Aktīvās sastāvdaļas: dimetilfumarāts (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
Indikācijas Kāpēc lieto Tecfidera? Kam tas paredzēts?
Kas ir Tecfidera
Tecfidera ir zāles, kas satur aktīvo vielu dimetilfumarātu.
Kas ir Tecfidera
Tecfidera lieto recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai.
Multiplā skleroze (MS) ir hroniska slimība, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu (CNS), ieskaitot smadzenes un muguras smadzenes. Recidivējoši remitējošai MS raksturojas ar atkārtotiem simptomu uzbrukumiem (recidīviem), kas ietekmē nervu sistēmu. Simptomi dažādiem pacientiem atšķiras, bet parasti tie ietver grūtības staigāt, nelīdzsvarotības sajūtu un redzes grūtības. Šie simptomi var pilnībā izzust, kad recidīvs izzūd, bet dažas problēmas var palikt.
Kā darbojas Tecfidera
Šķiet, ka Tecfidera darbojas, novēršot ķermeņa aizsardzības sistēmas bojājumus smadzenēs un muguras smadzenēs. Tas var arī palīdzēt aizkavēt multiplās sklerozes pasliktināšanos nākotnē.
Kontrindikācijas Kad Tecfidera nedrīkst lietot
Nelietojiet Tecfidera šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret dimetilfumarātu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Tecfidera lietošanas
Tecfidera var ietekmēt balto asins šūnu skaitu asinīs, nierēs un aknās. Pirms Tecfidera lietošanas ārsts veiks asins analīzi, lai noteiktu balto asins šūnu skaitu un pārbaudītu, vai jūsu nieres un aknas darbojas pareizi. Ārstēšanas laikā ārsts periodiski veiks testus. Ja ārstēšanas laikā balto asins šūnu skaits samazinās, ārsts var apsvērt terapijas pārtraukšanu.
Pirms Tecfidera lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir:
- smaga nieru slimība
- smaga aknu slimība
- kuņģa vai zarnu slimība
- "smaga infekcija (piemēram, pneimonija)"
Bērni un pusaudži
Tecfidera nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Tecfidera drošība un efektivitāte šajā vecuma grupā nav zināma.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Tecfidera iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, īpaši:
- Zāles, kas satur fumārskābes esterus (fumarātus), ko lieto psoriāzes ārstēšanai.
- Zāles, kas ietekmē organisma imūnsistēmu, ieskaitot citas zāles, ko lieto multiplās sklerozes ārstēšanai, piemēram, fingolimodu, natalizumabu vai mitoksantronu, vai dažas bieži lietotas vēža ārstēšanas metodes.
- Zāles, kas ietekmē nieres, tostarp dažas antibiotikas (lieto infekciju ārstēšanai), diurētiskie līdzekļi, dažu veidu pretsāpju līdzekļi (piemēram, ibuprofēns un citi līdzīgi pretiekaisuma līdzekļi, kā arī zāles, kas iegādātas bez ārsta receptes) un zāles, kas satur litiju .
- Tecfidera lietošanas laikā veiktās vakcinācijas var būt mazāk efektīvas nekā parasti. Tecfidera lietošana kopā ar noteikta veida vakcīnām (dzīvām vakcīnām) var izraisīt inficēšanos, tāpēc no tās jāizvairās.
Tecfidera kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Vienas stundas laikā pēc Tecfidera lietošanas jāizvairās no tādu alkoholisko dzērienu lietošanas (vairāk nekā 30% alkohola, piemēram, liķieri), kas ir mazāki (vairāk nekā 50 ml), jo alkohols var mijiedarboties ar šīm zālēm. Tas var izraisīt kuņģa iekaisumu (gastrītu), īpaši cilvēkiem, kuriem jau ir nosliece uz gastrītu.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība
Nelietojiet Tecfidera grūtniecības laikā, ja neesat to apspriedis ar savu ārstu
Barošanas laiks
Nav zināms, vai Tecfidera sastāvdaļas nonāk mātes pienā. Tecfidera nedrīkst lietot zīdīšanas laikā. Ārsts palīdzēs jums izlemt, vai pārtraukt zīdīšanu vai ārstēšanu ar Tecfidera. Tas izsver zīdīšanas ieguvumu Jūsu bērnam, salīdzinot ar terapijas ieguvumu viņai.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Tecfidera ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav zināma.Ārsts jums pateiks, vai jūsu slimība ļauj droši vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Tecfidera: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Sākotnējā deva
120 mg divas reizes dienā.
Lietojiet šo sākuma devu pirmās 7 dienas un pēc tam lietojiet parasto devu
Regulāra deva
240 mg divas reizes dienā.
Norijiet katru kapsulu veselu, uzdzerot ūdeni. Jums nevajadzētu sadalīt, sasmalcināt, izšķīdināt, sūkāt vai sakošļāt kapsulu, jo tas var pastiprināt dažas nevēlamas sekas.
Lietojiet Tecfidera kopā ar ēdienu - tas var palīdzēt mazināt dažas biežāk sastopamās blakusparādības (uzskaitītas 4. punktā).
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Tecfidera
Ja esat lietojis Tecfidera vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz kapsulu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Tecfidera
Ja esat aizmirsis vai izlaidis devu, nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto.
Jūs varat lietot aizmirsto devu, ja starp devām ir vismaz 4 stundas. Pretējā gadījumā pagaidiet līdz nākamajai plānotajai devai.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Tecfidera blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Ļoti zems limfocītu līmenis - limfocītu (balto asins šūnu veids) skaits ilgstoši var samazināties. Ilgstoši saglabājot zemu balto asins šūnu līmeni, var palielināties infekciju risks, tai skaitā retas smadzeņu infekcijas risks, ko sauc par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML). PML simptomi var būt līdzīgi MS recidīva simptomiem. Simptomi var būt vājuma parādīšanās vai pasliktināšanās vienā ķermeņa pusē (hemiparēze); slikta koordinācija; redzes, domāšanas vai atmiņas izmaiņas; vai apjukums vai personības izmaiņas, kas ilgst vairāk nekā dažas dienas.
- Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties zvaniet savam ārstam.
Alerģiskas reakcijas - tās nav bieži un var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem
Sejas vai ķermeņa apsārtums (pietvīkums) ir ļoti bieži sastopama blakusparādība (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Tomēr, ja Jums ir apsārtums un rodas kāda no šīm pazīmēm:
- sejas, lūpu, mutes vai mēles pietūkums
- sēkšana, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums
Pārtrauciet Tecfidera lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības
Tās var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:
- sejas vai ķermeņa apsārtums, karstuma sajūta, karstums, dedzināšana vai nieze (pietvīkums)
- vaļīgi izkārnījumi (caureja)
- gaidāmās vemšanas sajūta (slikta dūša)
- sāpes vēderā vai vēdera krampji
Zāļu lietošana kopā ar pārtiku var palīdzēt samazināt iepriekš minētās blakusparādības.
Tecfidera lietošanas laikā urīna analīzēs ļoti bieži atklājas vielu, ko sauc par ketoniem, klātbūtne.
Konsultējieties ar savu ārstu, lai uzzinātu, kā pārvaldīt šīs blakusparādības. Ārsts var samazināt devu. Nesamaziniet devu, ja vien ārsts to nav teicis.
Biežas blakusparādības
Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:
- zarnu gļotādas iekaisums (gastroenterīts)
- Viņš atrāvās
- gremošanas traucējumi (dispepsija)
- kuņģa gļotādas iekaisums (gastrīts)
- kuņģa -zarnu trakta slimība
- dedzinoša sajūta
- karstuma viļņi, siltuma sajūta
- niezoša (niezoša) āda
- izsitumi
- rozā vai sarkani plankumi uz ādas (eritēma)
Biežas blakusparādības, kas var parādīties asins vai urīna analīzēs
- zems balto asins šūnu līmenis (limfocitopēnija, leikopēnija) asinīs. Balto asins šūnu skaita samazināšanās var norādīt, ka jūsu organisms ir mazāk spējīgs cīnīties ar infekciju. Ja Jums ir "smaga infekcija" (piemēram, pneimonija), nekavējoties apmeklējiet ārstu.
- olbaltumvielas (albumīns) urīnā
- paaugstināts aknu enzīmu (alanīna aminotransferāzes, ALAT un aspartātaminotransferāzes, ASAT) līmenis asinīs
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko Tecfidera satur
Aktīvā viela ir dimetilfumarāts. Tecfidera 120 mg: katra kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta.
Tecfidera 240 mg: katra kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta.
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrijs, talks, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, trietilcitrāts, metakrilskābes-metilmetakrilāta kopolimērs (1: 1), metakrilskābes un etilakrilāta kopolimēra (1: 1) dispersija 30%, simetikons , nātrija laurilsulfāts, polisorbāts 80, želatīns, titāna dioksīds (E171), izcili zilais FCF (E133), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), šellaks, kālija hidroksīds un melnais dzelzs oksīds (E172).
Tecfidera ārējā izskata apraksts un iepakojums
Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas ir zaļas un baltas ar uzdruku “BG-12 120 mg”, un tās ir pieejamas iepakojumos pa 14 kapsulām.
Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas ir zaļas un ar uzdruku “BG-12 240 mg”, un tās ir pieejamas iepakojumos, kas satur 56 vai 168 kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
TECFIDERA 120 - 240 MG CIETAS GASTRORESISTANTAS KAPSULAS.
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tecfidera 120 mg kapsula
Katra kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta.
Tecfidera 240 mg kapsula
Katra kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Cietā, zarnās šķīstošā kapsula
Tecfidera 120 mg kapsula
Zaļā un baltā zarnās šķīstošā cietā kapsula ar uzdruku "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsula
Zaļa kapsula, cieta, zarnās šķīstoša, ar uzdruku "BG-12 240 mg"
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Tecfidera ir indicēts pieaugušu pacientu ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi ārstēšanai (svarīgu informāciju par populācijām, kuru efektivitāte ir pierādīta, skatīt 5.1. Apakšpunktā).
04.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Devas
Sākuma deva ir 120 mg divas reizes dienā. Pēc 7 dienām devu palielina līdz ieteicamajai devai 240 mg divas reizes dienā.
Pagaidu devas samazināšana līdz 120 mg divas reizes dienā var samazināt pietvīkumu un kuņģa -zarnu trakta blakusparādības.Mēneša laikā jāatjauno ieteicamā deva 240 mg divas reizes dienā.
Tecfidera jālieto kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Tecfidera lietošana kopā ar pārtiku var uzlabot panesamību tiem pacientiem, kuriem ir nosliece uz apsārtumu vai kuņģa -zarnu trakta blakusparādībām (skatīt 4.4., 4.5. Un 4.8. Apakšpunktu).
Pensionāriem
Tecfidera klīniskajos pētījumos ir iekļauts ierobežots skaits pacientu vecumā no 55 gadiem un nav pietiekami daudz pacientu vecumā no 65 gadiem, lai noteiktu, vai viņi reaģē atšķirīgi nekā jaunāki pacienti (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Pamatojoties uz aktīvās vielas darbības mehānismu, nav teorētiska iemesla, kāpēc gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Nieru un aknu darbības traucējumi
Tecfidera nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz klīniskās farmakoloģijas pētījumiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pediatriskā populācija
Tecfidera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami. Nav atbilstošas Tecfidera lietošanas bērniem līdz 10 gadu vecumam "Recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes indikācijai".
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Kapsulu vai tās saturu nedrīkst sasmalcināt, sadalīt, izšķīdināt, sūkāt vai košļāt, jo mikro tablešu zarnās šķīstošais pārklājums novērš kairinošu iedarbību uz zarnām.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asins analīzes / laboratorijas analīzes
Klīniskos pētījumos ar Tecfidera ārstētiem pacientiem tika novērotas laboratoriskas izmaiņas nieru un aknu darbībā (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Šo izmaiņu klīniskās sekas nav zināmas. Nieru darbības (piemēram, kreatinīna, urīnvielas slāpekļa koncentrācijas asinīs un urīna analīzes) un aknu darbības (piemēram, alanīna aminotransferāzes) novērtējums, Pirms terapijas uzsākšanas, pēc 3 un 6 terapijas mēnešiem un pēc tam ik pēc 6-12 mēnešiem, kā norādīts klīniski, ieteicams lietot ALAT un aspartātaminotransferāzi (ASAT).
