Aktīvās sastāvdaļas: Ranolazīns
Ranexa 375 mg ilgstošās darbības tabletes
Ranexa 500 mg ilgstošās darbības tabletes
Ranexa 750 mg ilgstošās darbības tabletes
Kāpēc lieto Ranexa? Kam tas paredzēts?
Ranexa ir zāles, ko lieto kombinācijā ar citām zālēm stenokardijas ārstēšanai - traucējumiem, kas rodas ar sāpēm vai diskomfortu krūtīs, kas atrodas jebkur stumbra augšdaļā starp kaklu un vēdera augšdaļu un ko bieži izraisa vingrinājumi. fiziskas vai pārmērīgas "aktivitātes.
Konsultējieties ar ārstu, ja nejūtaties labāk vai jūtaties sliktāk.
Kontrindikācijas Kad Ranexa nedrīkst lietot
Nelietojiet Ranexa
- ja Jums ir alerģija pret ranolazīnu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi.
- ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.
- ja lietojat noteiktas zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai (klaritromicīnu, telitromicīnu), sēnīšu infekcijas (itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu), HIV infekciju (proteāzes inhibitorus), depresiju (nefazodonu) vai sirds ritma traucējumus (piemēram, hinidīnu, dofetilīdu vai sotalolu). ).
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Ranexa lietošanas
Pirms Ranexa lietošanas konsultējieties ar ārstu:
- ja Jums ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi.
- ja Jums ir viegli aknu darbības traucējumi.
- ja Jums kādreiz ir bijusi patoloģiska elektrokardiogramma (EKG).
- ja esat gados vecs.
- ja jūs sverat maz (60 kg vai mazāk).
- ja Jums ir sirds mazspēja. Šādos gadījumos ārsts var nolemt Jums ievadīt mazāku devu vai veikt citus piesardzības pasākumus.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Ranexa iedarbību
Ja lietojat Ranexa, nelietojiet šādas zāles:
- dažas zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai (klaritromicīns, telitromicīns), sēnīšu infekcijas (itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, posakonazols), HIV infekcija (proteāzes inhibitori), depresija (nefazodons) vai sirds ritma traucējumi (piemēram, hinidīns, dofetilīds vai sotalols).
Pirms Ranexa lietošanas pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat:
- noteiktas zāles "bakteriālas infekcijas (eritromicīns) vai" sēnīšu infekcijas (flukonazols) ārstēšanai, zāles, ko lieto transplantēta orgāna atgrūšanas profilaksei (ciklosporīns), vai ja lietojat sirds tabletes, piemēram, diltiazēmu vai verapamilu. Šīs zāles var palielināt blakusparādību skaitu, piemēram, reiboni, sliktu dūšu vai vemšanu, kas ir iespējamās Ranexa blakusparādības.Ārsts var izlemt noteikt samazinātu devu.
- zāles epilepsijas vai citu neiroloģisku traucējumu ārstēšanai (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls); ja lietojat rifampicīnu infekcijas (piemēram, tuberkulozes) ārstēšanai vai augu izcelsmes preparātu "asinszāli", jo šīs zāles var samazināt Ranexa efektivitāti .
- sirds zāles, kas satur digoksīnu vai metoprololu, jo ārsts var izlemt mainīt šo zāļu devu, kamēr lietojat Ranexa.
- dažas zāles alerģiju ārstēšanai (piemēram, terfenadīns, astemizols, mizolastīns), sirds ritma traucējumi (piemēram, disopiramīds, prokainamīds) un depresija (piemēram, "imipramīns, doksepīns vai amitriptilīns)", jo šīs zāles var mainīt EKG.
- dažas zāles depresijas (bupropions), psihozes, HIV infekcijas (efavirenzs) vai vēža (ciklofosfamīds) ārstēšanai.
- dažas zāles augsta holesterīna līmeņa asinīs ārstēšanai (piemēram, simvastatīns, lovastatīns, atorvastatīns). Šīs zāles var izraisīt sāpes un muskuļu bojājumus. Ārsts var izlemt mainīt šo zāļu devu, kamēr lietojat Ranexa.
- dažas zāles, ko lieto orgānu transplantāta atgrūšanas novēršanai (piemēram, takrolīms, ciklosporīns, sirolims, everolims), jo ārsts var izlemt mainīt šo zāļu devu, kamēr lietojat Ranexa.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ranexa kopā ar uzturu un dzērienu
Ranexa var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Ārstēšanas laikā ar Ranexa nedrīkst dzert greipfrūtu sulu.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība
Nelietojiet Ranexa, ja esat grūtniece, ja vien to nav ieteicis ārsts.
Barošanas laiks
Nelietojiet Ranexa, ja barojat bērnu ar krūti. Ja barojat bērnu ar krūti, jautājiet padomu savam ārstam. Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav veikti pētījumi par Ranexa ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jautājiet savam ārstam padomu par transportlīdzekļa vadīšanu un mehānismu apkalpošanu.
Ranexa var izraisīt tādas blakusparādības kā reibonis (bieži), neskaidra redze (retāk), apjukums (retāk), halucinācijas (retāk), redzes dubultošanās (retāk), koordinācijas traucējumi (reti), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus . Ja Jums rodas šie simptomi, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, pirms tie nav pilnībā izzuduši.
Ranexa 750 mg ilgstošās darbības tabletes satur azo krāsvielu E102. Šī krāsviela var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ranexa 750 mg ilgstošās darbības tabletes satur laktozes monohidrātu. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda veida cukura nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Ranexa: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Tabletes vienmēr jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Jūs nedrīkstat sasmalcināt, sūkāt vai sakošļāt tabletes vai sadalīt tās uz pusēm, jo tas var ietekmēt zāļu izdalīšanās veidu organismā.
