Aktīvās sastāvdaļas: Entekavīrs
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes
Baraclude iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes
- Baraclude 1 mg apvalkotās tabletes
- Baraclude 0,05 mg / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
Indikācijas Kāpēc lieto Baraclude? Kam tas paredzēts?
Baraclude tabletes ir pretvīrusu zāles, ko pieaugušajiem lieto hroniskas (ilgstošas) B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai. Baraclude var lietot cilvēkiem, kuru aknas ir bojātas, bet joprojām darbojas pareizi (kompensēta aknu slimība), kā arī cilvēkiem, kuru aknas ir bojātas un. nedarbojas pareizi (dekompensēta aknu slimība).
Baraclude tabletes lieto arī hroniskas (ilgstošas) B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem no 2 līdz 18 gadu vecumam. Baraclude var lietot bērniem, kuru aknas ir bojātas, bet joprojām darbojas pareizi (kompensēta aknu slimība).
Infekcija ar B hepatīta vīrusu var izraisīt aknu bojājumus. Baraclude samazina vīrusa daudzumu organismā un uzlabo aknu stāvokli.
Kontrindikācijas Kad Baraclude nedrīkst lietot
Nelietojiet Baraclude, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret entekavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Baraclude lietošanas
Pirms Baraclude lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
- ja Jums ir bijuši nieru darbības traucējumi, lūdzu, pastāstiet savam ārstam. Tas ir svarīgi, jo Baraclude tiek izvadīts no organisma caur nierēm, un, iespējams, būs jāpielāgo deva vai shēma.
- nepārtrauciet Baraclude lietošanu bez ārsta ieteikuma, jo hepatīts pēc ārstēšanas pārtraukšanas var pasliktināties. Ja ārstēšana ar Baraclude tiek pārtraukta, ārsts turpinās jūs uzraudzīt un veikt asins analīzes vairākus mēnešus.
- apspriediet ar savu ārstu, vai jūsu aknas darbojas pareizi, un, ja nē, kāda var būt ietekme uz ārstēšanu ar Baraclude.
- ja esat inficēts arī ar HIV vīrusu (cilvēka imūndeficīta vīrusu), lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam. Jūs nedrīkstat lietot Baraclude B hepatīta infekcijas ārstēšanai, ja vien jūs jau nelietojat zāles pret HIV, jo turpmākās HIV ārstēšanas efektivitāte var samazināties. Baraclude nepārbaudīs savu HIV infekciju.
- Baraclude lietošana neliedz jums inficēt citus cilvēkus ar B hepatīta vīrusu (HBV) dzimumakta laikā vai ķermeņa šķidrumos (ieskaitot piesārņojumu ar asinīm). Šī iemesla dēļ ir svarīgi veikt piesardzības pasākumus, lai novērstu citu cilvēku inficēšanos ar vīrusu. B hepatīta (HBV). Ir pieejama vakcīna, lai aizsargātu tos, kuriem ir risks saslimt ar B hepatīta vīrusa (HBV) infekciju.
- Baraclude pieder zāļu grupai, kas var izraisīt pienskābes acidozi (pienskābes pārpalikumu asinīs) un aknu palielināšanos. Simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā, var liecināt par laktacidozes attīstību. Šī reta, bet nopietna blakusparādība reizēm ir bijusi letāla. Laktacidoze biežāk sastopama sievietēm, īpaši, ja viņām ir liels liekais svars.Ārsts regulāri pārbaudīs, kamēr ārstējaties ar Baraclude.
- ja esat iepriekš saņēmis hroniska B hepatīta ārstēšanu, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
Bērni un pusaudži
Baraclude nedrīkst dot bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem vai sver mazāk par 10 kg.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Baraclude iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Baraclude kopā ar uzturu un dzērienu
Vairumā gadījumu Baraclude var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Tomēr, ja iepriekš esat ārstēts ar zālēm, kas satur aktīvo vielu lamivudīnu, jāņem vērā sekojošais. Ja esat pārgājis uz Baraclude terapiju, jo lamivudīna terapija bija neveiksmīga, Baraclude jālieto vienu reizi dienā tukšā dūšā. Ja aknu slimība ir ļoti progresējusi, ārsts Jums izrakstīs Baraclude lietošanu tukšā dūšā. Tukšs kuņģis tiek definēts kā vismaz 2 stundas pēc ēšanas un vismaz 2 stundas pirms nākamās ēdienreizes.