Ar Tecfidera ārstētiem pacientiem var attīstīties smaga un ilgstoša limfopēnija (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Tecfidera nav pētīts pacientiem ar zemu limfocītu skaitu, un, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Pirms Tecfidera terapijas uzsākšanas ir jāveic pilnīga asins analīze, ieskaitot limfocītus. Ja limfocītu skaits ir zem normas, pirms Tecfidera terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē iespējamie cēloņi.
Pēc terapijas uzsākšanas ik pēc 3 mēnešiem jānovērtē pilna asins aina, ieskaitot limfocītus. Pacientiem ar limfocītu skaitu
Limfocītu skaits jāuzrauga, līdz tie atjaunojas. Pēc atveseļošanās un alternatīvu ārstēšanas iespēju neesamības gadījumā lēmums par Tecfidera atsākšanu pēc terapijas pārtraukšanas jāpamato ar klīnisko vērtējumu.
Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI)
Pirms terapijas uzsākšanas ar Tecfidera ir jābūt pieejamai sākotnējai MRI (parasti 3 mēnešu laikā), lai to izmantotu kā atsauci. Nepieciešamība pēc papildu magnētiskās rezonanses (MRI) izmeklējumiem jāizvērtē saskaņā ar valsts un vietējiem ieteikumiem. Magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) var uzskatīt par daļu no modrības paaugstināšanas pacientiem, kuriem tiek uzskatīts par paaugstinātu PML risku. Ja ir klīniskas aizdomas par PML, diagnostikas nolūkos nekavējoties jāveic MRI.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Lietojot Tecfidera un citus produktus, kas satur fumarātu, ir bijuši PML gadījumi "smagas un ilgstošas limfopēnijas apstākļos. PML ir oportūnistiska infekcija, ko izraisa Džona Kaningema vīruss (JCV), kas var būt letāla vai izraisīt smagu invaliditāti." PML var rasties tikai JCV infekcijas klātbūtnē. Pārbaudot JCV, jāņem vērā, ka limfopēnijas ietekme uz anti-JCV antivielu testa precizitāti nav pētīta ārstētiem pacientiem. Ir arī nepieciešams paturiet prātā, ka negatīvs tests pret JCV antivielām (normālu limfocītu skaita klātbūtnē) neizslēdz iespēju inficēties ar JCV nākotnē.
Iepriekšēja ārstēšana ar imūnsupresīvām vai imūnmodulējošām terapijām
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Tecfidera efektivitāti un drošību pacientiem, kuri pāriet no citām slimību modificējošām terapijām uz Tecfidera. Iepriekšējo imūnsupresīvo terapiju devums PML attīstībā pacientiem, kas ārstēti ar Tecfidera, nav zināms.Kad pacienti pāriet no citas slimības modificējošas terapijas uz Tecfidera, jāņem vērā citas terapijas pusperiods un darbības veids, lai izvairītos no papildu ietekmes uz imūnsistēmu un vienlaikus samazinātu MS risku reaktivācija.
Pirms Tecfidera terapijas uzsākšanas un ārstēšanas laikā ar regulāriem intervāliem ieteicams veikt pilnu asins analīzi (skatīt Asins analīzes / laboratorijas analīzes ieslēgts).
Parasti Tecfidera terapiju var sākt tūlīt pēc interferona vai glatiramera acetāta lietošanas pārtraukšanas.
Smagi nieru un aknu darbības traucējumi
Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Smaga aktīva kuņģa -zarnu trakta slimība
Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagu aktīvu kuņģa -zarnu trakta slimību, tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība.
Apsārtums (pietvīkums)
Klīniskajos pētījumos 34% ar Tecfidera ārstēto pacientu bija apsārtums. Lielākajai daļai pacientu ar apsārtumu tas bija viegls vai vidēji smags.
Klīniskajos pētījumos 3 no 2560 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, novēroja smagus pietvīkuma simptomus, kas, iespējams, ir saistīti ar paaugstinātu jutību vai anafilaktoīdām reakcijām. Šie notikumi nebija dzīvībai bīstami, bet tiem bija nepieciešama hospitalizācija.Recepšu izrakstītājiem un pacientiem jāapzinās šī iespēja smagu pietvīkuma reakciju gadījumā (skatīt 4.2., 4.5. Un 4.8. Apakšpunktu).
Infekcijas
III fāzes placebo kontrolētos pētījumos infekciju (60% pret 58%) un nopietnu infekciju (2% pret 2%) biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti attiecīgi ar Tecfidera vai placebo. Tas netika novērots. pacientiem ar stabilizējošu limfocītu skaitu (skatīt apakšpunktu 4.8). Vidējais limfocītu skaits saglabājās normas robežās. Limfocītu skaits
Ja terapiju turpina smagas un ilgstošas limfopēnijas gadījumā, nevar izslēgt oportūnistisku infekciju, tai skaitā limfopēnijas, risku.progresējoša multifokāla eukoencefalopātija (PML) (sīkāku informāciju skatīt PML apakšsadaļā).
Ja pacientam attīstās smaga infekcija, pirms terapijas atsākšanas jāapsver Tecfidera lietošanas pārtraukšana un jānovērtē ieguvumi un riski. Pacientiem, kuri lieto Tecfidera, jāiesaka ziņot ārstam par infekcijas simptomiem Pacientiem ar smagām infekcijām nevajadzētu sākt Tecfidera lietošanu pirms infekcijas (-ām) ) ir atrisinājušies.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tecfidera nav pētīts kombinācijā ar pretaudzēju vai imūnsupresīvu terapiju, tādēļ vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība. Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos recidīvu ārstēšana ar īsu intravenozu kortikosteroīdu kursu nebija saistīta ar klīniski nozīmīgu infekcijas pieaugumu.