Sākuma deva pieaugušajiem ir viena 375 mg tablete divas reizes dienā.Pēc 2-4 nedēļām ārsts var palielināt devu, lai sasniegtu vēlamo efektu. Maksimālā Ranexa deva ir 750 mg divas reizes dienā.
Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādas blakusparādības kā reibonis, slikta dūša vai vemšana. Ārsts var samazināt devu vai, ja ar to nepietiek, pārtraukt ārstēšanu ar Ranexa.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam nedrīkst lietot Ranexa.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Ranexa
Ja esat lietojis Ranexa vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Ranexa tablešu vai esat lietojis lielāku devu, nekā ieteicis ārsts, ir svarīgi to nekavējoties pateikt. Ja nevarat sazināties ar ārstu, dodieties uz tuvāko neatliekamās palīdzības numuru. Paņemiet līdzi atlikušās tabletes, ieskaitot iepakojumu un kastīti, lai slimnīcas darbinieki varētu viegli saprast, ko lietojat.
Ja esat aizmirsis lietot Ranexa
Ja esat aizmirsis lietot devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties, ja vien nav gandrīz pienācis laiks nākamajai devai (ja atlikušas mazāk nekā 6 stundas). Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Blakusparādības Kādas ir Ranexa blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums jāpārtrauc Ranexa lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu, ja Jums rodas šādi angioneirotiskās tūskas simptomi, kas ir reta, bet dažreiz nopietna slimība:
- sejas, mēles vai rīkles pietūkums
- rīšanas grūtības
- nātrene vai apgrūtināta elpošana.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas bieži sastopamas blakusparādības, piemēram, reibonis, slikta dūša vai vemšana. Ārsts var samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar Ranexa.
Citas blakusparādības, kas Jums var rasties, ir šādas:
Biežas blakusparādības (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100):
aizcietējums
reibonis
galvassāpes
slikta dūša,
Viņš atrāvās
vājuma sajūta.
Retākas blakusparādības (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000):
jutības traucējumi
trauksme, miega traucējumi, apjukums, halucinācijas
neskaidra redze, redzes traucējumi, jutekļu izmaiņas (taustes vai garšas sajūtas), trīce, noguruma sajūta vai gausa, nejutīgums vai miegainība, ģībonis vai ģībonis, reibonis pieceļoties
tumšs urīns, asinis urīnā, grūtības urinēt
dehidratācija
apgrūtināta elpošana, klepus, asiņošana no deguna
dubultā redze
pārmērīga svīšana, nieze
pietūkuma vai pilnības sajūta
karstuma viļņi, zems asinsspiediens
vielas, ko sauc par kreatinīnu, palielināšanās vai urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, trombocītu vai balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs, izmaiņas sirds EKG izsekojamībā
locītavu pietūkums, sāpes ekstremitātēs
apetītes zudums un / vai svara zudums
muskuļu krampji
trokšņa sajūta ausīs un / vai reibonis
sāpes vēderā vai diskomforts, gremošanas traucējumi, sausa mute vai zarnu gaiss.
Retas blakusparādības (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000):
grūtības normāli urinēt
mainītas aknu laboratoriskās vērtības
akūta nieru mazspēja
izmainīta oža, mutes vai lūpu nejutīgums, dzirdes traucējumi
auksti sviedri, izsitumi
koordinācijas problēmas
asinsspiediena pazemināšanās stāvus, samaņas zudums vai zudums
dezorientācija
aukstuma sajūta rokās un kājās, nātrene, alerģiska ādas reakcija
impotence
grūtības staigāt līdzsvara trūkuma dēļ
aizkuņģa dziedzera vai zarnu iekaisums
atmiņas zudums
sasprindzinājums kaklā.
Ir ziņots arī par šādu blakusparādību: muskuļu vājums
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā uzskaitīto valsts ziņošanas sistēmu.
Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz katra tablešu blistera, kā arī uz kastītes un pudeles ārpuses pēc “Derīgs līdz”.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko Ranexa satur
Ranexa aktīvā sastāvdaļa ir ranolazīns. Katra tablete satur 375 mg, 500 mg vai 750 mg ranolazīna.
Citas sastāvdaļas ir: hipromeloze, magnija stearāts, etilakrilāta un metakrilskābes kopolimērs, mikrokristāliskā celuloze, nātrija hidroksīds, titāna dioksīds un karnaubas vasks.
Atkarībā no tabletes stipruma apvalks satur arī:
375 mg tablete: makrogols, polisorbāts 80, zils Nr. 2 / E132 indigokarmīna alumīnija ezers
500 mg tabletes: makrogols, talks, daļēji hidrolizēts polivinilspirts, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172)
750 mg tablete: glicerīna triacetāts, laktozes monohidrāts, zils Nr. 1 / E133 spilgti zila FCF alumīnija laka un dzeltena Nr. 5 / E102 tartrazīna alumīnija ezers
Ranexa ārējais izskats un iepakojums
Ranexa ilgstošās darbības tabletes ir ovālas tabletes.
375 mg tabletes ir gaiši zilas, un vienā pusē ir iegravēts 375.
500 mg tabletes ir gaiši oranžas un ar iespiedumu 500 vienā pusē.
750 mg tabletes ir gaiši zaļas, ar iespiedumu 750 vienā pusē.
Ranexa tiek piegādāts kastītēs pa 30, 60 vai 100 tabletēm blisteros vai 60 tabletes pudelē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
RANEXA 375 MG pagarinātās atbrīvošanas tabletes
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 375 mg ranolazīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības tablete
Gaiši zila ovāla tablete ar iespiedumu CVT375 vai 375 vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Ranexa ir indicēts pieaugušajiem kā papildu terapija simptomātiskai ārstēšanai pacientiem ar stabilu stenokardiju, kuri netiek pietiekami kontrolēti ar pirmās līnijas antianginālo terapiju vai nepanes to, piemēram, beta blokatorus un / vai kalcija kanālu blokatorus.