Bērni un pusaudži (no 2 līdz 18 gadu vecumam) var lietot Baraclude kopā ar ēdienu vai bez tā.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība, zīdīšanas periods un auglība
Pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību. Nav pierādīts, ka Baraclude lietošana grūtniecības laikā ir droša. Ja vien ārsts nav īpaši norādījis, Baraclude nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ir svarīgi, lai sievietes reproduktīvā vecumā Baraclude lietošanas laikā izmantotu efektīvu metodi. lai izvairītos no grūtniecības.
Baraclude terapijas laikā nevajadzētu barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai entekavīrs, Baraclude aktīvā viela, izdalās mātes pienā cilvēkam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Reibonis, nogurums un miegainība ir bieži sastopamas blakusparādības, kas var pasliktināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai saņemtu skaidrojumu, konsultējieties ar savu ārstu.
Baraclude satur laktozi
Šīs zāles satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Baraclude: Devas
Ne visiem pacientiem ir jālieto vienāda Baraclude deva.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pieaugušajiem ieteicamā deva ir 0,5 mg vai 1 mg vienu reizi dienā iekšķīgi (iekšķīgi).
Jūsu deva būs atkarīga no:
- ja esat jau saņēmis B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanu un ar kādām zālēm esat ārstējies.
- ja Jums ir nieru darbības traucējumi. Ārsts var izrakstīt mazāku devu vai ieteikt to lietot retāk kā vienu reizi dienā.
- Jūsu aknu stāvoklis.
Bērniem un pusaudžiem (no 2 līdz 18 gadu vecumam) Jūsu bērna ārsts noteiks pareizo devu, pamatojoties uz Jūsu bērna svaru.
Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai ir ieteicams pacientiem, kas sver no 10 kg līdz 32,5 kg.
Bērni, kas sver vismaz 32,6 kg, var lietot šķīdumu iekšķīgai lietošanai vai 0,5 mg tabletes.
Katra deva tiks ievadīta vienu reizi dienā perorāli (mutē).
Nav ieteikumu Baraclude lietošanai bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem vai sver mazāk par 10 kg.
Ārsts ieteiks pareizu devu. Lai zāles būtu pilnībā efektīvas un samazinātu rezistenci pret terapiju, vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Lietojiet Baraclude tik ilgi, cik noteicis ārsts. Ārsts jums pateiks, vai un kad pārtraukt ārstēšanu.
Dažiem pacientiem Baraclude jālieto tukšā dūšā (skatīt Baraclude kopā ar pārtiku un dzērieniem 2. sadaļā). Ja ārsts ir teicis lietot Baraclude tukšā dūšā, tas nozīmē, ka vismaz 2 stundas pēc ēšanas un vismaz 2 stundas pirms nākamās ēdienreizes.
Ja esat aizmirsis lietot Baraclude
Ir svarīgi nepalaist garām nevienu devu. Ja esat izlaidis Baraclude devu, ieņemiet to pēc iespējas ātrāk un pēc tam lietojiet nākamo devu īstajā laikā. Ja ir gandrīz pienācis laiks nākamajai devai, izlaidiet aizmirsto devu. Pagaidiet un ieņemiet nākamo devu noteiktajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet Baraclude lietošanu bez ārsta ieteikuma
Pārtraucot Baraclude lietošanu, daudziem cilvēkiem ir ļoti smagi hepatīta simptomi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pēc ārstēšanas pārtraukšanas pamanāt jebkādas simptomu izmaiņas.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Baraclude
Ja esat lietojis Baraclude vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Blakusparādības Kādas ir Baraclude blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ar Baraclude ārstētie pacienti ziņoja par šādām blakusparādībām:
- bieži (vismaz 1 no 100 pacientiem): galvassāpes, bezmiegs (nespēja aizmigt), nogurums (pārmērīgs nogurums), reibonis, miegainība (miegainība), vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija (gremošanas traucējumi) un augsts aknu enzīmu līmenis asinis.
- retāk (vismaz 1 no 1000 pacientiem): izsitumi (izsitumi), matu izkrišana.
- reti (vismaz 1 no 10 000 pacientiem): smaga alerģiska reakcija.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles, blistera vai kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C. Uzglabāt oriģinālajā kastītē.
Pudeļu iepakojumi: Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C. Turiet pudeli cieši noslēgtu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Termiņš "> Cita informācija
Ko Baraclude satur
- Aktīvā viela ir entekavīrs. Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg entekavīra.
- Citas palīgvielas ir:
- Tabletes kodols: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze un povidons.
- Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols 400, titāna dioksīds (E171) un polisorbāts 80 (E433).
Baraclude ārējā izskata apraksts un iepakojums
Apvalkotās tabletes (tabletes) ir baltas vai gandrīz baltas un trīsstūrveida. Tie ir apzīmēti ar "BMS" vienā pusē un "1611" otrā.
