Aktīvās sastāvdaļas: eksenatīds
Bydureon 2 mg pulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības suspensijai injekcijām
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS -
BYDUREON 2 MG PULVERIS UN ŠĶĪDINĀTĀJS NEPAREIZAMAS APSTIPRINĀŠANAS IEROBEŽOŠANAI
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS -
Katrs flakons satur 2 mg eksenatīda.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA -
Ilgstošās darbības pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai.
Pulveris: balts vai gandrīz balts pulveris.
Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains gaiši dzeltens līdz gaiši brūns šķīdums.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA -
04.1 Terapeitiskās indikācijas -
Bydureon ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai kombinācijā ar:
• Metformīns
• Sulfonilurīnvielas atvasinājumi
• Tiazolidīndions
• Metformīns un sulfonilurīnvielas atvasinājumi
• Metformīns un tiazolidīndions
pieaugušiem pacientiem, kuri nav sasnieguši adekvātu glikēmijas kontroli, lietojot šo perorālo terapiju maksimālo panesamo devu.
04.2 Devas un lietošanas veids -
Devas
Ieteicamā deva ir 2 mg eksenatīda reizi nedēļā.
Pacientiem pārejot no tūlītējas darbības eksenatīda (Byetta) uz ilgstošas darbības eksenatīdu (Bydureon), var novērot pārejošu glikozes koncentrācijas palielināšanos asinīs, kas parasti uzlabojas pirmajās divās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas.
Ja ilgstošas darbības eksenatīdu pievieno esošajam metformīnam un / vai tiazolidīndiona terapijai, var saglabāt pašreizējo metformīna un / vai tiazolidīndiona devu. Ja terapijai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu pievieno ilgstošas darbības eksenatīdu, jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas samazināšana, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ilgstošās darbības eksenatīds jāievada vienu reizi nedēļā, katru nedēļu vienā un tajā pašā dienā. Iknedēļas lietošanas dienu var mainīt, ja nepieciešams, ja nākamā deva tiek ievadīta vismaz vienu dienu vēlāk (24 stundas). Ilgstošās darbības eksenatīdu var ievadīt jebkurā diennakts laikā neatkarīgi no ēdienreizēm.
Ja deva tiek izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk. Nākamajai injekcijai pacienti var atgriezties izvēlētajā injekcijas dienā, tomēr 24 stundu laikā jāievada tikai viena injekcija.
Ilgstošas darbības eksenatīda lietošana neprasa papildu glikozes līmeņa paškontroli, tomēr, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas atvasinājumu devu, var būt nepieciešama paškontrole.
Ja pēc ilgstošas darbības eksenatīda lietošanas pārtraukšanas tiek uzsākta cita glikozes līmeņa pazeminoša ārstēšana, uzmanība jāpievērš ilgstošās darbības ilgstošās darbības eksenatīdam (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Pensionāriem
Devas pielāgošana vecuma dēļ nav nepieciešama, tomēr, tā kā nieru darbība parasti samazinās ar vecumu, jāņem vērā pacienta nieru funkcija (skatīt pacientus ar nieru darbības traucējumiem). Klīniskā pieredze pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, ir ļoti ierobežota (skatīt apakšpunktu 5.2).
Nieru bojājumi
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 līdz 80 ml / min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml / min) ir ļoti ierobežota (skatīt 5.2. Apakšpunktu) .Šiem pacientiem ilgstošas darbības eksenatīds nav ieteicams.
Pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss) ilgstošas darbības eksenatīds nav ieteicams
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pagarinātas darbības eksenatīda drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Ilgstošās darbības eksenatīds ir paredzēts pacientam pašam. Katrs komplekts ir paredzēts vienai personai un ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Pirms ilgstošas darbības eksenatīda terapijas uzsākšanas ir stingri ieteicams, lai veselības aprūpes speciālists instruētu pacientus un citus veselības aprūpes speciālistus.
Rūpīgi jāievēro iepakojumam pievienotie "Lietotāja norādījumi".
Katra deva jāievada subkutānas injekcijas veidā vēderā, augšstilbā vai augšdelmā tūlīt pēc pulvera suspensijas šķīdinātājā.
Norādījumus par zāļu apturēšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. Apakšpunktā un "Norādījumi lietotājam".
04.3 Kontrindikācijas -
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā -
Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.
Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst ievadīt intravenozas vai intramuskulāras injekcijas veidā.
Nieru bojājumi
Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem tiek veikta dialīze, vienreizējas eksenatīda devas izraisīja gremošanas trakta blakusparādību biežuma un smaguma palielināšanos; tādēļ ilgstošas darbības eksenatīds nav ieteicams pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss)
Lietojot eksenatīdu, retos gadījumos ir novēroti nieru darbības traucējumi, tostarp paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru darbības traucējumi, hroniskas nieru mazspējas pasliktināšanās un akūta nieru mazspēja, dažkārt nepieciešama hemodialīze. Daži no šiem notikumiem radās pacientiem, kuriem bija notikumi, kas var mainīt hidratācijas stāvokli, tostarp slikta dūša, vemšana un / vai caureja, un / vai kuri tika ārstēti ar zālēm, kas, kā zināms, pasliktina hidratācijas stāvokli / nieru darbību. Zāles, kas tika lietotas vienlaikus, ietvēra angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, angiotenzīna II antagonistus, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un diurētiskos līdzekļus.