04.2 Devas un lietošanas veids
Pacientiem jāsniedz Ranexa lietošanas instrukcija un pacienta drošības karte ar brīdinājumu katru vizīti kopā ar zāļu sarakstu iesniegt veselības aprūpes speciālistam.
Devas
Ranexa ir pieejams 375 mg, 500 mg un 750 mg ilgstošās darbības tablešu veidā.
Pieaugušie
Ieteicamā Ranexa sākuma deva ir 375 mg divas reizes dienā. Pēc 2-4 nedēļām deva jāpalielina līdz 500 mg divas reizes dienā, un, pamatojoties uz pacienta reakciju, tā jāpalielina līdz maksimālajai ieteicamajai devai 750 mg divas reizes dienā (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Ja pacientam rodas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, piemēram, reibonis, slikta dūša vai vemšana, Ranexa devu var būt nepieciešams samazināt līdz 500 mg vai 375 mg divas reizes dienā. Ja pēc devas samazināšanas simptomi neizzūd, ārstēšana jāpārtrauc.
Vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, diltiazēmu, flukonazolu, eritromicīnu) vai P-gp inhibitoriem (piemēram, verapamilu, ciklosporīnu), ieteicams rūpīgi pielāgot devu (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. Un 4.5. Apakšpunktu).
Nieru mazspēja
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-80 ml / min) ieteicams rūpīgi pielāgot devu (skatīt 4.4., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu). Ranexa ir kontrindicēts pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss)
Aknu mazspēja
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicams rūpīgi pielāgot devu (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu). Ranexa ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pensionāriem
Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošanā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. Apakšpunktu). Gados vecākiem cilvēkiem ranolazīna iedarbība var palielināties ar vecumu saistītas nieru darbības pavājināšanās dēļ (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Nevēlamo blakusparādību sastopamība bija augstāka gados vecākiem cilvēkiem ( skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar nepietiekamu svaru
Nevēlamo blakusparādību biežums bija lielāks pacientiem ar nepietiekamu svaru (≤ 60 kg). Piesardzība jāievēro, pielāgojot devu pacientiem ar nepietiekamu svaru (skatīt 4.4., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu).
Sastrēguma sirds mazspēja (SCC)
Jāievēro piesardzība, pielāgojot devu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu SCC (NYHA III-IV klase) (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ranexa drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta.
Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Ranexa tabletes jānorij veselas, tās nesasmalcinot, nesalaužot un nesakošļājot. Tos var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss
Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona) vienlaicīga lietošana (skatīt 4.2. Un 4.5. Apakšpunktu).
Vienlaicīga Ia klases (piemēram, hinidīna) vai III klases antiaritmisko līdzekļu (piemēram, dofetilīda, sotalola) lietošana, izņemot amiodaronu.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Jāievēro piesardzība, izrakstot vai palielinot ranolazīna devu pacientiem, kuriem "paredzama lielāka iedarbība:"
• vienlaicīga mērenu CYP3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.2. Un 4.5. Apakšpunktu)
• vienlaicīga P-gp inhibitoru lietošana (skatīt 4.2. Un 4.5. Apakšpunktu)
• viegla aknu mazspēja (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu)
• viegla vai mērena nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss 30-80 ml / min) (skatīt 4.2., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu).
• gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu)
• pacientiem ar nepietiekamu svaru (≤ 60 kg) (skatīt 4.2., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu).
• pacientiem ar vidēji smagu vai smagu SCC (NYHA III-IV klase) (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem ir vairāk nekā viens no iepriekš minētajiem faktoriem, sagaidāms turpmāks iedarbības pieaugums. Iespējams, ka parādīsies no devas atkarīgas blakusparādības. Ja Ranexa lieto pacientiem, kuriem ir vairāku iepriekš minēto faktoru kombinācija, nepieciešama bieža notikumu novērošana. iedarbību, samaziniet devu un, ja nepieciešams, pārtrauciet ārstēšanu.
Paaugstinātas iedarbības risks, kas izraisa nevēlamas blakusparādības šajās dažādās apakšgrupās, ir lielāks pacientiem ar vāju CYP2D6 aktivitāti (vāji metabolizējoši, ML) nekā pacientiem ar labiem CYP2D6 metabolizētājiem (plaši metabolizējoši, MR). (Skatīt 5.2. Apakšpunktu). ir balstīti uz risku, par kuru ziņots pacientam ar CYP2D6 ML, un ir nepieciešami, ja CYP2D6 statuss nav zināms. Pacientiem ar CYP2D6 MR apstākļiem šie piesardzības pasākumi ir mazāk nepieciešami. , Ranexa var lietot piesardzīgi pacientiem ar vairāku iepriekš minēto riska faktoru kombināciju.
QT pagarināšanās
"Pacientu un veselīgu brīvprātīgo apkopoto datu populācijas analīze parādīja, ka līknes novērtējums par plazmas koncentrācijas attiecību pret QTc bija 2,4 ms uz 1000 ng / ml, kas ir aptuveni vienāds ar pieaugumu par 2-7 ms plazmas koncentrācijas diapazonā. atbilst 500-1000 mg ranolazīna divas reizes dienā. Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem personīgi vai ģimenes anamnēzē ir iedzimts garā QT sindroms, pacienti ar iegūto QT intervāla pagarinājumu un pacienti, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē QTc intervālu (skatīt arī 4.5).
Mijiedarbība starp narkotikām
Paredzama vāja efektivitāte, ja to lieto kopā ar CYP3A4 induktoriem. Ranexa nedrīkst lietot pacienti, kuri tiek ārstēti ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Nieru mazspēja
Ar vecumu nieru darbība pasliktinās, tādēļ ārstēšanas ar ranolazīnu laikā ir svarīgi regulāri kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. Un 5.2. Apakšpunktu).