Baraclude 0,5 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas kartona kastītēs, kas satur 30 x 1 vai 90 x 1 apvalkotās tabletes (perforētos vienas devas blisteros), un pudelēs, kurās ir 30 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS -
BARACLUDE 0,5 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR Plēvi
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS -
Katra tablete satur 0,5 mg entekavīra (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 120,5 mg laktozes
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA -
Apvalkotā tablete (tablete).
Balta vai pelēkbalta trīsstūrveida tablete ar marķējumu "BMS" vienā pusē un "1611" otrā.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA -
04.1 Terapeitiskās indikācijas -
Baraclude ir indicēts hroniska B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 5.1. Apakšpunktu) pieaugušajiem ar:
§ kompensēta aknu slimība un pierādījumi par aktīvu vīrusu replikāciju, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un histoloģiski pierādījumi par aktīvu iekaisumu un / vai fibrozi.
§ dekompensēta aknu slimība (skatīt apakšpunktu 4.4)
Gan kompensētas, gan dekompensētas aknu slimības gadījumā šī indikācija ir balstīta uz klīniskiem datiem par iepriekš neārstētiem pacientiem ar nukleozīdu infekciju ar HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu B hepatīta vīrusu. Par lamivudīnu neārstējošiem B hepatīta pacientiem skatīt 4.2., 4.4. Un 5.1.
Baraclude ir indicēts arī hroniskas B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai pediatriskiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar nukleozīdiem, vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar kompensētu aknu slimību un kuriem ir pierādījumi par aktīvu vīrusu replikāciju un pastāvīgi paaugstinātu alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeni serumā vai vidēji smagi vai smagi histoloģiski pierādījumi par aktīvu iekaisumu un / vai fibrozi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4. un 5.1.
04.2 Devas un lietošanas veids -
Ārstēšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze hroniska B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanā.
Devas
Kompensēta aknu slimība
Pacienti nekad nav ārstēti ar nukleozīdiemIeteicamā deva pieaugušajiem ir 0,5 mg vienu reizi dienā, kopā ar ēdienu vai bez tā.
Pacienti ugunsizturīgs uz lamivudīnu (ti, ar pierādījumiem par virēmiju lamivudīna terapijas laikā vai ar mutācijām, kas rada rezistenci pret lamivudīnu [LVDr]) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu): ieteicamā deva pieaugušajiem ir 1 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms un vairāk nekā 2 stundas pēc ēšanas) (skatīt apakšpunktu 5.2). LVDr mutāciju klātbūtnē priekšroka jādod kombinētai entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa lietošanai (kam nav krusteniskās rezistences ar lamivudīnu vai entekavīru), nevis entekavīra monoterapijai (skatīt apakšpunktu 4.4).
Dekompensēta aknu slimība
Ieteicamā deva pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību ir 1 mg vienu reizi dienā tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms un vairāk nekā 2 stundas pēc ēšanas) (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Par lamivudīnu neārstējošiem B hepatīta pacientiem skatīt 4.4. Un 5.1
Terapijas ilgums
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Ārstēšanu var pārtraukt:
§ pieaugušiem HBeAg pozitīviem pacientiem ārstēšana jāturpina vismaz līdz 12 mēnešiem pēc HBe serokonversijas sasniegšanas (HBeAg zudums un HBV DNS negativizācija ar anti -HBe parādīšanos 2 secīgos seruma mērījumos, kas atkārtoti vismaz 3 - 6 mēnešus vēlāk) vai līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zuduma gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
§ HBeAg negatīviem pieaugušiem pacientiem ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai ja ir pierādījumi par efektivitātes zudumu. Ilgstoši ārstējot vairāk nekā 2 gadus, ieteicams veikt korekciju, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana joprojām ir piemērota pacientam.
Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi terapijas pārtraukšana nav ieteicama.
Pediatriskā populācija
Lēmums par pediatrijas pacientu ārstēšanu jāpamato, rūpīgi apsverot pacienta individuālās vajadzības un atsaucoties uz pašreizējām pediatrijas ārstēšanas vadlīnijām, tostarp histoloģiskās pamatinformācijas vērtību. Turpinot terapiju, ilgtermiņa viroloģiskās nomākšanas ieguvumi ir jāsalīdzina ar ilgstošas ārstēšanas risku, ieskaitot B hepatīta rezistences parādīšanos.
Alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā pastāvīgi jāpalielina vismaz 6 mēnešus pirms ārstēšanas pediatriskiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību hroniska B hepatīta dēļ ar HBeAg pozitīvu un vismaz 12 mēnešus pacientiem ar HBeAg negatīvu infekciju. Pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 32,6 kg, dienas deva ir viena 0,5 mg vai 10 ml (0,5 mg) tablete iekšķīgi lietojama ēdiena pagatavošanai kopā ar ēdienu vai bez tā, ko lieto pacientiem ar ķermeņa masu līdz 32,6 kg.