Smaga kuņģa -zarnu trakta slimība
Ilgstošās darbības eksenatīds nav pētīts pacientiem ar smagām kuņģa-zarnu trakta slimībām, ieskaitot gastroparēzi. Tās lietošana parasti ir saistīta ar kuņģa -zarnu trakta blakusparādībām, tostarp sliktu dūšu, vemšanu un caureju. Tādēļ ilgstošas darbības eksenatīda lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta slimību.
Akūts pankreatīts
GLP-1 receptoru agonistu lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Lietojot ilgstošas darbības eksenatīdu, spontāni ziņots par akūta pankreatīta gadījumiem. Pankreatīta izzušana novērota, veicot atbalstošu ārstēšanu, bet ir ziņots. Ļoti reti ir ziņots par nekrotizējoša vai hemorāģiska pankreatīta gadījumiem un / vai nāvi. Pacienti jāinformē par akūtā pankreatīta raksturīgo simptomu: stipras un ilgstošas sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, ilgstošas darbības eksenatīda lietošana jāpārtrauc; ja akūts pankreatīts ir apstiprināts , ilgstošas darbības eksenatīda terapiju nevajadzētu atsākt. Jāievēro piesardzība pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.
Zāles, ko lieto vienlaikus
Ilglaicīgas darbības eksenatīda lietošana kombinācijā ar insulīnu, D-fenilalanīna atvasinājumiem (meglitinīdiem), alfa-glikozidāzes inhibitoriem, dipeptidilpeptidāzes-4 inhibitoriem vai citiem GLP-1 receptoru agonistiem nav pētīta. Ilgstošas darbības eksenatīda lietošana kombinācijā ar tūlītējas darbības eksenatīdu nav pētīta un nav ieteicama.
Mijiedarbība ar varfarīnu
Vienlaicīgi lietojot varfarīnu un eksenatīdu, spontāni ziņots par paaugstinātas INR (starptautiskās normalizētās attiecības) gadījumiem, kas dažkārt saistīti ar asiņošanu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Hipoglikēmija
Ja klīniskajos pētījumos ilgstošas darbības eksenatīdu lietoja kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, palielinās hipoglikēmijas risks. Turklāt klīniskajos pētījumos pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuri tika ārstēti kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, bija lielāks hipoglikēmijas biežums nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Lai samazinātu hipoglikēmijas risku, kas saistīts ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietošanu, jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšana.
Ātrs svara zudums
Pacientiem, kas ārstēti ar eksenatīdu, novērots straujš svara zudums> 1,5 kg nedēļā. Šāda svara zaudēšanai var būt kaitīgas sekas. Pacienti ar strauju svara zudumu jānovēro, vai nav holelitiāzes pazīmju un simptomu.
Ārstēšanas pārtraukšana
Pēc terapijas pārtraukšanas eksenatīda ilgstošās darbības efekts var turpināties, jo eksenatīda līmenis plazmā samazinās 10 nedēļu laikā. Attiecīgi jāapsver citu zāļu izvēle un devas izvēle, jo blakusparādības var turpināties un efektivitāte var saglabāties vismaz daļēji, līdz eksenatīda līmenis samazinās.
Palīgvielas
Nātrija saturs: Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, ti, tās būtībā ir „nātriju nesaturošas”.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi -
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi
Sulfonilurīnvielas atvasinājumu deva var būt jāpielāgo, jo ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem ir paaugstināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Kuņģa iztukšošanās
Pētījuma rezultāti, kurā paracetamols tika izmantots kā kuņģa iztukšošanās marķieris, liecina, ka ilgstošas darbības eksenatīda ietekme uz kuņģa iztukšošanās palēnināšanos ir neliela un nav paredzams, ka tas izraisīs klīniski nozīmīgu zāļu uzsūkšanās ātruma un apjoma samazināšanos. Tādēļ zālēm, kas ir jutīgas pret aizkavētu kuņģa iztukšošanos, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Kad pēc 14 nedēļu ilgstošas darbības eksenatīda terapijas tika ievadītas 1000 mg paracetamola tabletes, neņemot vērā ēdienreizes, netika novērotas būtiskas izmaiņas paracetamola AUC salīdzinājumā ar kontroles periodu. 16% (tukšā dūšā) un 5% (baroti) un tmax palielinājās no aptuveni 1 stundas kontroles periodā līdz 1,4 stundām (tukšā dūšā) un 1,3 stundām (barots).