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz ranolazīnu
CYP3A4 vai P-gp inhibitori
Ranolazīns ir citohroma CYP3A4 substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Palielinoties koncentrācijai plazmā, var palielināties arī ar devu saistītu blakusparādību (piemēram, slikta dūša, reibonis) risks.Vienlaicīga ārstēšana ar ketokonazolu 200 mg divas reizes dienā palielināja ranolazīna AUC 3,0-3,9 reizes ārstēšanas laikā. Ranolazīna kombinācija ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu) ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Greipfrūtu sula ir arī spēcīgs CYP3A4 inhibitors.
Diltiazems, vidējas iedarbības CYP3A4 inhibitors, devās no 180 līdz 360 mg vienu reizi dienā izraisa no devas atkarīgu ranolazīna vidējās koncentrācijas palielināšanos līdzsvara stāvoklī 1,5–2,4 reizes. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar diltiazēmu un citiem vidējas iedarbības CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, eritromicīnu vai flukonazolu, ieteicams rūpīgi pielāgot Ranexa devu. Var būt nepieciešams samazināt Ranexa devu (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Ranolazīns ir P-gp substrāts. P-gp inhibitori, piemēram, ciklosporīns vai verapamils, palielina ranolazīna līmeni plazmā. Verapamils, lietojot 120 mg trīs reizes dienā, palielina ranolazīna koncentrāciju līdzsvara stāvoklī 2,2 reizes. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar P-gp inhibitoriem, ieteicams rūpīgi pielāgot Ranexa devu. Var būt nepieciešams samazināt Ranexa devu (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
CYP3A4 induktori
Rifampicīns 600 mg devā vienu reizi dienā samazina ranolazīna koncentrāciju līdzsvara stāvoklī par aptuveni 95%. Lietojot CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli), jāizvairās no ārstēšanas ar Ranexa (skatīt apakšpunktu 4.4).
CYP2D6 inhibitori
Ranolazīnu daļēji metabolizē CYP2D6, tāpēc šī enzīma inhibitori var palielināt zāļu koncentrāciju plazmā. Paroksetīns, spēcīgs CYP2D6 inhibitors, 20 mg devā vienu reizi dienā palielināja ranolazīna līdzsvara koncentrāciju plazmā, lietojot 1000 mg divas reizes dienā, vidēji 1,2 reizes. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Lietojot 500 mg divas reizes dienā, vienlaikus lietojot spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, ranolazīna AUC var palielināties par aptuveni 62%.
Ranolazīna ietekme uz citām zālēm
Ranolazīns ir mērens / spēcīgs P-gp inhibitors un viegls CYP3A4 inhibitors, un tas var palielināt P-gp vai CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā. Var palielināties zāļu izplatība audos, ko pārnēsā P-gp.
Var būt nepieciešama CYP3A4 jutīgu substrātu (piemēram, simvasastatīns, lovastatīns) un jutīgu pret CYP3A4 substrātu ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims, everolīms) devas pielāgošana, jo RANEXA var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.
Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, šķiet, ka ranolazīns ir viegls CYP2D6 inhibitors. Ranexa 750 mg divas reizes dienā palielina metoprolola koncentrāciju plazmā 1,8 reizes. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar Ranexa, var palielināties metoprolola vai citu CYP2D6 substrātu (piemēram, propafenona un flekainīda vai, mazākā mērā, triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu) iedarbība, un var būt nepieciešama šo zāļu mazāka deva.
CYP2B6 inhibējošā spēja nav novērtēta. Lietojot vienlaikus ar CYP2B6 substrātiem (piemēram, bupropionu, efavirenzu, ciklofosfamīdu), jāievēro piesardzība.
Digoksīns
Pēc vienlaicīgas Ranexa un digoksīna lietošanas ziņots par vidēji 1,5 reizes lielāku digoksīna koncentrāciju plazmā. Līdz ar to pēc Ranexa terapijas uzsākšanas un pārtraukšanas nepieciešama digoksīna līmeņa kontrole.
Simvastatīns
Simvastatīna metabolisms un klīrenss ir ļoti atkarīgs no CYP3A4. Ranexa 1000 mg divas reizes dienā palielināja simvastatīna kā laktona un skābes koncentrāciju plazmā aptuveni 2 reizes. Rabdomiolīze ir saistīta ar lielām simvastatīna devām, un pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma Ranexa un simvastatīnu, tika novēroti rabdomiolīzes gadījumi. Ierobežojiet simvastatīna devu līdz 20 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuri lieto Ranexa jebkurā devā.
Atorvastatīns
Ranexa 1000 mg divas reizes dienā palielināja 80 mg vienu reizi dienā Cmax un AUC attiecīgi 1,4 un 1,3 reizes, kā arī mainīja atorvastatīna metabolītu Cmax un AUC par mazāk nekā 35%. Vienlaicīgas Ranexa lietošanas gadījumā ieteicams ierobežot atorvastatīna devu un veikt atbilstošu klīnisko uzraudzību.
Vienlaicīgas Ranexa lietošanas gadījumā ieteicams ierobežot citu statīnu, kurus metabolizē CYP3A4, (piemēram, lovastatīna) devu.
Takrolims, ciklosporīns, sirolims, everolims
Pēc ranolazīna lietošanas pacientiem novērota paaugstināta takrolima, CYP3A4 substrāta, koncentrācija plazmā. Vienlaicīgas Ranexa un takrolīma lietošanas laikā ieteicams kontrolēt takrolīma līmeni asinīs un attiecīgi pielāgot takrolīma devu. Tas ir ieteicams arī citu CYP3A4 substrātu gadījumā ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, sirolimu, everolimu).
Zāles, ko transportē ar OCT2 (organisko katjonu nesējs-2): metformīna (1000 mg divas reizes dienā) iedarbība plazmā palielinājās 1,4 un 1,8 reizes pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, ja vienlaikus tika lietoti 500 mg un 1000 mg RANEXA attiecīgi divas reizes dienā. Citu OCT2 substrātu - piemēram, pindolola un vareniklīna - iedarbību var ietekmēt līdzīgā mērā.