Terapijas ilgums bērniem
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Saskaņā ar pašreizējām pediatrijas vadlīnijām ārstēšanu var pārtraukt:
§ HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc HBV DNS izzušanas un HBeAg serokonversijas (HBeAg zudums un anti HBe parādīšanās 2 secīgos seruma mērījumos, kas atkārtoti vismaz 3–6 mēnešus vēlāk) vai līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zuduma gadījumā.Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē alanīna aminotransferāzes (ALAT) un HBV DNS līmenis serumā (skatīt apakšpunktu 4.4).
§ HBeAg negatīviem bērniem ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBsAg serokonversijai vai ja ir pierādījumi par efektivitātes zudumu.
Farmakokinētika bērniem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta.
Pensionāriem: Deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma. Deva jāpielāgo atbilstoši pacienta nieru funkcijai (skatīt ieteikumus par dozēšanu nieru mazspējas gadījumā un 5.2. Apakšpunktu)
Dzimums un rase: Nav nepieciešami dzimuma vai rases pielāgojumi.
Nieru mazspēja: Entekavīra klīrenss samazinās, samazinoties kreatinīna klīrensam (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Devas pielāgošana ieteicama pacientiem ar kreatinīna klīrensa hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro peritoneālo dialīzi (CAPD). Lietojot Baraclude šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ieteicams samazināt dienas devu, kā aprakstīts tabulā. Ja šķīdums iekšķīgai lietošanai nav pieejams, devu var pielāgot, palielinot intervālu starp devām, kas aprakstīts arī tabulā. Ierosinātās devas modifikācijas ir balstītas uz ierobežotu datu ekstrapolāciju, un to drošība un efektivitāte nav klīniski novērtēta, tāpēc rūpīgi jānovēro viroloģiskā reakcija.
* par devām
** hemodialīzes dienās pēc hemodialīzes ievadiet entekavīru.
Aknu mazspēja: Pacientiem ar aknu mazspēju devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošanas veids
Baraclude jālieto iekšķīgi.
04.3 Kontrindikācijas -
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā -
Nieru mazspēja: Pacientiem ar nieru mazspēju ieteicams pielāgot devu (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Ierosinātās devas izmaiņas ir balstītas uz ierobežotu datu ekstrapolāciju, un saistītā drošība un efektivitāte nav klīniski novērtēta. Tāpēc ir rūpīgi jāuzrauga viroloģiskā reakcija.
Hepatīta uzliesmojumsPaasinājumi, kam raksturīgs īslaicīgs ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā, ir salīdzinoši bieži sastopami hroniska B hepatīta gadījumā. Pēc pretvīrusu terapijas uzsākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties ALAT līmenis serumā, kā arī samazināties HBV DNS līmenis (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Starp entekavīru ārstētiem pacientiem uzliesmojumi ārstēšanas laikā sākās vidēji 4 līdz 5 nedēļas. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šiem ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā parasti nepavada paaugstināta bilirubīna koncentrācija serumā vai aknu dekompensācija. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi pēc hepatīta paasinājuma var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā tie būs rūpīgi jāuzrauga.
Ir ziņots arī par akūtu hepatīta paasinājumu pacientiem, kuri bija pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Pēc ārstēšanas paasinājumi parasti ir saistīti ar paaugstinātu HBV DNS, tomēr lielākā daļa no tiem ir smagi paasinājumi, ieskaitot nāvi .
Starp entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri nekad nesaņēma nukleozīdus, pēc terapijas paasinājumu parādīšanās vidējais ilgums bija 23–24 nedēļas, un lielākā daļa gadījumu parādījās HBeAG negatīviem pacientiem (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Pēc hepatīta B terapijas pārtraukšanas vismaz reizi 6 mēnešos aknu darbība jākontrolē ar klīniskiem un laboratoriskiem testiem.Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt.
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību"Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, īpaši tiem, kuriem ir Child-Turcotte-Pugh slimība (CTP), tika novērots augsts nopietnu aknu blakusparādību biežums (neatkarīgi no cēloņsakarības), salīdzinot ar procentiem pacientiem ar kompensētu aknu funkciju . Turklāt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību var būt lielāks laktātacidozes un specifisku nieru blakusparādību, piemēram, hepatorenāla sindroma, risks. Tādēļ šai pacientu grupai rūpīgi jāuzrauga klīniskie un laboratoriskie parametri (skatīt arī 4.8. Un 5.1. Apakšpunktu). .