Tika veikti šādi mijiedarbības pētījumi, izmantojot tūlītējas darbības eksenatīdu 10 mcg, bet ne ilgstošas darbības eksenatīdu:
Varfarīns
Lietojot varfarīnu 35 minūtes pēc tūlītējas darbības eksenatīda, tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 stundām. Klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax vai AUC netika novērota. Vienlaicīgi lietojot varfarīnu un ilgstošas darbības eksenatīdu, spontāni ziņots par paaugstinātu INR vērtību. Sākot eksenatīda terapiju, INR jāpārbauda. Pacientiem, kuri saņem varfarīnu un / vai kumarīna atvasinājumi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Hidroksimetilglutarilkoenzīma A (HMG CoA) reduktāzes inhibitori
Lietojot tūlītējas darbības eksenatīdu kombinācijā ar vienu lovastatīna devu (40 mg), salīdzinot ar lovastatīna monoterapiju, lovastatīna AUC un Cmax samazinājās attiecīgi par aptuveni 40% un 28%, un tmax aizkavējās par aptuveni 4 stundām. 30 nedēļu placebo kontrolēti klīniskie pētījumi ar tūlītējas darbības eksenatīdu, vienlaicīga eksenatīda lietošana ar HMG CoA reduktāzes inhibitoriem nebija saistīta ar atbilstošām lipīdu profila izmaiņām (skatīt 5.1. Punktu). Iepriekš noteikta devas pielāgošana nav nepieciešama; tomēr lipīdu profili ir atbilstoši jāuzrauga.
Digoksīns un lizinoprils
Mijiedarbības pētījumos par tūlītējas darbības eksenatīda ietekmi uz digoksīnu un lizinoprilu netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax vai AUC; tomēr tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 stundām.
Etinilestradiols un levonorgestrels
Kombinētā perorālā kontracepcijas līdzekļa (30 mikrogrami etinilestradiola plus 150 mikrogrami levonorgestrela) lietošana vienu stundu pirms tūlītējas darbības eksenatīda nemainīja etinilestradiola vai levonorgestrela AUC, Cmax vai Cmin. Kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošana 35 minūtes pēc eksenatīda AUC nemainījās, bet izraisīja etinilestradiola Cmax samazināšanos par 45% un levonorgestrela Cmax samazināšanos par 27-41% un tmax kavēšanos par 2-4 stundām lēnākas kuņģa iztukšošanās dēļ Cmax samazināšanai ir ierobežota klīniskā nozīme, un perorālo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi ar eksenatīdu veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods -
Sievietes reproduktīvā vecumā
Tā kā ilgstošās darbības eksenatīda eliminācijas periods ir ilgs, sievietēm reproduktīvā vecumā ilgstošas darbības eksenatīda terapijas laikā jāizmanto kontracepcijas līdzekļi. Ilgstošās darbības eksenatīds jāpārtrauc vismaz 3 mēnešus pirms plānotās grūtniecības.
Grūtniecība
Dati par ilgstošas darbības eksenatīda lietošanu grūtniecēm nav atbilstoši. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā un ieteicams lietot insulīnu.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai eksenatīds izdalās mātes pienā. Zīdīšanas laikā ilgstošas darbības eksenatīdu nedrīkst lietot.
Auglība
Cilvēka auglības pētījumi nav veikti.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus -
Ilgstošās darbības eksenatīdam ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja ilgstošas darbības eksenatīdu lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pacientiem jāiesaka veikt nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no hipoglikēmiskas reakcijas rašanās, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības -
Drošības profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās blakusparādības galvenokārt bija kuņģa -zarnu trakts (slikta dūša, kas bija visizplatītākā un saistītā reakcija ārstēšanas sākumā un samazinājās, turpinot terapiju, un caureja). Injekcijas vieta (nieze, mezgliņi, eritēma), hipoglikēmija (ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un galvassāpes . Lielākā daļa blakusparādību, kas saistītas ar ilgstošas darbības eksenatīda lietošanu, bija vieglas vai vidēji smagas.
Kopš tūlītējas darbības eksenatīda laišanas tirgū, ziņots par akūtu pankreatītu, kura biežums nav zināms, un par akūtu nieru mazspēju ziņots retāk (skatīt apakšpunktu 4.4).
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkuma tabula
Ilgstošās darbības blakusparādību biežums, kas identificēts klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos (nav novērots klīniskajos pētījumos, biežums nav zināms), ir apkopots zemāk 1. tabulā.
Eksenatīda klīnisko pētījumu datu avots ietver 18 ar placebo kontrolētus klīniskus pētījumus, 21 aktīvi kontrolētus un 2 atklātus klīniskos pētījumus. Pamatterapijas ietvēra diētu un vingrinājumus, metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, tiazolidīndionu vai perorālu hipoglikemizējošu zāļu kombināciju.
Reakcijas ir uzskaitītas zem MedDRA noteikumiem, pamatojoties uz orgānu sistēmu klasi un absolūto biežumu. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (≥1 / 10), bieži (≥1 / 100,
1. tabula. Ilgstošas darbības eksenatīda blakusparādības, kas identificētas klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos
¹ Saslimstība, pamatojoties uz ilgtermiņa efektivitātes un drošības pētījumiem, kas pabeigti ar ilgstošas darbības eksenatīda kopējo n = 2868 (pacienti, kas ārstēti ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem n = 1002).