Vakcinācija Tecfidera terapijas laikā nav novērtēta. Nav zināms, vai ārstēšana ar Tecfidera samazinās dažu vakcīnu efektivitāti. Dzīvām vakcīnām var būt paaugstināts klīniskās infekcijas risks, un tās nedrīkst ievadīt pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Tecfidera, ja vien izņēmuma gadījumos šis potenciālais risks netiek uzskatīts par mazāk nozīmīgu nekā indivīda nevakcinēšanas risks.
Tecfidera terapijas laikā jāizvairās no vienlaicīgas citu fumārskābes atvasinājumu (lokālas vai sistēmiskas) lietošanas.
Cilvēkiem dimetilfumarāts tiek plaši metabolizēts ar esterāzes palīdzību, pirms tas sasniedz sistēmisko cirkulāciju, un tālākais metabolisms notiek caur trikarbonskābes ciklu, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. Pētījumos netika atklāti iespējamie zāļu mijiedarbības riski in vitro CYP inhibēšana un indukcija, p-glikoproteīnu pētījumā vai dimetilfumarāta un monometilfumarāta (dimetilfumarāta primārā metabolīta) saistīšanās pētījumos ar olbaltumvielām.
Zāles, ko parasti lieto pacientiem ar multiplo sklerozi, piemēram, intramuskulāri ievadīts beta-1a interferons un glatiramera acetāts, ir klīniski pārbaudītas attiecībā uz iespējamo mijiedarbību ar dimetilfumarātu, un tās nav mainījušas dimetilfumarāta farmakokinētisko profilu.
Pētījumā, kas tika veikts ar veseliem brīvprātīgajiem, 325 mg (vai ekvivalenta) acetilsalicilskābes, kas nav pārklāta ar zarnu, 30 minūtes pirms Tecfidera ievadīšanas 4 dienu laikā nemainīja Tecfidera farmakokinētisko profilu un samazināja "Sārtuma sākums un smagums. Tomēr acetilsalicilskābes ilgstoša lietošana nav ieteicama apsārtuma ārstēšanai. Pirms vienlaicīgas lietošanas ar Tecfidera jāapsver iespējamie riski, kas saistīti ar acetilsalicilskābes terapiju." (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8).
Vienlaicīga terapija ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, diurētiskiem līdzekļiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai litiju) pacientiem, kas ārstēti ar Tecfidera, var palielināt iespējamās nieru blakusparādības (piemēram, proteīnūriju) (skatīt apakšpunktu 4.8).
Mērena alkohola daudzuma lietošana nemainīja Tecfidera iedarbību un nebija saistīta ar blakusparādību pastiprināšanos. Liela daudzuma alkoholisko dzērienu (vairāk nekā 30% alkohola pēc tilpuma) patēriņš var palielināt Tecfidera un tādēļ var palielināt kuņģa -zarnu trakta blakusparādību biežumu.
Studijas in vitro CYP indukcija nav pierādījusi mijiedarbību starp Tecfidera un perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem. Pētījumi nav veikti in vivo Lai gan mijiedarbība nav gaidāma, jāapsver nehormonālu kontracepcijas līdzekļu lietošana kopā ar Tecfidera (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav pieejami dati vai ierobežots datu apjoms par dimetilfumarāta lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Tecfidera nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā. Neizmantojot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus ( apakšpunktu) Tecfidera grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams un ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai dimetilfumarāts vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem / zīdaiņiem. Jāizlemj, vai pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt Tecfidera terapiju.Jāņem vērā zīdīšanas ieguvums bērnam un terapijas ieguvums sievietei.
Auglība
Nav datu par Tecfidera ietekmi uz cilvēka auglību. Preklīnisko pētījumu dati neliecina, ka dimetilfumarāts būtu saistīts ar paaugstinātu auglības samazināšanās risku (skatīt apakšpunktu 5.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥10%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, bija pietvīkums (pietvīkums) un kuņģa -zarnu trakta traucējumi (t.i., caureja, slikta dūša, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā). Sārtums un kuņģa -zarnu trakta traucējumi mēdz parādīties terapijas sākumā (īpaši pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem ir nosliece uz apsārtumu un kuņģa -zarnu trakta traucējumiem, šie notikumi var turpināties ar pārtraukumiem visā Tecfidera terapijas laikā. Par blakusparādībām ziņots biežāk Biežāk izraisa terapijas pārtraukšanu sastopamība> 1%) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija pietvīkums (3%) un kuņģa -zarnu trakta traucējumi (4%).
Placebo kontrolētos un nekontrolētos klīniskos pētījumos kopā 2468 pacienti saņēma Tecfidera un sekoja līdz 4 gadiem ar kopējo iedarbību, kas līdzvērtīga 3588 personas gadiem. Aptuveni 1056 pacienti saņēma Tecfidera terapiju ilgāk par 2 gadiem. nekontrolēti klīniskie pētījumi atbilst pieredzei placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.
Blakusparādību tabula
Zemāk esošajā tabulā parādītas blakusparādības, par kurām biežāk ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar Tecfidera, nekā pacientiem, kuri ārstēti ar placebo. Šie dati ir iegūti no diviem galvenajiem 3. fāzes dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros kopā piedalījās 1529 pacienti, kuri tika ārstēti ar Tecfidera līdz 24 mēnešiem, un kopējā iedarbība bija 2371 personas gads (skatīt apakšpunktu 5.1. tabulā, ir balstīti uz 769 pacientiem, kuri tika ārstēti ar 240 mg Tecfidera divas reizes dienā, un 771 pacientam, kas tika ārstēti ar placebo.
Blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA ieteikto terminoloģiju MedDRA orgānu sistēmu klasē. Turpmāk uzskaitīto blakusparādību biežums ir izteikts saskaņā ar šādu vienošanos:
- ļoti bieži (≥1 / 10)
- Bieži (≥ 1/100,
- Retāk (≥1 / 1000,
- Reti (≥1 / 10 000,
- Ļoti rets (
- Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Apsārtums (pietvīkums)
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos apsārtuma biežums (pietvīkums) (34% pret 4%) un karstuma viļņi (7% pret 2%) palielinājās attiecīgi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, salīdzinot ar tiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Sārtumu parasti raksturo kā apsārtumu vai karstuma viļņus, bet var būt arī citi notikumi (piemēram, siltums, apsārtums, nieze un dedzinoša sajūta). Sārtums parasti notiek terapijas sākumā (īpaši pirmajā mēnesī), un skartajiem pacientiem šie notikumi var turpināties ar pārtraukumiem visā Tecfidera terapijas laikā. Pacientiem ar pietvīkumu visbiežāk novēroja vieglus vai vidēji smagus pietvīkumus. Kopumā 3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, pārtrauca ārstēšanu pietvīkuma dēļ. Smagu pietvīkumu, ko var raksturot ar ģeneralizētu eritēmu, izsitumiem un / vai niezi, novēroja mazāk nekā 1% ar Tecfidera ārstēto pacientu (skatīt 4.2., 4.4. un 4.4. apakšpunktu). 4.5).
Kuņģa -zarnu trakts
Kuņģa -zarnu trakta traucējumu biežums (piemēram, caureja [14% pret 10%], slikta dūša [12% pret 9%], sāpes vēdera augšdaļā [10% pret 6%], sāpes vēderā [9% pret 4%], vemšana [8 % pret 5%] un dispepsija [5% pret 3%]) palielinājās pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, salīdzinot ar tiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Kuņģa -zarnu trakta traucējumi mēdz parādīties terapijas sākumā (īpaši pirmajā mēnesī) un pacientiem, šie notikumi var turpināties ar pārtraukumiem visā Tecfidera terapijas laikā. Lielākajai daļai pacientu, kuriem bija kuņģa -zarnu trakta traucējumi, tie bija viegli vai vidēji smagi. 4% pacientu, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, pārtrauca terapiju kuņģa -zarnu trakta traucējumu dēļ. Smagu kuņģa -zarnu trakta traucējumu, tai skaitā gastroenterīta un gastrīta, sastopamība tika novērota 1% pacientu, kuri tika ārstēti ar Tecfidera (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Aknu transamināzes
Placebo kontrolētos pētījumos tika novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās. Lielākajai daļai pacientu, kuriem šie paaugstinājumi radās, aknu transamināžu līmenis bija alanīna aminotransferāze un aspartātaminotransferāze (ASAT), kas ≥ 3 reizes pārsniedza ULN, attiecīgi 5% un 2% ar placebo ārstēto pacientu un 6% un 2% pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera. Netika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās ≥ 3 reizes virs normas augšējās robežas, vienlaikus palielinoties kopējam bilirubīnam> 2 reizes virs normas augšējās robežas. Terapijas pārtraukšana sakarā ar paaugstinātu aknu transamināžu līmeni
Nieres
Placebo kontrolētos pētījumos proteīnūrijas sastopamība bija augstāka pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera (9%), salīdzinot ar placebo (7%). Kopējais nieru un urīnceļu blakusparādību biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera un placebo.Nav ziņots par smagas nieru mazspējas gadījumiem. Urīna analīze rāda, ka to pacientu procentuālā daļa, kuru olbaltumvielu vērtība ir 1+ vai lielāka, ir līdzīga pacientiem, kuri ārstēti ar Tecfidera (43%) un pacientiem, kuri ārstēti ar placebo (40%). Parasti proteīnūrijas laboratoriskie novērojumi nebija progresīvi. pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, tika novērots palielināts glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR), ieskaitot pacientus, kuriem bija divas proteīnūrijas epizodes (≥1 +).
Hematoloģiski
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos limfocītu vērtības lielākajā daļā pacientu (> 98%) bija normālas pirms terapijas uzsākšanas. Tiklīdz tika uzsākta ārstēšana ar Tecfidera, vidējais limfocītu skaits pirmajā gadā samazinājās un pēc tam stabilizējās. Vidēji limfocītu skaits samazinājās par aptuveni 30% no sākotnējā līmeņa. Vidējais un vidējais limfocītu skaits palika normas robežās. Pirmajos 2 terapijas mēnešos tika novērots eozinofīlo limfocītu skaits.
Laboratorijas novirzes
Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ar Tecfidera ārstētiem pacientiem (1%vai vairāk) ketona mērījumi urīnā (1+ vai vairāk) bija labāki nekā placebo (10%). Klīniskajos pētījumos netika novērotas negaidītas sekas.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, samazinājās 1,25-dihidroksivitamīna D līmenis, salīdzinot ar placebo (vidējais procentuālais samazinājums no sākotnējā stāvokļa līdz 2 gadiem par 25%, salīdzinot ar 15%), un ārstētiem pacientiem palielinājās parathormona (PTH) līmenis ar Tecfidera, salīdzinot ar tiem, kuri tika ārstēti ar placebo (vidējais procentuālais pieaugums no sākotnējā stāvokļa līdz 2 gadiem attiecīgi 29%, salīdzinot ar 15%). Abu parametru vidējās vērtības palika normas robežās.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot Itālijas Zāļu aģentūru. . Vietne: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles.
ATĶ kods: N07XX09.
Darbības mehānisms
Mehānisms, ar kuru dimetilfumarāts rada terapeitisko iedarbību multiplās sklerozes gadījumā, nav pilnībā izprotams. Preklīniskie pētījumi liecina, ka dimetilfumarāta farmakodinamiskās reakcijas galvenokārt ir saistītas ar kodolfaktora Nrf2 (ar eritroidu kodolfaktoru 2 2 saistītā) transkripcijas ceļa aktivizēšanu. Ir pierādīts, ka dimetilfumarāts izraisa paaugstinātu regulāciju pacientiem (regulēšana) no Nr2 atkarīgo antioksidantu gēnu (piemēram, NAD (P) H dehidrogenāzes, hinona 1; [NQO1]).