Laktātacidoze un smaga hepatomegālija ar steatoziLietojot nukleozīdu analogus, ziņots par laktātacidozi (ja nav hipoksēmijas), dažreiz letālu, parasti saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā entekavīrs ir nukleozīdu analogs, šo risku nevar izslēgt. lietošana jāpārtrauc paaugstināta aminotransferāzes līmeņa, progresējošas hepatomegālijas vai nezināmas etioloģijas metaboliskas / laktātacidozes gadījumā. Labdabīgi gremošanas simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā, var liecināt par laktacidozes attīstību. Nopietni gadījumi, dažreiz ar letālu iznākumu , ir bijuši saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju / tauku aknu slimību, nieru mazspēju un paaugstinātu pienskābes līmeni serumā. Jāievēro piesardzība, ievadot nukleozīdu analogus pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos) ar hepatomegāliju, hepatītu vai citiem zināmiem aknu slimības riska faktoriem Šie pacienti rūpīgi jānovēro prāts.
Lai atšķirtu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas atbildes reakcijas dēļ no tās, kas varētu būt saistīta ar laktātacidozi, ārstiem jānodrošina, ka ALAT izmaiņas ir saistītas ar citu hroniska B hepatīta laboratorisko marķieru palielināšanos.
Izturība un īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ugunsizturīgs uz lamivudīnu: HBV polimerāzes mutācijas, kas atšifrē lamivudīna rezistences aizvietojumus, var izraisīt sekundāru aizvietošanu, ieskaitot tās, kas saistītas ar entekavīra rezistenci (ETVr). Nelielam lamivudīna rezistentu pacientu procentam ETVr mutācijas uz rtT184, rtS202 vai rtM un Sākotnēji bija SUP2; 50. Pacientiem ar lamivudīnu rezistentu HBV ir lielāks risks saslimt ar turpmāku entekavīra rezistenci, salīdzinot ar pacientiem, kas nav rezistenti pret lamivudīnu. Kumulatīvā entekavīra rezistento genotipu parādīšanās varbūtība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 gadus ilga ārstēšana lamivudīna rezistentu pacientu pētījumos bija attiecīgi 6%, 15%, 36%, 47%un 51%. Ugunsizturīgajā populācijā bieži jākontrolē virusoloģiskā atbildes reakcija. Lamivudīns un atbilstoša rezistences pārbaude pacientiem ar neoptimālu viroloģisko reakciju pēc 24 komplektiem Ārstēšanas laikā ar entekavīru jāapsver ārstēšanas pielāgošana (skatīt 4.5. Un 5.1. Apakšpunktu). Uzsākot terapiju pacientiem ar dokumentētu anamnēzi ar lamivudīnu rezistentu HBV, priekšroka jādod entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa (kam nav krusteniskās rezistences ar lamivudīnu vai entekavīru) kombinācijai, nevis monoterapijai ar entekavīru. HBV-lamivudīna rezistence ir saistīts ar paaugstinātu turpmākās rezistences risku pret entekavīru neatkarīgi no aknu slimības pakāpes; viroloģiskais izrāviens var būt saistīts ar smagām aknu slimības klīniskām komplikācijām pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. priekšroka jādod kombinētai entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa lietošanai (kam nav krusteniskās rezistences ar lamivudīnu vai entekavīru), nevis montekam.
Pediatriskā populācija: Zemāks viroloģiskās atbildes ātrums (HBV DNS
Aknu transplantācija: Pirms entekavīra terapijas un tās laikā rūpīgi jānovērtē nieru darbība pacientiem, kas transplantēti ar aknām, kuri saņem ciklosporīnu vai takrolīmu (skatīt apakšpunktu 5.2).
Vienlaicīga infekcija ar C vai D hepatītu: Nav datu par entekavīra efektivitāti pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar C vai D hepatīta vīrusiem.
Cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) / HBV vienlaikus inficēti pacienti, kuri vienlaikus nesaņem pretretrovīrusu terapijuentekavīrs nav novērtēts ar HIV / HBV vienlaikus inficētiem pacientiem, kuri vienlaikus nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. Lietojot entekavīru hroniskas B hepatīta infekcijas ārstēšanai, novērota HIV rezistences attīstība. HIV inficētiem pacientiem, kuri nesaņem ļoti aktīvu pretretrovīrusu terapiju ( HAART) (skatīt apakšpunktu 5.1). Tādēļ entekavira terapiju nedrīkst lietot ar HIV / HBV vienlaikus inficētiem pacientiem, kuri netiek ārstēti ar HAART. Entekavīrs nav pētīts HIV infekcijas ārstēšanai un nav ieteicams lietošanai.