² Biežums, pamatojoties uz spontāniem ziņojumiem par ilgstošas darbības eksenatīdu (saucējs nav zināms).
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Hipoglikēmija
Lietojot ilgstošas darbības eksenatīdu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmijas biežums palielinājās (24,0% pret (Skatīt apakšpunktu 4.4). Lai samazinātu hipoglikēmijas risku saistībā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietošanu, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšanu (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuri arī saņem metformīna terapiju, ilgstošas darbības eksenatīds bija saistīts ar ievērojami zemāku hipoglikēmijas epizožu biežumu salīdzinājumā ar bazālo insulīnu (3%) pret 19%) un arī pacientiem, kuri saņem ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem saistītu metformīna terapiju (20% pret 42%).
11 ilgstošas darbības eksenatīda pētījumos lielākā daļa hipoglikēmijas epizožu (99,9% n = 649) bija nelielas un izzuda, lietojot iekšķīgi ogļhidrātus. Tikai viens pacients ziņoja par nopietnu hipoglikēmijas epizodi, jo viņam bija zems glikozes līmenis asinīs (2,2 mmol / l) un viņam bija nepieciešama palīdzība ar perorālu ogļhidrātu terapiju, kas novērsa šo notikumu.
Slikta dūša
Visbiežāk ziņotā blakusparādība bija slikta dūša. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, parasti 20% ziņoja par vismaz vienu sliktas dūšas epizodi, salīdzinot ar 34% pacientu, kuri tika ārstēti ar tūlītējas darbības eksenatīdu. Lielākā daļa sliktas dūšas epizožu bija vieglas vai vidēji smagas. Turpinot terapiju, biežums samazinājās lielākajai daļai pacientu, kuriem sākotnēji bija slikta dūša.
Pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ 30 nedēļu kontrolētā klīniskajā pētījumā bija 6% ar ilgstošas darbības eksenatīdu ārstētiem pacientiem, 5% ar tūlītējas darbības eksenatīdu ārstētiem pacientiem. Bieži vien ārstēšanas pārtraukšana katrā ārstēšanas grupā bija slikta dūša un vemšana. Pārtraukšana bija sliktas dūšas vai vemšanas dēļ
Reakcijas injekcijas vietā
6 mēnešu laikā no kontrolētās pētījuma fāzes pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, ziņots par reakcijām injekcijas vietā biežāk nekā ar salīdzinošo terapiju (16% pret diapazons 2-7%). Šīs reakcijas injekcijas vietā parasti bija vieglas un parasti neizraisīja pētījumu pārtraukšanu. Turpinot ārstēšanu, pacientus var ārstēt, lai mazinātu simptomus. Nākamajām injekcijām katru nedēļu jāizmanto cita injekcijas vieta. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par abscesa un celulīta gadījumiem injekcijas vietā.
Klīniskajos pētījumos ļoti bieži ir novēroti nelieli zemādas mezgliņi injekcijas vietā, kas atbilst zināmajām poli (D, L-laktīda-glikolīda) polimēra lodīšu formu īpašībām. Lielākā daļa atsevišķu mezglu bija asimptomātiski, netraucēja piedalīties pētījumā un izzuda 4-8 nedēļu laikā.
Imunogenitāte
Saskaņā ar iespējamo proteīnu un peptīdu zāļu imunogenitāti pacientiem pēc ilgstošas darbības eksenatīda terapijas var rasties anti-eksenatīda antivielas. Lielākajai daļai pacientu, kuriem rodas antivielas, laika gaitā antivielu titrs samazinās.
Antivielu klātbūtne (augsts vai zems titrs) neparedz atsevišķa pacienta glikozes līmeņa kontroli asinīs.
Ilgstošās darbības eksenatīda klīniskajos pētījumos aptuveni 45% pacientu pētījuma beigās bija zems anti-eksenatīda antivielu titrs. Kopējais pacientu ar pozitīvu antivielu procentuālais daudzums visos klīniskajos pētījumos bija nemainīgs. Kopumā glikēmijas kontroles (HbA1c) līmenis bija salīdzināms ar līmeni, kas novērots pacientiem bez antivielu atbildes reakcijas. 3. fāzes pētījumos vidēji 12% pacientu bija augstāks antivielu titrs. Dažos no tiem glikēmiskā reakcija uz ilgstošas darbības eksenatīdu nebija kontrolētā pētījuma perioda beigās; 2,6% pacientu nebija uzlabojies glikozes līmenis asinīs ar augstākiem antivielu titriem, savukārt 1,6% pacientu nebija uzlabojumu, ja antivielas bija negatīvas.