Farmakodinamiskā iedarbība
Ietekme uz imūnsistēmu
Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos Tecfidera parādīja pretiekaisuma un imūnmodulējošas īpašības. Dimetilfumarāts un monometilfumarāts, galvenais dimetilfumarāta metabolīts, preklīniskajos modeļos, reaģējot uz iekaisuma stimuliem, ievērojami samazināja imūnsistēmu aktivāciju un sekojošo pretiekaisuma citokīnu izdalīšanos. Klīniskajos pētījumos ar psoriāzes slimniekiem dimetilfumarāts ietekmēja limfocītu fenotipus ar pazeminātu regulējumu (pazemināts regulējums) pretiekaisuma citokīnu profilos (TH1, TH17) un veicināja pretiekaisuma citokīnu (TH2) ražošanu. Dimetilfumarāts demonstrēja terapeitisko aktivitāti vairākos iekaisuma un neiroinfekcijas bojājumu modeļos. 3. fāzes pētījumos, ārstējoties ar Tecfidera, vidējais limfocītu skaits pirmajā gadā samazinājās vidēji par aptuveni 30% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, kam sekoja stabilizācijas fāze.
Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu
QT koriģētā intervāla (QTc) pētījumā vienreizējas 240 mg vai 360 mg Tecfidera devas, salīdzinot ar placebo, neietekmēja QTc intervālu.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti 2 gadu pētījumi [1. pētījums (DEFINE) ar 1234 subjektiem un 2. pētījums (CONFIRM) ar 1417 subjektiem] pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi (MS -RR). Šajos pētījumos netika iekļauti subjekti ar progresējošām multiplās sklerozes formām. Efektivitāte (skatīt tabulu zemāk) un drošība tika pierādīta pacientiem ar paplašinātas invaliditātes statusa skalas (EDSS) rādītājiem diapazonā no 0 līdz 5 ieskaitot, kuriem bija bijis vismaz 1 recidīvs gada laikā pirms randomizācijas vai 6 nedēļu laikā pēc randomizācijas. bija smadzeņu magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI), kas parādīja vismaz vienu gadolīniju pastiprinošu (Gd +) bojājumu. 2. pētījumā tika iekļauta viena akla salīdzinošā grupa (no vērtētāja akls, i., pētījuma ārsts / pētnieks, kurš novērtēja ārstēšanas reakciju pētījumā, bija aklā stāvoklī), ārstējoties ar glatiramēra acetātu (GA).
1. pētījumā pacientiem bija šādas vidējās sākotnējās īpašības: vecums 39 gadi, slimības ilgums 7,0 gadi, EDSS rādītājs 2,0. Turklāt 16% pacientu EDSS rādītājs bija> 3,5, 28% bija recidīvi ≥2 iepriekšējā gadā, bet 42% iepriekš bija saņēmuši citas apstiprinātas multiplās sklerozes ārstēšanas metodes. MRI grupā 36% pacientu, kas iekļauti pētījumā sākotnēji bija gadolīniju pastiprinoši bojājumi (Gd +) (vidējais Gd bojājumu skaits + 1,4).
2. pētījumā pacientiem bija šādas sākotnējās pazīmes: vecums 37 gadi, slimības ilgums 6,0 gadi, EDSS rādītājs 2,5. Turklāt 17% pacientu EDSS rādītājs bija> 3,5, 32% bija recidīvi ≥2 iepriekšējā gadā, un 30% iepriekš bija saņēmuši citas apstiprinātas multiplās sklerozes ārstēšanas metodes. MRI grupā 45% pacientu, kas iekļauti pētījumā sākotnēji bija gadolīniju pastiprinoši bojājumi (Gd +) (vidējais Gd + bojājumu skaits 2,4).
Salīdzinot ar placebo, pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tecfidera, bija klīniski nozīmīgs un statistiski nozīmīgs samazinājums: to pacientu īpatsvars, kuriem bija recidīvs pēc 2 gadiem, 1. pētījuma primārais parametrs; 2 gadu ikgadējais recidīvu līmenis, 2. pētījuma primārais parametrs.
Glatiramera acetāta un placebo recidīvu biežums gadā bija attiecīgi 0,286 un 0,401 2. pētījumā, kas atbilst samazinājumam par 29% (p = 0,013), kas atbilst apstiprinātajai zāļu izrakstīšanas informācijai.
a Visas klīniskās parametru analīzes tika veiktas ar nodomu ārstēt (ITT);
b MRI analīzē tika izmantota MRI kohorta
* P vērtība
Efektivitāte pacientiem ar augstu slimības aktivitāti:
Konsekventa ārstēšanas ietekme uz recidīvu tika novērota pacientu apakšgrupā ar augstu slimības aktivitāti, bet ietekme uz laiku līdz ilgstošai invaliditātes progresēšanai pēc 3 mēnešiem nebija skaidri noteikta. Pētījuma plāna dēļ tika definēta "augsta slimības aktivitāte" sekojoši:
- pacienti ar 2 vai vairāk recidīviem gada laikā un ar vienu vai vairākiem smadzeņu magnētiskās rezonanses (MRI) bojājumiem, kas uzlabo gadolīniju (Gd) (DEFINE pētījumā n = 42; CONFIRM pētījumā n = 51) vai ,
- pacienti, kuri nav reaģējuši uz pilnīgu un adekvātu beta-interferona kursu (vismaz vienu ārstēšanas gadu), iepriekšējā gadā terapijas laikā ir bijis vismaz 1 recidīvs un vismaz 9 hiperintensīvi T2 bojājumi magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) laikā; ) galvaskauss vai vismaz viens Gadolīniju uzlabojošs bojājums (Gd), vai pacienti ar nemainīgu vai lielāku recidīvu skaitu iepriekšējā gadā salīdzinājumā ar iepriekšējiem 2 gadiem (n = 177 DEFINE pētījumā; n = 141 APSTIPRINĀT pētījums).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt Tecfidera pētījumu rezultātus par vienu vai vairākām pediatriskās populācijas apakšgrupām multiplās sklerozes gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības
Lietojot iekšķīgi, Tecfidera (dimetilfumarāts) tiek pakļauta ātrai presistēmiskai esterāzes mediētai hidrolīzei un tiek pārvērsta par monometilfumarātu, tā galveno metabolītu, kas arī ir aktīvs. Pēc Tecfidera iekšķīgas lietošanas dimetilfumarāts nav nosakāms plazmā. līdz dimetilfumarātam tika veikti ar monometilfumarāta koncentrāciju plazmā. Farmakokinētiskie dati tika iegūti pacientiem ar multiplo sklerozi un veseliem brīvprātīgajiem.