Pastāv teorētisks risks, ka vienlaicīga ārstēšana ar ranolazīnu un citām zālēm, kas pagarina QTc intervālu, izraisīs farmakodinamisko mijiedarbību, palielinot iespējamo ventrikulāro aritmiju risku. Šīs zāles ietver dažus antihistamīna līdzekļus, piemēram, terfenadīnu, astemizolu vai mizolastīnu, dažus antiaritmiskus līdzekļus, piemēram, hinidīnu, disopiramīdu vai prokainamīdu, eritromicīnu un tricikliskos antidepresantus, piemēram, imipramīnu, doksepīnu vai amitriptilīnu.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par ranolazīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai pierādītu ietekmi uz grūtniecību un embrija / augļa attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Ranexa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nepārprotami nepieciešams.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai ranolazīns izdalās mātes pienā. Ranolazīna izdalīšanās pienā dzīvniekiem nav pētīta.Ranexa nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.
Auglība
Reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem neliecināja par nelabvēlīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Ranolazīna ietekme uz cilvēka auglību nav zināma.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par Ranexa ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ranexa var izraisīt reiboni, neskaidru redzi, diplopiju, apjukuma stāvokli, koordinācijas traucējumus un halucinācijas (skatīt 4.8. Apakšpunktu), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un izmantojot mašīnas.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Blakusparādības pacientiem, kuri lieto Ranexa, parasti ir vieglas vai vidēji smagas un bieži attīstās pirmajās divās ārstēšanas nedēļās. Tie tika ziņoti III fāzes klīniskās attīstības programmā, kurā kopumā piedalījās 1030 pacienti ar hronisku stenokardiju, kuri tika ārstēti ar Ranexa.
Zemāk ir saraksts ar nevēlamām blakusparādībām, kuras vismaz ir saistītas ar ārstēšanu, klasificētas pēc sistēmas, orgāna un absolūtā biežuma. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100,
Vielmaiņas un uztura traucējumi
Retāk: anoreksija, samazināta ēstgriba, dehidratācija.
Psihiskie traucējumi
Retāk: trauksme, bezmiegs, apjukums, halucinācijas.
Reti: dezorientācija.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: reibonis, galvassāpes.
Retāk: letarģija, ģībonis, hipoestēzija, miegainība, trīce, stājas reibonis, parestēzija.
Reti: amnēzija, samazināts apziņas līmenis, samaņas zudums, koordinācijas traucējumi, patoloģiska gaita, parosmija.
Acu slimības
Retāk: neskaidra redze, redzes traucējumi, diplopija.
Ausu un labirinta traucējumi
Retāk: vertigo, troksnis ausīs.
Reti: dzirdes traucējumi.
Asinsvadu patoloģijas
Retāk: karstuma viļņi, hipotensija.
Reti: aukstums ekstremitātēs, ortostatiska hipotensija.
Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības
Retāk: aizdusa, klepus, deguna asiņošana.
Reti: sasprindzinājums kaklā.
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi
Bieži: aizcietējums, vemšana, slikta dūša.
Retāk: sāpes vēderā, sausa mute, dispepsija, meteorisms, diskomforts kuņģī.
Reti: pankreatīts, erozīvs duodenīts, mutes dobuma hipestēzija.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Retāk: nieze, hiperhidroze.
Reti: angioneirotiskā tūska, alerģisks dermatīts, nātrene, auksti sviedri, izsitumi.
Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Retāk: sāpes ekstremitātēs, muskuļu krampji, locītavu pietūkums.
Nieru un urīnceļu traucējumi
Retāk: dizūrija, hematūrija, hromatūrija.
Reti: akūta nieru mazspēja, urīna aizture.
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības
Reti: erektilā disfunkcija.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: astēnija.
Retāk: nogurums, perifēra tūska.
Diagnostikas testi
Retāk: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, pagarināts koriģēts QT intervāls, palielināts trombocītu vai balto asins šūnu skaits, svara zudums.
Reti: aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Nevēlamo blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs MERLIN-TIMI 36 pētījumā. Šajā ilgtermiņa pētījumā tika ziņots arī par akūtu nieru mazspēju, kuras sastopamība bija mazāka par 1% gan ranolazīnam, gan pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. tiek uzskatīts par vislielāko nevēlamo blakusparādību risku ārstēšanas laikā ar citām antianginālām zālēm, piemēram, diabēta slimniekiem, pacientiem ar I un II klases sirds mazspēju vai ar obstruktīvu elpceļu slimību, apstiprināts, ka šie apstākļi nav saistīti ar klīniski nozīmīgu biežuma palielināšanos. blakusparādības.
Gados vecāki pacienti ar nieru mazspēju vai nepietiekamu svaru
Kopumā nevēlamas blakusparādības biežāk radās gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr notikumu veids šajās apakšgrupās bija līdzīgs tam, kāds tika novērots vispārējā populācijā. Starp visbiežāk ziņotajiem notikumiem Ranexa (koriģēts biežums salīdzinājumā ar placebo) biežāk novēroja gados vecākiem pacientiem (≥ 75 gadi) nekā jaunākiem pacientiem (
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30-80 ml / min), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss> 80 ml / min), visbiežāk ziņotie notikumi, kuru biežums koriģēts salīdzinājumā ar placebo, ietver: aizcietējums (8% pret 4%), reibonis (7% pret 5%) un slikta dūša (4% pret 2%).
Kopumā nevēlamo blakusparādību veids un biežums, par kuriem ziņoja pacienti ar zemu ķermeņa svaru (≤ 60 kg), bija līdzīgs tiem pacientiem, kuriem bija lielāks ķermeņa svars (> 60 kg); tomēr ar šādiem bieži sastopamiem nevēlamiem notikumiem ar placebo koriģētā biežums bija lielāks pacientiem ar zemu svaru nekā pacientiem ar smagāku svaru: slikta dūša (14% pret 2%), vemšana (6% pret 1%) un hipotensija (4% pret 2%).