Pacientiem, kuriem ir izveidojušās anti-eksenatīda antivielas, injekcijas vietā parasti ir vairāk reakciju (piemēram, ādas apsārtums un nieze), bet, no otras puses, rodas līdzīgas biežuma un veida blakusparādības pacientiem, kuriem tā nav izstrādāja anti-eksenatīda antivielas.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, potenciāli imūnogēno reakciju sastopamība injekcijas vietā (visbiežāk nieze ar eritēmu vai bez tās) 30 nedēļu pētījumā un divos 26 nedēļu pētījumos bija aptuveni 9%. Šīs reakcijas tika novērotas retāk pacientiem ar antivielām negatīvu ietekmi (4%) nekā antivielām pozitīviem pacientiem (13%), biežāk sastopams pacientiem ar augstāku antivielu titru.
Antivielu pozitīvo paraugu pārbaude neuzrādīja būtisku krustenisku reakciju ar līdzīgiem endogēniem peptīdiem (glikagonu vai GLP-1).
Ātrs svara zudums
30 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā aptuveni 3% pacientu (n = 4/148), kas tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, vismaz vienu reizi novēroja strauju svara zudumu (ķermeņa masas zudums tika konstatēts starp divām secīgām kontrolēm pētījumā) bija lielāks par 1,5 kg nedēļā).
Paātrināta sirdsdarbība
Kopējos ilgstošas darbības eksenatīda klīniskajos pētījumos tika novērots vidējais sirdsdarbības ātruma (HR) pieaugums par 2,6 sitieniem minūtē (sitieni minūtē), salīdzinot ar sākotnējo rādītāju (74 sitieni minūtē). Piecpadsmit procentiem pacientu, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, vidējais HR palielinājās par ≥10 sitieniem minūtē; aptuveni 5% līdz 10% pacientu citās ārstēšanas grupās vidēji palielinājās HR ≥10 sitieni minūtē.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Pārdozēšana -
Eksenatīda pārdozēšanas sekas (pamatojoties uz tūlītējas darbības eksenatīda klīniskajiem pētījumiem) ietver smagu sliktu dūšu, smagu vemšanu un strauju glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs. Pārdozēšanas gadījumā jāuzsāk atbilstoša atbalstoša ārstēšana atkarībā no pacienta klīniskajām pazīmēm un simptomiem.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS -
05.1 "Farmakodinamiskās īpašības -
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citi hipoglikemizējoši līdzekļi, izņemot insulīnu.
ATĶ kods: A10BX04.
Darbības mehānisms
Eksenatīds ir glikagonam līdzīgs peptīds-1 (GLP-1) receptoru agonists, kam piemīt daudzas glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) antihiperglikēmiskā iedarbība. Eksenatīda aminoskābju secība daļēji pārklājas ar cilvēka GLP-1. Eksenatīds parādīja in vitro lai saistītos ar cilvēka GLP-1 receptoru un aktivizētu to ar darbības mehānismu, ko nodrošina ciklisks AMP un / vai citi intracelulāri signalizācijas ceļi.
Eksenatīds palielina insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera beta šūnām atkarībā no glikozes. Samazinoties cukura līmenim asinīs, insulīna sekrēcija palēninās. Lietojot eksenatīdu kombinācijā ar metformīnu un / vai tiazolidīndionu, hipoglikēmijas biežuma palielināšanās netika novērota, salīdzinot ar placebo kombinācijā ar metformīnu un / vai tiazolidīndionu, tas var būt saistīts ar šo no glikozes atkarīgo insulinotropo mehānismu (skatīt 4.4. Punktu). .
Eksenatīds nomāc glikagona sekrēciju, kas, kā zināms, ir neatbilstoši paaugstināta pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Zemāka glikagona koncentrācija samazina glikozes izdalīšanos aknās. Tomēr eksenatīds nemaina normālu glikagona reakciju un citas hormonālas atbildes reakcijas uz hipoglikēmiju.
Eksenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos un līdz ar to samazina ātrumu, kādā ar maltīti ievadītā glikoze parādās asinsritē.
Ir pierādīts, ka eksenatīda lietošana samazina ēdiena uzņemšanu, samazinot apetīti un palielinot sāta sajūtu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Eksenatīds uzlabo glikēmijas kontroli, ilgstoši iedarbojoties uz tukšā dūšā un glikozes līmeņa pazemināšanos pēc ēšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Atšķirībā no endogēnā GLP-1, ilgstošas darbības eksenatīda farmakokinētiskais un farmakodinamiskais profils vīriešiem ir piemērots ievadīšanai reizi nedēļā.
Farmakodinamiskais pētījums ar eksenatīdu parādīja pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n = 13) insulīna sekrēcijas pirmās fāzes atjaunošanos un insulīna sekrēcijas otrās fāzes uzlabošanos, reaģējot uz intravenozas glikozes bolus ievadīšanu.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Turpmāk sniegti ilgstošas darbības eksenatīda klīnisko pētījumu rezultāti; šajos pētījumos piedalījās 1628 subjekti (804 ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu), 54% vīriešu un 46% sieviešu, 281 pētāmā persona (141 tika ārstēta ar ilgstošas darbības eksenatīdu) bija ≥65 gadus veci.
