tika novērtēta pēc pirmās devas 2545 pētījuma dalībniekiem, kuri tika iesaistīti III fāzes efektivitātes pētījumā (020. protokols). Vīriešiem, kuri iepriekš nebija ārstējuši 14 izplatītākos HPV veidus, Gardasil lietošana tika samazināta ārējo dzimumorgānu bojājumu biežums saistībā ar HPV tipiem, kas iekļauti vai nav vakcīnā, par 81,5% (95% TI: 58,0 - 93,0).
Analizējamajā populācijā pilns komplekts (FAS) ieguvums no vakcīnas, salīdzinot ar ārējo dzimumorgānu bojājumu (EGL) kopējo biežumu, bija mazāks - samazinājās par 59,3% (95% TI: 40,0 - 72,9), jo Gardasil neietekmē infekcijas vai slimību gaitu jau vakcinācijas sākumā.
Ietekme uz biopsijām un pārliecinošām terapeitiskām procedūrām
Gardasil ietekme uz veikto biopsiju un EGL terapijas ātrumu neatkarīgi no HPV tipiem tika novērtēta 2545 indivīdiem, kas reģistrēti 020. protokolā. HPV neārstēta populācija (iepriekš neārstēta ar 14 izplatītākajiem HPV tipiem) Gardasil samazināja to vīriešu procentuālo daļu, kuriem tika veikta biopsija 54,2% (95% TI: 28,3 - 71,4) un to pacientu īpatsvars, kuri tika ārstēti 47,7% (95% TI: 18,4 - 67,1) pētījuma beigās. FAS populācijā attiecīgais samazinājums bija 45,7% ( 95% TI: 29,0 - 58,7) un 38,1% (95% TI: 19,4 - 52,6).
Imunogenitāte
Tests imūnās atbildes reakcijas noteikšanai
HPV vakcīnām nav noteikts minimālais antivielu līmenis, kas saistīts ar aizsardzību. Gardasil imunogenitāti novērtēja 20 132 meitenēm un sievietēm vecumā no 9 līdz 26 gadiem (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), 5417 zēniem un vīriešiem vecumā no 9 līdz 26 gadiem (Gardasil n = 3 109; placebo n = 2 308) un 3819 sievietes vecumā no 24 līdz 45 gadiem (Gardasil n = 1 911; placebo n = 1 908).
Lai novērtētu imunogenitāti katram vakcīnas veidam, tika izmantoti tipam raksturīgi imūnanalīzes, jo īpaši uz Luminex tehnoloģijām balstīts konkurences tests (cLIA) ar tipam specifiskiem standartiem. Šis tests nosaka antivielas pret vienu neitralizējošu epitopu katram konkrētam vakcīnas veidam HPV.
Imūnās atbildes reakcija uz Gardasil 1 mēnesi pēc 3
Klīniskajos pētījumos ar sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem 99,8%, 99,8%, 99,8%un 99,5%indivīdu, kuri saņēma Gardasil, bija attiecīgi seropozitīvi. 16 un anti-HPV 18, 1 mēneša laikā pēc 3. devas. Klīniskajā pētījumā ar sievietēm vecumā no 24 līdz 45 gadiem 98,4%, 98,1%, 98,8% un 97,4% indivīdu, kuri saņēma Gardasil, uzrādīja seropozitivitāti pret anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 un anti-HPV 18 attiecīgi līdz 1 mēnesim pēc 3. devas. Klīniskajos pētījumos vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem 98,9%, 99,2%, 98,8%un 97,4% indivīdi, kuri saņēma Gardasil, 1 mēnesi pēc 3. devas kļuva seropozitīvi attiecīgi pret HPV 6, HPV 11, HPV 16 un HPV 18. Gardasil izraisīja "augstu ģeometrisko anti-HPV antivielu titru (GMT) vidējo rādītāju 1 mēnesi pēc 3. devas vecuma grupas novērtētas.
Kā gaidīts sievietēm vecumā no 24 līdz 45 gadiem (019 protokols), antivielu titri bija zemāki nekā jaunām sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem. Anti-HPV līmenis indivīdiem placebo grupā, kuriem bija HPV infekcija (seropozitīvs un PCR negatīvs), bija ievērojami zemāks nekā vakcīnas izraisītais līmenis.
Turklāt anti-HPV līmenis (GMT) vakcinētiem indivīdiem laikā saglabājās vai bija virs seruma robežvērtības sekot līdzi ilgtermiņa III fāzes pētījumi (skatīt sadaļu par Gardasil imūnās atbildes noturība klīniskajos pētījumos).
Gardasil efektivitātes "savienošana" starp sievietēm un meitenēm
Klīniskajā pētījumā (016 protokols) tika salīdzināta Gardasil imunogenitāte meitenēm vecumā no 10 līdz 15 gadiem ar to, kas novērota sievietēm vecumā no 16 līdz 23 gadiem. 100% parādīja seropozitivitāti pret visiem vakcīnā esošajiem serotipiem 1 mēneša laikā pēc 3. devas.