HIV / HBV vienlaikus inficēti pacienti, kuri vienlaikus saņem pretretrovīrusu terapiju: entekavīru pētīja 68 ar HIV / HBV inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma lamivudīnu saturošu HAART (skatīt apakšpunktu 5.1). Nav pieejami dati par entekavira efektivitāti HIV inficētiem HBeAg negatīviem pacientiem. Dati par HIV inficētiem pacientiem ar zemu CD4 šūnu skaitu (šūnas / mm³) ir ierobežoti.
VispārīgiPacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka terapija ar entekaviru samazina HBV pārnešanas risku, un tāpēc jāturpina ievērot atbilstoši piesardzības pasākumi.
LaktozeKatra šo zāļu 0,5 mg dienas deva satur 120,5 mg laktozes.
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. Šiem cilvēkiem ir pieejams Baraclude šķīdums iekšķīgai lietošanai, kas nesatur laktozi.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi -
Tā kā entekavīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm (skatīt 5.2. Apakšpunktu), vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai konkurē ar aktīvo tubulāro sekrēciju, var palielināt abu zāļu koncentrāciju serumā. Līdztekus lamivudīnam, adefovira dipivoksilam un tenofovira dizoproksila fumarātam entekavira vienlaicīgas lietošanas ar zālēm, kas izdalās caur nierēm vai ietekmē nieru darbību, ietekme nav novērtēta. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām, kas var rasties, lietojot vienlaikus entekavīru ar šādām zālēm.
Farmakokinētiskā mijiedarbība starp entekavīru un lamivudīnu, adefoviru vai tenofoviru netika novērota.
Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Tādēļ, lietojot entekavīru, mijiedarbība ar CYP450 nav iespējama.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods -
Sievietes reproduktīvā vecumā: Tā kā iespējamie augļa attīstības riski nav zināmi, sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīva kontracepcija.
Grūtniecība: Nav adekvātu pētījumu par entekavīra lietošanu grūtniecēm Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti lielās devās (skatīt apakšpunktu 5.3).
Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Baraclude nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Nav datu par entekavīra ietekmi uz HBV pārnešanu no mātes uz jaundzimušo, tādēļ ir jāveic atbilstoši pasākumi, lai novērstu HBV pārnešanu jaundzimušajiem.
Barošanas laiks: nav zināms, vai entekavīrs izdalās mātes pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina, ka entekavīrs izdalās mātes pienā (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3). Nevar izslēgt risku bērniem. Baraclude terapijas laikā zīdīšana jāpārtrauc.
AuglībaToksikoloģijas pētījumi ar entekavīru ievadītiem dzīvniekiem neliecināja par auglības zudumu (skatīt apakšpunktu 5.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus -
Nav veikti pētījumi par spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.Reibonis, nogurums un miegainība ir bieži sastopamas blakusparādības, kas var pasliktināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības -
uz. Drošības profila kopsavilkums
Klīniskajos pētījumos ar pacientiem ar kompensētu aknu slimību visbiežākās jebkādas smaguma blakusparādības, ar vismaz vienu iespējamo saistību ar entekavīru, bija: galvassāpes (9%), nogurums (6%), reibonis (4%) un slikta dūša ( 3%). Ir ziņots par hepatīta paasinājumu entekavīra terapijas laikā un pēc tās (skatīt apakšpunktu 4.4) c. Izvēlēto blakusparādību apraksts).
b. Blakusparādību saraksts
Nevēlamo blakusparādību novērtējums ir balstīts uz pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzi un četriem klīniskiem pētījumiem, kuros 1720 pacienti ar hronisku B hepatīta vīrusa infekciju un kompensētu aknu slimību tika dubultmaskēti ārstēti ar entekavīru (n = 862) vai lamivudīnu. (N = 858) līdz 107 nedēļām (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Šajos pētījumos drošības profili, ieskaitot izmaiņas laboratorijas parametros, bija līdzīgi 0,5 mg entekavīra vienu reizi dienā (679 pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši HBeAg pozitīvu vai negatīvu nukleozīdu, vidēji 53 nedēļas), entekavīrs 1 mg vienu reizi dienā (183 pret lamivudīnu izturīgs) pacientiem, kas ārstēti vidēji 69 nedēļas) un lamivudīnu.