Glikēmijas kontrole
Divos pētījumos ilgstošās darbības eksenatīdu 2 mg vienu reizi nedēļā salīdzināja ar tūlītējas darbības eksenatīdu 5 mcg divas reizes dienā 4 nedēļas, kam sekoja tūlītējas darbības eksenatīds 10 mcg divas reizes dienā. Viens pētījums ilga 24 nedēļas (n = 252), bet otrs-30 nedēļas (n = 295), un tam sekoja atklāta pagarinājuma fāze, kurā visus pacientus vienu reizi nedēļā ārstēja ar 2 mg ilgstošas darbības eksenatīda. vēl 22 nedēļas (n = 243). Abos pētījumos HbA1c samazinājums bija redzams abās ārstēšanas grupās jau pirmajā HbA1c mērījumā (pēc 4 vai 6 nedēļām) pēc ārstēšanas sākuma.
Ilgstošas darbības eksenatīds izraisīja statistiski nozīmīgu HbA1c samazināšanos salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma tūlītējas darbības eksenatīdu (2. tabula).
Klīniski nozīmīga ietekme uz HbA1c tika novērota gan ilgstošas darbības, gan divas reizes dienā ar eksenatīdu ārstētiem pacientiem neatkarīgi no fona pretdiabēta terapijas.
Vairāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu, nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar tūlītējas darbības eksenatīdu, HbA1c samazinājās par ≤ 7% vai
Gan ilgstošas darbības, gan tūlītējas darbības eksenatīda terapijas pacientiem ķermeņa masa samazinājās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, lai gan atšķirības starp abām ārstēšanas grupām nebija nozīmīgas.
Pacientiem, kuri pabeidza gan 30 nedēļu kontrolēto pētījumu, gan nekontrolēto pagarinājuma pētījumu, vismaz 52 nedēļas tika novērota turpmāka HbA1c līmeņa pazemināšanās un ilgstošs svara samazinājums. Novērtējami pacienti, kuri pārgāja no eksenatīda uz ilgstošas darbības eksenatīdu (n = 121 ) 22 nedēļu pagarinājuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, sasniedza tādu pašu HbA1c uzlabojumu par -2,0% kā pacienti, kuri 52 nedēļas tika ārstēti ar ilgstošas darbības eksenatīdu.
2. tabula. Divu ilgstošas darbības eksenatīda pētījumu rezultāti pret tūlītējas darbības eksenatīds kombinācijā tikai ar uzturu un fiziskiem vingrinājumiem, metformīnu un / vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu un / vai tiazolidīndionu (paredzēts pacienta parauga ārstēšanai)
ES = standarta kļūda, CI = ticamības intervāls, * p
Tika veikts 26 nedēļas ilgs pētījums, kurā 2 mg ilgstošās darbības eksenatīda tika salīdzināts ar glargīna insulīnu vienu reizi dienā. Ilgstošās darbības eksenatīds uzrādīja lielākas HbA1c atšķirības nekā glargīna insulīns. Salīdzinot ar glargīna insulīna terapiju, ilgstošas darbības eksenatīda terapija ievērojami samazināja vidējo ķermeņa svaru un bija saistīta ar mazākiem hipoglikēmijas gadījumiem (3. tabula).
3. tabula. Rezultāti no 26 nedēļu ilga ilgstošas darbības eksenatīda pētījuma pret glargīna insulīnu kombinācijā tikai ar metformīnu vai metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (paredzēts pacienta parauga ārstēšanai)
ES = standarta kļūda, CI = ticamības intervāls, * p
¹ Glargīna insulīnu mēra ar mērķa glikozes koncentrāciju 4,0–5,5 mmol / l (72–100 mg / dl). Vidējā glargīna insulīna deva ārstēšanas sākumā bija 10,1 SV / dienā, palielinoties līdz 31,1 SV / dienā pacientiem, kas ārstēti ar glargīna insulīnu.
Rezultāti 156. nedēļā atbilda tiem, kas iepriekš tika ziņoti starpposma ziņojumā 26. nedēļā. Ārstēšana ar ilgstošas darbības eksenatīdu pastāvīgi un ievērojami uzlaboja glikēmijas kontroli un svara kontroli, salīdzinot ar ārstēšanu ar glargīna insulīnu. Drošuma rezultāti pēc 156 nedēļām atbilst tiem, par kuriem ziņots 26. nedēļā.
26 nedēļu dubultmaskētā pētījumā ilgstošas darbības eksenatīdu salīdzināja ar sitagliptīna un pioglitazona maksimālajām dienas devām pacientiem, kuri arī lietoja metformīnu. Visām ārstēšanas grupām bija ievērojams HbA1 samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Ilgstošās darbības eksenatīds uzrādīja pārāku HbA1c izmaiņu līmeni salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli salīdzinājumā ar sitagliptīnu un pioglitazonu.
Ilgstošās darbības eksenatīdam bija ievērojami lielāks ķermeņa masas samazinājums nekā sitagliptīnam. Ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem palielinājās ķermeņa masa (4. tabula).