Laboratorijas rezultāti
Veseliem cilvēkiem un pacientiem, kas ārstēti ar Ranexa, nav novērota neliela atgriezeniska kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kam nav klīniskas nozīmes, un ar to nav saistīta nieru toksicitāte. Pētījums par nieru darbību veseliem brīvprātīgajiem parādīja kreatinīna klīrensa samazināšanos, nemainot glomerulārās filtrācijas ātrumu, kas ir savietojams ar kreatinīna sekrēcijas inhibīciju nieru kanāliņos.
04.9 Pārdozēšana
Lielas devas panesamības pētījumā pacientiem ar stenokardiju reibonis, slikta dūša un vemšana palielinājās atkarībā no devas. Papildus šīm blakusparādībām pētījumā ar intravenozu pārdozēšanu veseliem brīvprātīgajiem. Diplopija, letarģija un ģībonis Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro un jāveic simptomātiska un atbalstoša ārstēšana.
Aptuveni 62% ranolazīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, tāpēc pilnīga hemodialīzes klīrenss ir maz ticams.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi sirds preparāti, ATĶ kods: C01EB18
Darbības mehānisms
Ranolazīna darbības mehānisms lielā mērā nav zināms. Daži ranolazīna antianginālie efekti var rasties, kavējot vēlīnā nātrija strāvu sirds šūnās, kas samazinātu intracelulāro nātrija uzkrāšanos un līdz ar to arī samazinātu intracelulāro kalcija pārslodzi, samazinot vēlu nātrija strāvu, ranolazīns domājams, samazina šo intracelulāro jonu nelīdzsvarotību išēmijas laikā. Tiek pieņemts, ka šis intracelulārā kalcija pārslodzes samazinājums uzlabo miokarda relaksāciju un līdz ar to noved pie mazākas kreisā kambara stīvuma diastolē. Klīniskos pierādījumus par novēlotu nātrija strāvas inhibīciju ar ranolazīnu sniedz atklāts pētījums 5 pacientiem ar garu QT sindromu (LQT3 ar SCN5A δKPQ gēna mutāciju), kas liecina par būtisku QTc intervāla saīsināšanos un diastoliskās relaksācijas uzlabošanos.
Šie efekti nav saistīti ar sirdsdarbības vai asinsspiediena izmaiņām vai asinsvadu paplašināšanos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Hemodinamiskie efekti
Minimāls vidējā sirdsdarbības ātruma (sitienu minūtē) un vidējā sistoliskā asinsspiediena (
Elektrokardiogrāfiskie efekti
Ar Ranexa ārstētiem pacientiem novērota ar devu un plazmu saistīta QTc intervāla pagarināšanās (aptuveni 6 ms, lietojot 1000 mg divas reizes dienā), T viļņu amplitūdas samazināšanās un dažos gadījumos robaini T viļņi. Uzskata, ka šī ranolazīna ietekme uz virsmas elektrokardiogrammu Tas ir saistīts ar ātras kālija izlīdzināšanas strāvas kavēšanu, kas pagarina sirds kambaru darbības potenciālu, un novēlotas nātrija strāvas kavēšanu, kas saīsina darbības potenciālu. "1308 pacientu un veselīgu brīvprātīgo apkopoto datu populācijas analīze parādīja vidējo QTc pieaugumu no sākotnējā rādītāja par 2,4 ms, ja ranolazīna koncentrācija plazmā bija 1000 ng / ml. Šī vērtība atbilst galvenajiem klīnisko pētījumu datiem, kuros vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo QTcF (Fridericia korekcija) pēc devām no 500 līdz 750 mg divas reizes dienā bija attiecīgi 1,9 un 4,9 ms. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu aknu mazspēju gradients ir augstāks.
Lielā iznākuma pētījumā (MERLIN-TIMI 36), kurā piedalījās 6560 pacienti ar ACS UA / NSTEMI, mirstības no visiem cēloņiem (relatīvais risks: ranolazīns: placebo 0,99), pēkšņas sirds nāves (Ranexa un placebo) starpība nebija atšķirīga. risks ranolazīns: placebo 0,87) vai dokumentētu simptomātisku aritmiju biežums (3,0% pret 3,1%).
MERLIN-TIMI 36 pētījumā, pamatojoties uz 7 dienu Holtera uzraudzību, 3162 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Ranexa, netika novērota proaritmiska iedarbība. Aritmiju biežums bija ievērojami zemāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar Ranexa (80%), nekā tiem, kuri tika ārstēti ar placebo (87%), ieskaitot ventrikulāro tahikardiju ≥ 8 sitieni (5%pret 8%).
Klīniskā efektivitāte un drošība
Klīniskie pētījumi ir pierādījuši Ranexa efektivitāti un drošību, ārstējot pacientus ar hronisku stenokardiju, atsevišķi vai gadījumos, kad ieguvums, kas iegūts, lietojot citas antianginālas zāles, nav optimāls.
Galvenajā CARISA pētījumā Ranexa tika pievienots ārstēšanai ar atenololu 50 mg dienā, amlodipīnu 5 mg dienā vai diltiazēmu 180 mg dienā. Astoņi simti divdesmit trīs pacienti (23% sieviešu) tika randomizēti vai nu 750 mg divas reizes dienā, vai 1000 mg divas reizes dienā Ranexa vai placebo 12 nedēļas. Abās devās Ranexa, ko izmantoja kā papildterapiju, bija efektīvāka par placebo, pagarinot fiziskās slodzes ilgumu līdz minimālajam punktam līdz 12 nedēļām, taču vingrinājumu ilgums starp abām devām neatšķīrās. (24 sekundes pret placebo ; p ≤ 0,03).