Blakusparādības, kuras vismaz uzskata par saistītām ar ārstēšanu ar entekavīru, ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klasēm. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz
Imūnsistēmas traucējumi: reti: anafilaktoīdas reakcijas
Psihiskie traucējumi: bieži: bezmiegs
Nervu sistēmas traucējumi: bieži: galvassāpes, reibonis, miegainība
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi: bieži: vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija
Aknu un / vai žultsceļu darbības traucējumi bieži: transamināžu līmeņa paaugstināšanās
Ādas un zemādas audu bojājumi: retāk: izsitumi, alopēcija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: bieži: nogurums
Ir ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas bieži vien ir saistīti ar aknu dekompensāciju, citiem nopietniem veselības stāvokļiem vai zāļu iedarbību (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ārstēšana ilgāk par 48 nedēļām: Turpinot entekavīra terapiju vidēji 96 nedēļas, nebija nekādu jaunu drošības signālu.
c. Izvēlēto blakusparādību apraksts
Laboratorisko testu anomālijas: Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, 5% pacientu bija paaugstināts ALAT līmenis> 3 reizes, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, un 2 reizes vairāk pacientu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, un kopējais bilirubīna līmenis> 2 reizes pārsniedz normas robežas (normas augšējā robeža ) un> 2 reizes pārsniedz sākotnējās vērtības. Albumīna amilāzes līmenis> 3 reizes lielāks par 2%, lipāzes līmenis> 3 reizes lielāks par 11% un trombocītu skaits
Klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kas izturīgi pret lamivudīnu, 4% gadījumu ALAT līmenis bija> 3 reizes lielāks par sākotnējo līmeni un 2 reizes lielāks par sākotnējo līmeni, kā arī kopējais bilirubīns bija> 2 reizes lielāks par ULN un> 2 reizes, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām. Amilāzes līmenis> 3 reizes pārsniedz sākotnējo līmeni 2% pacientu, lipāzes līmenis> 3 reizes lielāks par 18% un trombocītu skaits
Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: pētījumos ar pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, ALAT līmeņa paaugstināšanās> 10 reizes virs normas augšējās robežas un> 2 reizes pārsniedza sākotnējo līmeni 2 % entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 4 % ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Pētījumos ar pacientiem, kas bija rezistenti pret lamivudīnu, 2% entekavīru ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 11% pacientu, kas ārstēti ar lamivudīnu, ALAT līmeņa paaugstināšanās> 10 reizes virs normas augšējās robežas un> 2 reizes augstāka par sākotnējo līmeni. vidējais laiks līdz pacelšanai no 4 līdz 5 nedēļām, parasti izzuda, turpinot ārstēšanu, un vairumā gadījumu tie bija saistīti ar samazinātu vīrusu slodzi ≥ 2 log10 / ml, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai sakrita ar to. Ārstēšanas laikā ieteicams periodiski kontrolēt aknu darbību.
Paasinājumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT līmeņa paaugstināšanās (> 10 reizes lielāka par ULN un> 2 reizes lielāka par atsauces vērtībām [minimālās vērtības sākotnējā stāvoklī vai mērījumi pēc "pēdējās ievadītās devas") pēcpārbaudes laikā. Starp entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar nukleozīdiem, vidējais ALAT līmeņa paaugstināšanās laiks bija 23-24 nedēļas, un 86% (24/28) no ALAT līmeņa paaugstināšanās radās pacientiem, kuri bija negatīvi pret HBeAg. Pētījumi ar lamivudīnu neārstējošiem pacientiem ierobežotam pacientu skaitam tika veikta novērošana, 11% ar entekavīru ārstēto pacientu un nevienam no lamivudīnu ārstētajiem pacientiem pēc ārstēšanas novēroja ALAT līmeņa paaugstināšanos.
Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar entekavīru tika pārtraukta, ja pacienti sasniedza iepriekš noteiktu reakciju. Ja ārstēšana tiek pārtraukta neatkarīgi no atbildes reakcijas uz terapiju, ALAT līmeņa paaugstināšanās pēc ārstēšanas var būt lielāka.
d. Pediatriskā populācija
Entekavira drošība bērniem vecumā no 2 līdz 8 gadiem ir balstīta uz diviem notiekošiem klīniskiem pētījumiem ar hroniski inficētiem cilvēkiem ar HBV; 2. fāzes farmakokinētikas pētījums (028. pētījums) un 3. fāzes pētījums (189. pētījums). Šajos pētījumos piedalījās 173 HBeAg pozitīvi subjekti, kuri iepriekš nekad nebija ārstēti ar nukleozīdiem un tika ārstēti ar entekavīru vidēji 60 nedēļas. Blakusparādības, kas novērotas pediatriskiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar entekavīru, atbilda tām, kas novērotas entekavīra klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt drošības profila kopsavilkumu un 5.1. Apakšpunktu).