4. tabula. Rezultāti no 26 nedēļu ilga ilgstošas darbības eksenatīda pētījuma pret sitagliptīns e pret pioglitazons kombinācijā ar metformīnu (paredzēts pacienta parauga ārstēšanai)
ES = standarta kļūda, CI = ticamības intervāls, * p
Ķermeņa masa
Visos ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos tika novērots ķermeņa masas samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo. Šis ķermeņa masas samazinājums tika novērots ar ilgstošas darbības eksenatīdu ārstētiem pacientiem neatkarīgi no tā, vai radās slikta dūša, lai gan samazinājums bija lielāks sliktas dūšas grupā (vidējais samazinājums no -2,9 kg līdz -5,2 kg). Kg sliktas dūšas gadījumā, salīdzinot ar vidējais samazinājums no -2,2 kg līdz -2,9 kg bez sliktas dūšas).
To pacientu īpatsvars, kuriem bija samazināts ķermeņa svars un HbA1c, svārstījās no 70 līdz 79% (to pacientu īpatsvars, kuriem samazinājās HbA1c, bija no 88% līdz 96%).
Glikozes līmenis plazmā / serumā
Ārstēšana ar ilgstošas darbības eksenatīdu ievērojami samazināja glikozes līmeni plazmā / serumā tukšā dūšā; šie samazinājumi tika novēroti jau pēc 4 nedēļām. Turpmāka koncentrācijas samazināšanās tika novērota pēc ēšanas. Plazmas / seruma glikozes līmeņa uzlabošanās tukšā dūšā tika saglabāta 52 nedēļas.
Beta šūnu funkcija
Klīniskie pētījumi ar ilgstošas darbības eksenatīdu liecina par beta šūnu funkcijas uzlabošanos, izmantojot tādas mērīšanas metodes kā "homeostāzes modeļa novērtējums" (HOMA-B). Ietekmes uz beta šūnu darbību ilgums tika saglabāts 52 nedēļas.
Asinsspiediens
Ilgstošas darbības eksenatīda pētījumos tika novērots sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās (no 2,9 mmHg līdz 4,7 mmHg). Salīdzinošā pētījumā ar tūlītējas darbības eksenatīdu pēc 30 nedēļām gan ilgstošās darbības, gan tūlītējas darbības eksenatīds ievērojami samazināja sistolisko asinsspiedienu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (attiecīgi 4,7 ± 1,1 mmHg un 3,4 ± 1,1 mmHg), un atšķirība starp ārstēšanu nebija nozīmīga. Asinsspiediena uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.
Lipīdi tukšā dūšā
Ilgstošās darbības eksenatīds neliecināja par nelabvēlīgu ietekmi uz lipīdu parametriem.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par ilgstošas darbības eksenatīdu vienā vai vairākās bērnu apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības -
Eksenatīda absorbcijas īpašības atspoguļo eksenatīda ilgstošās darbības zāļu formas ilgstošās darbības īpašības. Kad eksenatīds uzsūcas asinsritē, tas tiek sadalīts un izvadīts atbilstoši zināmajām sistēmiskajām farmakokinētiskajām īpašībām (kā aprakstīts šajā sadaļā).
Uzsūkšanās
Pēc 2 mg ilgstošas darbības eksenatīda iknedēļas lietošanas vidējā eksenatīda koncentrācija 2 nedēļu laikā pārsniedza minimālo efektīvo koncentrāciju (~ 50 pg / ml), pakāpeniski palielinot eksenatīda vidējo koncentrāciju plazmā 6-7 nedēļu laikā. Eksenatīda koncentrācija aptuveni 300 pg / ml tika saglabāti, norādot, ka ir sasniegts līdzsvara stāvoklis. Eksenatīda līdzsvara koncentrācija tiek uzturēta vienas nedēļas laika intervālā starp devām, minimāli svārstoties (maksimums un minimums) no šīs vidējās terapeitiskās koncentrācijas.
Izplatīšana
Vidējais šķietamais eksenatīda izkliedes tilpums pēc vienas eksenatīda devas subkutānas ievadīšanas ir 28 l.
Biotransformācija un eliminācija
Neklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka eksenatīds galvenokārt tiek izvadīts ar glomerulārās filtrācijas palīdzību, kam seko proteolītiskā noārdīšanās. Vidējais šķietamais eksenatīda klīrenss ir 9 l / h. Šīs eksenatīda farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no devas. Apmēram 10 nedēļas pēc ilgstošas darbības eksenatīda terapijas pārtraukšanas eksenatīda koncentrācija plazmā nokrita zem minimālās nosakāmās koncentrācijas.
Īpašas populācijas
Nieru bojājumi
Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma 2 mg ilgstošas darbības eksenatīda, liecina, ka sistēmiskā iedarbība var palielināties attiecīgi par aptuveni 74% un 23% (vidējā prognoze katrā grupā) pacientiem ar vidēji smagu (N = 10) un viegli (N = 56) nieru darbības traucējumi, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (N = 84).