Salīdzinot ar placebo, Ranexa ievērojami samazināja stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā un ātras darbības nitroglicerīna patēriņu. Ārstēšanas laikā neveidojās tolerance pret ranolazīnu, un pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas netika novērots stenokardijas lēkmju pieaugums. Lietojot 1000 mg divas reizes dienā, vingrinājumu ilguma uzlabošanās sievietēm bija aptuveni 33% no uzlabošanās vīriešiem. Tomēr vīriešiem un sievietēm līdzīgi samazinājās stenokardijas lēkmju biežums un nitroglicerīna patēriņš. Ņemot vērā no devas atkarīgās blakusparādības un līdzīgu efektivitāti lietojot 750 un 1000 mg divas reizes dienā, ieteicamā maksimālā deva ir 750 mg divas reizes dienā.
Otrajā pētījumā, ko sauca par ERICA, Ranexa tika pievienots ārstēšanai ar 10 mg amlodipīna dienā (maksimālā norādītā deva). Pieci simti sešdesmit pieci pacienti tika randomizēti sākotnējai ārstēšanai ar Ranexa devā 500 mg divas reizes dienā vai ar placebo 1 nedēļu, pēc tam 6 nedēļas ilga ārstēšana ar Ranexa 1000 mg devā divas reizes dienā vai ar placebo. papildinājums vienlaicīgai ārstēšanai ar 10 mg amlodipīna dienā. Turklāt 45% pētījuma populāciju lietoja arī ilgstošas darbības nitrātus. Salīdzinot ar placebo, Ranexa ievērojami samazināja stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā (p = 0,028) un ātras darbības nitroglicerīna patēriņu (p = 0,014). Vidējais stenokardijas lēkmju un nitroglicerīna tablešu skaits samazinājās līdz aptuveni vienam nedēļā.
Galvenajā pētījumā par devu, ko sauc par MARISA, ranolazīnu lietoja atsevišķi. Simts deviņdesmit viens pacients tika randomizēts ārstēšanai ar Ranexa devā 500 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā, 1500 mg divas reizes dienā un atbilstošo placebo, katru nedēļu, krustojumā. Ranexa bija ievērojami pārāka par placebo, pagarinot vingrinājumu ilgumu, laiku līdz stenokardijai un laiku līdz 1 mm ST segmenta depresijai visās pētītajās devās; tika novērota korelācija starp devu un reakciju. Vingrojumu ilguma uzlabošanās bija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar placebo visām trim ranolazīna devām - no 24 sekundēm ar 500 mg divas reizes dienā līdz 46 sekundēm ar 1500 mg divas reizes dienā, parādot atbildes reakciju, kas saistīta ar devu. Šajā pētījumā maksimālais vingrinājumu ilgums tika sasniegts 1500 mg grupā; tomēr tas izraisīja pārmērīgu nevēlamo blakusparādību pieaugumu, tāpēc 1500 mg deva netika sīkāk pārbaudīta.
Lielā iznākuma pētījumā (MERLIN-TIMI 36) 6560 pacientiem ar ACS UA / NSTEMI nebija atšķirības visu iemeslu izraisītas mirstības riskam (relatīvais risks ranolazīns: placebo 0,99), pēkšņa sirds nāve (relatīvs riska ranolazīns: placebo 0,87) vai dokumentētu simptomātisku aritmiju biežumā (3,0% pret 3,1%) starp Ranexa un placebo, ja to pievieno standarta medicīniskajai terapijai (beta blokatori, kalcija kanālu blokatori, nitrāti, antitrombocītu līdzekļi, lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi un AKE inhibitori) . MERLIN-TIMI 36 pētījumā aptuveni pusei pacientu anamnēzē bija stenokardija. Rezultāti parādīja, ka slodzes ilgums pacientiem, kuri lietoja ranolazīnu, bija par 31 sekundi garāks nekā pacientiem, kuri lietoja placebo (p = 0,002). Sietlas stenokardijas anketa parādīja būtisku ietekmi uz vairākiem aspektiem, tostarp stenokardijas biežumu (lpp
Kontrolētos klīniskos pētījumos cilvēki, kas nav kaukāzieši, tika pārstāvēti ierobežotā proporcijā, tāpēc nevar izdarīt secinājumus par efektivitāti un drošību šajā pacientu kategorijā.
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā Ranexa koncentrācija (Cmax) parasti tiek novērota ar 2-6 stundu intervālu. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts 3 dienu laikā, lietojot divas reizes dienā.
Uzsūkšanās
Pēc tūlītējas darbības ranolazīna tablešu iekšķīgas lietošanas vidējā absolūtā biopieejamība bija no 35 līdz 50%ar "plašu atšķirību starp indivīdiem". Ranexa iedarbība palielinās vairāk nekā proporcionāla devai. Palielinot devu no 500 mg līdz 1000 mg divas reizes dienā, līdzsvara stāvokļa AUC palielinājās 2,5-3 reizes. Farmakokinētikas pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem pēc 500 mg divreiz dienā ievadīšanas līdzsvara stāvokļa Cmax bija vidēji 1770 (SD 1040) ng / ml un līdzsvara stāvokļa AUC0-12 vidēji bija 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Pārtika neietekmē ranolazīna uzsūkšanās ātrumu un apjomu.
Izplatīšana
Aptuveni 62% ranolazīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar alfa-1 skābo glikoproteīnu, un vāji ar albumīnu. Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) ir aptuveni 180 litri.
Eliminācija
Ranolazīns tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā. Mazāk nekā 5% devas neizmainītā veidā izdalās ar urīnu un izkārnījumiem.Pēc vienas 500 mg [14C] -ranolazīna devas iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem 73% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā un 25% izkārnījumos.