Uzsūkšanās
Monometilfumarāta Tmax ir no 2 līdz 2,5 stundām. Tā kā Tecfidera cietās zarnās šķīstošās kapsulas satur mikro tabletes, kas ir aizsargātas ar zarnās šķīstošu apvalku, uzsūkšanās sākas tikai tad, kad tās atstāj kuņģi (parasti mazāk nekā 1 stundu). Pēc lietošanas kopā ar ēdienu pa 240 mg divas reizes dienā maksimums (Cmax) bija 1,72 mg / l, un kopējā iedarbība (AUC, laukums zem līknes) bija 8,02 h.mg / l pacientiem ar multiplo sklerozi. Kopumā C.
max un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli devai pētītajā devu diapazonā (no 120 mg līdz 360 mg). Personām ar multiplo sklerozi divas 240 mg devas tika ievadītas 4 stundu intervālā 4 stundu laikā. diena. Tā rezultātā tika minimāli uzkrāta iedarbība, kā rezultātā vidējais Cmax palielinājās par 12%, salīdzinot ar devu divreiz dienā (1,72 mg / l divas reizes dienā, salīdzinot ar 1,93 mg / l trīs reizes dienā), neietekmējot drošību.
Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz dimetilfumarāta iedarbību, tomēr Tecfidera jālieto kopā ar pārtiku, jo uzlabojas apsārtums vai nevēlamas blakusparādības kuņģa -zarnu traktā (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Izplatīšana
Šķietamais izkliedes tilpums pēc Tecfidera 240 mg perorālas lietošanas svārstās no 60 l līdz 90 L. Monometilfumarāta saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām parasti ir no 27% līdz 40%.
Biotransformācija
Cilvēkiem dimetilfumarāts tiek plaši metabolizēts, un mazāk nekā 0,1% devas izdalās ar urīnu nemodificēta dimetilfumarāta veidā. Pirms sistēmiskās cirkulācijas sasniegšanas dimetilfumarātu sākotnēji metabolizē esterāzes, kas ir visuresošas kuņģa -zarnu traktā, asinīs un audos. . Turpmākais metabolisms notiek trikarbonskābes cikla laikā, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. Pētījumā ar vienu devu ar 240 mg 14C-dimetilfumarāta tika konstatēts, ka cilvēka plazmā dominējošais metabolīts ir glikoze. Citi cirkulējošie metabolīti bija fumārskābe, citronskābe un monometilfumarāts. Fumārskābes metabolisms lejup pa iepriekš minēto metabolisma ceļu notiek trikarbonskābes cikla laikā, izelpojot oglekļa dioksīdu (CO2), kas ir galvenais eliminācijas ceļš.
Eliminācija
CO2 izelpošana ir galvenais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš un veido 60% no devas.Nieru un izkārnījumu eliminācija ir sekundārie eliminācijas ceļi, attiecīgi 15,5% un 0,9% no devas.
Monometilfumarāta terminālais eliminācijas pusperiods ir īss (aptuveni 1 stunda), un lielākajā daļā pacientu 24 stundu laikā nav cirkulējoša monometilfumarāta. Sākotnējā medikamenta vai monometilfumarāta uzkrāšanās terapeitiskajā režīmā nenotiek, lietojot vairākas dimetilfumarāta devas.
Linearitāte
Dimetilfumarāta iedarbība palielinās aptuveni proporcionāli devai, lietojot vienreizējas un vairākas devas pētītajā devu diapazonā no 120 mg līdz 360 mg.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pamatojoties uz dispersijas analīzes (ANOVA) rezultātiem, ķermeņa masa ir galvenais iedarbības kovariāts (saskaņā ar Cmax un AUC) pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (RRMS), bet neietekmēja mērījumus. Novērtētā drošība un efektivitāte klīniskajos pētījumos.
Dzimums un vecums klīniski nozīmīgi neietekmēja dimetilfumarāta farmakokinētiku.Farmakokinētika 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav pētīta.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētika pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pētīta.
Nieru darbības traucējumi
Tā kā nieru ceļš ir sekundārais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš, kas veido mazāk nekā 16% no ievadītās devas, farmakokinētikas novērtējums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts.
Aknu darbības traucējumi
Tā kā dimetilfumarātu un monometilfumarātu metabolizē esterāzes, neiesaistoties CYP450 sistēmā, farmakokinētikas novērtējums pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Blakusparādības, kas aprakstītas zemāk esošajās sadaļās Toksikoloģija un reproduktīvā toksicitāte, netika novērotas klīniskajos pētījumos, bet tika novērotas dzīvniekiem iedarbības līmenī, kas līdzīgs klīniskajai iedarbībai.
Mutageneze
Dimetilfumarāts un mono-metilfumarāts vienā testu sērijā bija negatīvi in vitro (Eimsa tests, hromosomu aberāciju tests zīdītāju šūnās). Žurku mikrokodolu testā dimetilfumarāts bija negatīvs in vivo.
Kancerogēze
Dimetilfumarāta kancerogenitātes pētījumi tika veikti līdz 2 gadiem pelēm un žurkām. Dimetilfumarāts tika ievadīts perorāli 25, 75, 200 un 400 mg / kg / dienā pelēm un 25, 50, 100 un 150 mg / kg / dienā žurkām. Pelēm nieru tubulārās karcinomas sastopamība palielinājās, lietojot devu 75 mg / kg dienā, kas ir līdzvērtīga iedarbība (AUC), lietojot ieteicamo devu cilvēkiem. Žurkām nieru tubulārās karcinomas sastopamība palielinājās, lietojot devu 100 mg / kg dienā, ekspozīcija aptuveni 3 reizes pārsniedza ieteicamo devu cilvēkiem. Šo atklājumu saistība ar risku cilvēkam nav zināma.