6. tabulā sniegts anti -HPV 6, 11, 16 un 18 GMT salīdzinājums, kas novērots 1 mēnesi pēc 3. devas meitenēm vecumā no 9 līdz 15 gadiem, salīdzinot ar sievietēm, kas novērotas 16 līdz 26 gadu vecumā.
6. tabula. Imunogenitātes savienošana starp 9-15 gadus vecām meitenēm un 16-26 gadus vecām sievietēm (saskaņā ar protokola populāciju), pamatojoties uz titriem, kas izmērīti ar cLIA metodi
Anti-HPV atbildes reakcija 7. mēnesī 9-15 gadus vecām meitenēm nebija zemāka par anti-HPV atbildes reakciju 16-26 gadus vecām sievietēm, kurām efektivitāte tika noteikta III fāzes pētījumos. Imunogenitāte bija atkarīga no vecuma un 7. mēnesī anti-HPV līmenis bija ievērojami augstāks jaunākiem cilvēkiem, kas jaunāki par 12 gadiem, salīdzinot ar vecākiem.
Pamatojoties uz šo imunogenitātes saikni, tiek ekstrapolēta Gardasil efektivitāte meitenēm vecumā no 9 līdz 15 gadiem.
Gardasil efektivitātes "savienošana" starp vīriešiem un zēniem
Lai salīdzinātu Gardasil imunogenitāti zēniem vecumā no 9 līdz 15 gadiem, salīdzinot ar vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem, tika izmantoti trīs klīniskie pētījumi (016, 018 un 020 protokols). vakcīnā 1 mēneša laikā pēc 3. devas.
7.
7. tabula. Imunogenitātes savienošana starp 9-15 gadus veciem zēniem un vecākiem vīriešiem no 16 līdz 26 gadiem (populācija pēc protokola), pamatojoties uz titriem, kas izmērīti ar cLIA metodi
GMT - vidējais ģeometriskais titrs mMU / ml (mMU = milli -Merck vienības)
Anti-HPV atbildes reakcija 7. mēnesī zēniem vecumā no 9 līdz 15 gadiem nebija zemāka par anti-HPV reakcijām, kas novērotas vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem, kuru efektivitāte tika noteikta III fāzes pētījumos. Imunogenitāte bija saistīta ar vecumu un HPV līmenis 7. mēnesī bija ievērojami augstāks jaunākiem cilvēkiem.
Pamatojoties uz šo imunogenitātes saikni, tiek secināta Gardasil efektivitāte bērniem vecumā no 9 līdz 15 gadiem.
Gardasil imūnās atbildes noturība klīniskajos pētījumos
Sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem visilgākā imunogenitātes novērošana tika veikta protokolā 007, kur tika novēroti anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT., 7. mēnesī. GMT samazinājās līdz 24. mēnesis un pēc tam stabilizējās vismaz līdz 60. mēnesim. Precīzs imunitātes ilgums pēc 3 devu shēmas nav noteikts.
III fāzes pētījumos ar sievietēm vecumā no 16 līdz 26 gadiem pētījuma beigās 90%, 95%, 98%un 60%indivīdu, kuri saņēma Gardasil populācijā saskaņā ar protokolu, tika novērtēta imunogenitāte. -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 un anti HPV 18 seropozitīvi ar cLIA testu.
III fāzes pētījumā sievietēm vecumā no 24 līdz 45 gadiem pēc vidējā novērošanas 4,0 gadu laikā 91,5%, 92,0%, 97,4%un 47,9%indivīdu, kuri saņēma Gardasil populācijā saskaņā ar protokolu, novērtēja imunogenitāti anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 un anti HPV 18 seropozitīvi, attiecīgi ar cLIA testu.
Vīrieši, kuri vakcinēti ar Gardasil 16–26 gadu vecumā 020. protokola bāzes pētījumā, tiks turpināti līdz 10 gadiem pagarinājuma pētījumā. Atkarībā no HPV veida tika konstatēts, ka 48–97% un 82–100% pacientu ir seropozitīvi ar cLIA un IgG LIA testiem attiecīgi 6 gadus pēc vakcinācijas.
Ilgtermiņa novērošanā sievietēm vecumā no 16 līdz 45 gadiem un vīriešiem vecumā no 16 līdz 26 gadiem pētījuma dalībnieki, kuriem bija seronegatīvs anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, mērot ar cLIA Pētījuma beigās tests joprojām bija aizsargāts pret slimības klīniskajām izpausmēm.
Pierādījumi par anamnēzes reakcijām (imūnā atmiņa)
Pierādījumi par anamnēzes reakciju tika novēroti vakcinētām sievietēm, kuras pirms vakcinācijas bija seropozitīvas pret atbilstošiem HPV tipiem. Turklāt vakcinēto sieviešu apakšgrupa, kas saņēma papildu Gardasil devu 5 gadus pēc vakcinācijas kursa sākuma, parādīja ātru un spēcīga anamnēzes reakcija ar anti-HPV GMT līmeni, kas augstāks nekā mēneša laikā pēc 3.