Ranolazīna klīrenss ir atkarīgs no devas un samazinās, "palielinoties". Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir aptuveni 2-3 stundas. Galīgais pusperiods līdzsvara stāvoklī pēc perorālas ranolazīna lietošanas ir aptuveni 7 stundas, jo elimināciju ierobežo absorbcijas ātrums.
Biotransformācija
Ranolazīns tiek ātri un plaši metabolizēts. Veseliem jauniem pieaugušajiem ranolazīns veido aptuveni 13% no radioaktivitātes plazmā pēc vienreizējas 500 mg [14C] -ranolazīna iekšķīgas lietošanas. Cilvēkiem plazmā, urīnā (vairāk nekā 100) un izkārnījumos ir identificēti vairāki metabolīti.14 galvenie ceļi, no kuriem vissvarīgākie ir O-demetilēšana un N-dealkilēšana. In vitro Pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka ranolazīnu galvenokārt metabolizē CYP3A4, bet arī CYP2D6. Lietojot 500 mg devu divas reizes dienā, indivīdiem ar vāju CYP2D6 aktivitāti (vāji metabolizējoši, ML) ziņots par 62% augstāku AUC nekā indivīdiem ar labiem CYP2D6 metabolizētājiem (ekstensīvi metabolizētāji, MR). Atbilstošā atšķirība, lietojot 1000 mg divas reizes dienā devu, bija 25 %.
Īpašas pacientu grupas
Vairāku faktoru ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku tika pētīta populācijas farmakokinētikas novērtējumā 928 pacientiem ar stenokardiju un veseliem cilvēkiem.
Tips: dzimums neuzrādīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz farmakokinētiskajiem parametriem.
Gados vecāki pacienti: Vecums pats par sevi neuzrādīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz farmakokinētiskajiem parametriem.Tomēr ranolazīna iedarbība gados vecākiem cilvēkiem var palielināties, jo ar vecumu saistīta nieru darbības pavājināšanās.
Ķermeņa masa: Salīdzinot ar subjektiem, kuru ķermeņa svars bija 70 kg, tika lēsts, ka iedarbība ir aptuveni 1,4 reizes lielāka personām ar ķermeņa masu 40 kg.
SCC: NYHA III un IV klases SCC koncentrācija plazmā tika lēsta aptuveni 1,3 reizes lielāka.
Nieru mazspēja: Pētījumā, kurā tika novērtēta nieru darbības ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku, indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ranolazīna AUC bija vidēji 1,7-2 reizes lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru mazspēju tika novērota "liela starpindividuāla AUC mainība". Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem metabolītu AUC palielinājās, samazinoties nieru funkcijai.
Populācijas farmakokinētikas analīzē 1,2 reizes palielinājās ranolazīna iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem traucējumiem (kreatinīna klīrenss 40 ml / min). Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 10-30 ml / min) ranolazīna iedarbība ir novērtēta 1,3 līdz 1,8 reizes.
Dialīzes ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku nav novērtēta.
Aknu mazspējaRanolazīna farmakokinētika tika novērtēta pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ranolazīna AUC nemainījās, bet pacientiem ar vidēji smagiem traucējumiem tas palielinājās 1,8 reizes.Šiem pacientiem QT pagarināšanās bija izteiktāka.
Pediatriskā populācija: Ranolazīna farmakokinētiskie parametri nav pētīti bērniem (
05.3 Preklīniskie drošības dati
Blakusparādības, kas netika novērotas klīniskajos pētījumos, bet tika konstatētas dzīvniekiem līdzīgā līmenī kā klīniskā iedarbība, ir šādas: žurkām un suņiem ranolazīns bija saistīts ar krampjiem un palielinātu mirstību, aptuveni 3 reizes pārsniedzot koncentrāciju plazmā. devu.
Hroniskas toksicitātes pētījumi ar žurkām liecināja, ka ārstēšana ir saistīta ar virsnieru dziedzera izmaiņām, ja iedarbība ir nedaudz augstāka nekā pacientiem. Šis efekts ir saistīts ar holesterīna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Cilvēkam nav konstatētas līdzīgas izmaiņas vai ietekme uz virsnieru garozas asi.
Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos ar ranolazīna devām līdz 50 mg / kg / dienā (150 mg / m2 / dienā) pelēm un līdz 150 mg / kg / dienā (900 mg / m2 / dienā) žurkām nav nozīmīga palielināšanās. ir novērotas jebkāda veida vēža sastopamības biežums. mg / m
Lietojot ranolazīna devas līdz 400 mg / kg / dienā (2400 mg / m2 / dienā) žurkām un līdz 150 mg / kg / dienā (1800 mg / dienā), tika novērotas embrija un mātes toksicitātes pazīmes, bet ne teratogenitāte. . m2 / dienā) trušiem. Šīs devas atbilst attiecīgi 2,7 un 2 reizes lielāka par maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ranolazīna tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz vīriešu vai sieviešu auglību.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Palīgvielas visām ilgstošās darbības ranolazīna tabletēm:
karnaubas vasks
hipromeloze
magnija stearāts
Etilakrilāta un metakrilskābes kopolimērs (1: 1)
mikrokristāliskā celuloze
nātrija hidroksīds
titāna dioksīds
Papildu palīgvielas 375 mg tabletei:
makrogols
polisorbāts 80
zils n. 2 / E132 indigokarmīna alumīnija ezers
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
Blistera iepakojums: 5 gadi.
Pudele: 4 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
PVC / PVDC / alumīnija blisteris ar 10 tabletēm blisterī. Katrā kastītē ir 3, 6 vai 10 blisteri (30, 60 vai 100 tabletes) vai ABPE pudele ar 60 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburga
Luksemburga
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/08/462/001 60 tabletes blisteriepakojumā - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tabletes pudelē - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabletes blisteriepakojumā - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabletes blisteriepakojumā - AIC: 038917086
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008. gada 9. jūlijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 6. marts
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2013. gada aprīlis