Papilomas un plakanšūnu karcinomas sastopamība kuņģa ne-dziedzeru daļā (meža kuņģī) tika palielināta, ja iedarbība bija līdzvērtīga ieteicamajai devai pelēm cilvēkiem un iedarbība bija zemāka par ieteicamo devu cilvēkiem žurkām (pamatojoties uz "AUC" ). Grauzēju meža vēderam nav cilvēka līdzinieka.
Toksikoloģija
Preklīniskie pētījumi tika veikti ar grauzējiem, trušiem un pērtiķiem ar dimetilfumarāta (dimetilfumarāta 0,8% hidroksipropilmetilcelulozē) suspensiju, ko ievada caur muti. Hronisks suņu pētījums tika veikts, perorāli ievadot dimetilfumarāta kapsulu.
Nieru izmaiņas tika novērotas pēc atkārtotas perorālas dimetilfumarāta lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem. Visām sugām tika novērota nieru kanāliņu epitēlija atjaunošanās, kas liecina par ievainojumiem.Nieru kanāliņu hiperplāzija tika novērota žurkām, kuras saņēma mūža ārstēšanu (2 gadu pētījums). Suņiem un pērtiķiem tika novērota kortikālā atrofija, un pērtiķiem, kuri 12 mēnešus saņēma perorālās dimetilfumarāta devas 12 mēnešus, 6 reizes pārsniedzot ieteicamo devu, pamatojoties uz AUC, tika novērota vienšūnu nekroze un intersticiāla fibroze. Zina šo konstatējumu nozīmīgumu cilvēkiem risks.
Žurku un suņu sēkliniekos tika novērota sēklinieku epitēlija deģenerācija. Šo atklājumu saistība ar risku cilvēkam nav zināma.
Rezultāti peļu un žurku meža vēderā bija plakanā epitēlija hiperplāzija kopā ar hiperkeratozi; iekaisums; un papilomu un plakanšūnu karcinomu pētījumos, kas ilgst 3 mēnešus vai ilgāk. Peļu un žurku meža vēderā nav neviena cilvēka līdzinieka.
Reproduktīvā toksicitāte
Dimetilfumarāta perorāla lietošana žurku tēviņiem, lietojot 75, 250 un 375 mg / kg dienā pirms pārošanās un tās laikā, neietekmēja tēviņu auglību līdz pat vislielākajai pārbaudītajai devai (vismaz divas reizes lielāka par ieteicamo AUC devu). Dimetilfumarāta perorāla lietošana žurku mātītēm pa 25, 100 un 250 mg / kg dienā pirms pārošanās un tās laikā un turpinot līdz 7. grūtniecības dienai izraisīja estrus ciklu skaita samazināšanos 14 dienas. Un palielināja skaitu dzīvniekiem, kuri ilgstoši saslimuši lielākajā pārbaudītajā devā (11 reizes lielāka par ieteicamo devu, pamatojoties uz AUC). Tomēr šīs izmaiņas neietekmēja auglību vai saražoto dzīvotspējīgo augļu skaitu.
Ir pierādīts, ka dimetilfumarāts šķērso placentāro membrānu un nokļūst žurku un trušu augļa asinīs, un augļa un mātes koncentrācijas attiecība plazmā ir attiecīgi no 0,48 līdz 0,64 un 0,1. Žurkām un trušiem, lietojot nevienu dimetilfumarāta devu, nenovēroja malformācijas. Dimetilfumarāta ievadīšana perorālās devās 25, 100 un 250 mg / kg dienā grūsnām žurkām organoģenēzes periodā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātēm, lietojot 4 reizes lielāku ieteicamo devu, pamatojoties uz AUC, kā arī zemu augļa svaru un aizkavētu pārkaulošanos (metatarsāls un aizmugurējo ekstremitāšu falangas) 11 reizes pārsniedzot ieteicamo devu, pamatojoties uz AUC .. Zemāks augļa svars un aizkavēta pārkaulošanās tika uzskatīta par sekundāru toksicitātei mātei (samazināts ķermeņa svars un pārtikas patēriņš).
Dimetilfumarāta perorāla lietošana 25, 75 un 150 mg / kg / dienā grūsnām trušiem organoģenēzes laikā neietekmēja embrija -augļa attīstību, kā rezultātā mātes svars tika samazināts līdz 7 reizēm no ieteicamās devas un palielināts aborts. Līdz 16 reizēm no ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC.
Dimetilfumarāta perorāla lietošana 25, 100 un 250 mg / kg / dienā žurkām grūsnības un laktācijas laikā izraisīja F1 metienu ķermeņa masas samazināšanos un F1 tēviņu dzimumbrieduma aizkavēšanos, 11 reizes pārsniedzot ieteicamo devu, pamatojoties uz "AUC". F1 metienos nebija ietekmes uz auglību. Mazāks metienu ķermeņa svars tika uzskatīts par sekundāru mātes toksicitātes dēļ.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Mikro tabletes ar zarnās šķīstošu pārklājumu
Mikrokristāliskā celuloze
Nātrija kroskarmeloze
Talks
Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
Magnija stearāts
Trietilcitrāts
Metakrilskābe - metilmetakrilāta kopolimērs (1: 1)
Metakrilskābes un etilakrilāta kopolimēra (1: 1) dispersija 30%
Simetikons
Nātrija laurilsulfāts
Polisorbāts 80
Kapsulas apvalks
Želeja
Titāna dioksīds (E171)
Brilliant Blue FCF (E133)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Kapsulas druka (melna tinte)
Šellaks
Kālija hidroksīds
Melnais dzelzs oksīds (E172)
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas: 4 gadi.
240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas: 3 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
120 mg kapsulas: 14 kapsulas PVC / PE / PVDC-PVC alumīnija blistera iepakojumā.
240 mg kapsulas: 56 vai 168 kapsulas PVC / PE / PVDC-PVC alumīnija blistera iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
SIA Biogen Idec
Inovāciju māja
70 Norden Road
Maidenhead
Berkšīra
SL6 4AY
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2014. gada 30. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2015