Aknu mazspēja
Farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Eksenatīds galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm; tāpēc nav sagaidāms, ka aknu darbības traucējumi izmainīs eksenatīda koncentrāciju plazmā.
Dzimums, rase un ķermeņa svars
Dzimums, rase un ķermeņa svars klīniski būtiski neietekmē eksenatīda farmakokinētiskās īpašības.
Pensionāriem
Dati par gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti, taču tie neliecina par būtiskām izmaiņām eksenatīda iedarbībā, palielinoties vecumam līdz aptuveni 75 gadiem.
Tūlītējas darbības eksenatīda farmakokinētikas pētījumā ar 2. tipa cukura diabētu pacientiem, lietojot eksenatīdu (10 mikrogrami), vidējais eksenatīda AUC palielinājās par 36% 15 gados vecākiem cilvēkiem vecumā no 75 līdz 85 gadiem, salīdzinot ar 15 pacientiem vecumā no 45 gadiem un 65 gadi, iespējams, saistīti ar pavājinātu nieru darbību vecākā vecuma grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Farmakokinētikas pētījumā ar tūlītējas darbības eksenatīdu, kurā piedalījās 13 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 12 līdz 16 gadiem, eksenatīda (5 mikrogrami) vienas devas ievadīšana izraisīja nedaudz zemākas vidējās AUC vērtības (par 16 % zemākas) un Cmax ( 25% zemāks) nekā pieaugušajiem Pacientiem nav veikti farmakokinētikas pētījumi ar ilgstošas darbības eksenatīdu.
05.3 Preklīniskie drošības dati -
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti vai genotoksicitāti, kas iegūti, lietojot tūlītējas vai ilgstošas darbības eksenatīdu, neliecina par īpašu risku cilvēkam.
104 nedēļas ilgā darbības eksenatīda kancerogenitātes pētījumā žurkām tika novērots statistiski nozīmīgs vairogdziedzera C šūnu audzēju (adenomas un / vai karcinomas) sastopamības pieaugums, lietojot visas devas (1,4 līdz 26 reizes lielāks par klīnisko iedarbību cilvēkiem) ar ilgstošas darbības eksenatīdu). Šo atklājumu attiecība uz cilvēkiem pašlaik nav zināma.
Pētījumi ar dzīvniekiem ar eksenatīdu neliecināja par tiešu kaitīgu ietekmi uz auglību; lielas eksenatīda devas izraisīja skeleta ietekmi un samazināja augļa un jaundzimušā attīstību.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA -
06.1 Palīgvielas
Putekļi
poli (D, L-laktīda-glikolīds);
saharoze.
Šķīdinātājs
kroskarmelozes nātrijs;
nātrija hlorīds;
polisorbāts 20;
nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts;
dinātrija fosfāta heptahidrāts;
ūdens injekcijām.
06.2 Nesaderība "-
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.
06.3 Derīguma termiņš "-
3 gadi.
Pēc apturēšanas
Suspensija jāinjicē tūlīt pēc pulvera un šķīdinātāja sajaukšanas.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi -
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Nesasaldēt.
Pirms lietošanas komplektu var uzglabāt līdz 4 nedēļām temperatūrā, kas zemāka par 30 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu sajaukšanas skatīt apakšpunktā 6.3.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs -
Pulveris ir iepakots 3 ml I tipa stikla flakonā, kas noslēgts ar hlorbutilgumijas disku un alumīnija aizbāzni ar noņemamu plastmasas vāciņu.
Šķīdinātājs ir iepakots 1,5 ml I tipa stikla pilnšļircē, kas aizvērta ar brombutila gumijas vāciņu un gumijas virzuli.
Katrā vienas devas komplektā ir viens flakons ar 2 mg eksenatīda, viena pilnšļirce ar 0,65 ml šķīdinātāja, viens flakona savienotājs un divas adatas injekcijām (viena rezerves daļa).
Iepakojumā ir 4 vienas devas komplekti un daudziepakojums, kurā ir 12 vienas devas komplekti (3 iepakojumi x 4). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcijas -
Pacientam jāiesaka droši izmest adatu, pēc katras injekcijas adatas joprojām ievietotas. Pacientam nav jāglabā neviena vienreizējās lietošanas komplekta sastāvdaļa.
Pirms lietošanas šķīdinātājs ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdinātāju drīkst lietot tikai tad, ja tas ir dzidrs un bez daļiņām. Pēc suspensijas maisījuma drīkst lietot tikai tad, ja tas šķiet balts vai gandrīz balts un duļķains.
Ilgstošās darbības eksenatīds jāinjicē tūlīt pēc pulvera suspensijas šķīdinātājā.
Ilgstošas darbības eksenatīdu nedrīkst lietot, ja tas ir sasaldēts.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 "REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS" ĪPAŠNIEKS
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zviedrija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS -
Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. jūnijs
Pēdējās atjaunošanas datums: 2016. gada 17. jūnijs
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS -
2016. gada februāris