HIV inficēti subjekti
Akadēmiskais pētījums, kas dokumentēja Gardasil drošību un imunogenitāti, tika veikts 126 ar HIV inficētiem cilvēkiem vecumā no 7 līdz 12 gadiem (ieskaitot 96, kas vakcinēti ar Gardasil). Serokonversija uz visiem četriem antigēniem notika vairāk nekā 96% pacientu. GMT bija nedaudz zemāks nekā ziņots citos pētījumos ar tāda paša vecuma subjektiem bez HIV infekcijas. Nelielas atbildes reakcijas klīniskā nozīme nav zināma. Drošuma profils bija līdzīgs citu HIV pētījuma dalībnieku drošuma profilam. Izmērītais CD4 vai HIV RNS līmenis vakcinācija neietekmēja plazmu.
Imūnā reakcija uz Gardasil, izmantojot 2 devu shēmu pacientiem no 9 līdz 13 gadu vecumam
Klīniskais pētījums parādīja, ka meitenēm, kuras saņēma 2 HPV vakcīnas devas ar 6 mēnešu starplaiku, antivielu atbildes reakcija uz 4 veidu HPV vienu mēnesi pēc pēdējās devas nebija zemāka par atbildes reakciju, kas novērota jaunām sievietēm. 6 mēneši.
7. mēnesī saskaņā ar protokola populāciju imūnā atbilde meitenēm no 9 līdz 13 gadu vecumam (n = 241), kuras saņēma 2 Gardasil devas (0,6 mēnešu vecumā), nebija zemāka un skaitliski augstāka nekā atbildes reakcija sievietēm 16 līdz 26 gadu vecumam (n = 246), kuri bija saņēmuši 3 Gardasil devas (0, 2, 6 mēnešus).
Pēc 36 mēnešu novērošanas GMT meitenēm (2 devas, n = 86) palika ne mazāk kā GMT sievietēm (3 devas, n = 86) visiem 4 HPV tipiem.
Tajā pašā pētījumā meitenēm vecumā no 9 līdz 13 gadiem imūnā atbilde pēc 2 devu shēmas bija skaitliski zemāka nekā 3 devu shēma (n = 248 7. mēnesī; n = 82 36. mēnesī). Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.
Gardasil divu devu shēmas aizsardzības ilgums nav noteikts.
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības
Nav piemērojams.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījumi un vietējās tolerances pētījumi neatklāja īpašu risku cilvēkiem.
Gardasil izraisīja specifiskas antivielu reakcijas pret HPV 6., 11., 16. un 18. tipu grūsnām žurkām pēc vienas vai vairākām intramuskulārām injekcijām. Antivielas pret visiem četriem HPV tipiem tika nodotas pēcnācējiem grūtniecības laikā un, iespējams, zīdīšanas laikā. Ar ārstēšanu saistīta ietekme uz attīstības parametriem, uzvedību, reproduktīvo spēju vai pēcnācēju auglību netika novērota.
Gardasil ievadīšana žurku tēviņiem, lietojot pilnu devu cilvēkam (120 μg kopējā proteīna), neietekmēja reproduktīvo spēju, tostarp auglību, spermatozoīdu skaitu un kustīgumu, un sēkliniekos netika novērotas acīmredzamas izmaiņas. uz sēklinieku svara.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Nātrija hlorīds
L-histidīns
Polisorbāts 80
Nātrija borāts
Ūdens injekcijām
Par palīgvielu skatīt 2. punktu.
06.2 Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citiem produktiem.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
0,5 ml suspensijas flakonā (stikls) ar aizbāzni (hlorbutila elastomērs, pārklāts ar FluroTec vai teflonu) un noņemamu plastmasas vāciņu (alumīnija blīvējums), iepakojumā pa 1, 10 vai 20 devām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Vakcīna jāizmanto tā komplektācijā; nav nepieciešama atšķaidīšana vai izšķīdināšana.
Jāievada pilna ieteicamā vakcīnas deva.
Pirms lietošanas rūpīgi jāsakrata. Pirms vakcīnas lietošanas ir rūpīgi jāsakrata, lai vakcīna būtu suspensijā.
Pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmās zāles vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav daļiņu un vai nav mainījusies krāsa.
Nelietojiet vakcīnu daļiņu klātbūtnē vai ja krāsa ir mainījusies.
Vienreizējas devas flakona lietošana
Izņemiet 0,5 ml vakcīnas devu no vienas devas flakona, izmantojot sterilu adatu un šļirci bez konservantiem, dezinfekcijas un mazgāšanas līdzekļiem. Pēc vienas devas flakona punkcijas vakcīna ir jāizņem un nekavējoties jāizlieto, un flakons jāiznīcina.
Likvidēšana
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Liona, Francija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2006. gada 20. septembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 22. septembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2014. gada jūnijs
.jpg)