Un. Citas īpašas populācijas
Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību mg / dienā (n = 89) (pētījums 048). Salīdzinājumā ar blakusparādībām, par kurām ziņots sadaļā b. Blakusparādību saraksts, "papildu blakusparādība [bikarbonāta līmeņa pazemināšanās asinīs (2%)] tika novērota pacientiem, kuri tika ārstēti ar entekaviru līdz 48. nedēļai. Kumulatīvais mirstības līmenis pētījuma laikā bija 23% (23/102), un nāve parasti bija saistīta ar aknām, kā tas bija gaidāms šajā populācijā. Aknu šūnu karcinomas (HCC) kumulatīvais rādītājs pētījuma laikā bija 12% (12/102). Nopietnas blakusparādības parasti bija saistītas ar aknām ar kumulatīvu biežumu pētījuma laikā pacientiem ar augstu CTP rādītāju bija lielāks risks saslimt ar nopietnām blakusparādībām (skatīt apakšpunktu 4.4).
Laboratorisko testu izmaiņas: Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, kas tika ārstēti ar entekaviru līdz 48. nedēļai, nevienam nebija ALAT līmeņa paaugstināšanās> 10 reizes virs normas augšējās robežas (ULN) un> 2 reizes augstāka par sākotnējo, el "1% pacientu ALAT līmeņa paaugstināšanās bija> 2 reizes sākumstāvoklis kopā ar kopējo bilirubīnu> 2 reizes virs normas augšējās robežas (ULN) un> 2 reizes lielāks par sākotnējo. Albumīna līmenis 3 reizes lielāks par sākotnējo. bāzes vērtības 10% un trombocītu skaits
Pieredze ar HIV inficētiem pacientiem: Entekavīra drošības profils ierobežotam skaitam HIV / HBV vienlaikus inficētu pacientu, kuri tiek ārstēti ar HAART (ļoti aktīva pretretrovīrusu terapija), bija līdzīgs drošības profilam pacientiem, kas inficēti ar vienu infekciju. Ar HBV (skatīt apakšpunktu 4.4) ).
Dzimums / vecums: Entekavīra drošuma profilā nebija acīmredzamas atšķirības attiecībā uz dzimumu (≈ 25% sieviešu klīniskajos pētījumos) vai vecumu (≈ 5% pacientu> 65 gadu vecumā).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana -
Ir ierobežoti ziņojumi par entekavīra pārdozēšanu pacientiem. Veseliem cilvēkiem, kuri saņēma līdz 20 mg dienā 14 dienas un vienreizējas devas līdz 40 mg, nebija negaidītu blakusparādību. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nav toksicitātes pazīmju, un viņam jāveic atbilstoša standarta atbalstoša ārstēšana.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS -
05.1 "Farmakodinamiskās īpašības -
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori
ATĶ kods: J05AF10
Darbības mehānisms: entekavīrs, guanozīna nukleozīdu analogs, kas ir aktīvs pret HBV polimerāzi, tiek efektīvi fosforilēts aktīvajā trifosfāta (TP) formā, kura pusšūnu pusperiods ir 15 stundas. Konkurējot ar dabisko substrātu dezoksiguanozīnu TP, entekavīru-TP funkcionāli tas kavē trīs vīrusu polimerāzes aktivitātes: HBV polimerāzes uzpildīšanu, DNS negatīvās virknes reverso transkripciju, sākot no pregemoniskās kurjera RNS, un HBV DNS pozitīvās virknes sintēzi. HBV DNS polimerāzes entekavīra-TP nelabvēlīga ietekme uz γ polimerāzēm vai mitohondriju DNS sintēzi uz HepG2 šūnām (Ki> 160 mcM).
Pretvīrusu aktivitāte: entekavīrs inhibēja HBV DNS sintēzi (samazinājums par 50%, EC50) 0,004 μM koncentrācijā cilvēka HepG2 šūnās, kas tika inficētas ar savvaļas tipa HBV. Vidējā EC50 vērtība entekavīram pret LVDr HBV (rtL 180M un rtM204V) bija 0,026 μM (diapazons 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantie vīrusi ar adefovira rezistentu aizvietotāju rtN236T vai rtA181V palika pilnībā jutīgi pret entekavīru.
Entekavīra inhibējošās aktivitātes analīze pret laboratorijas paneli un HIV-1 klīniskajiem izolātiem, kas veikta, izmantojot dažādas šūnas un metodes, radīja EC50 vērtības diapazonā no 0,026 līdz> 10 μM; zemākās EC50 vērtības tika novērotas, testā zems līmenis Šūnu kultūrā entekavīrs izvēlējās M184I aizvietotāju mikromolārās koncentrācijās, kas apstiprina entekavīra inhibējošo spiedienu lielās koncentrācijās. HIV varianti, kas satur M184V aizvietotāju, parādīja jutības pret entekavīru zudumu (skatīt apakšpunktu 4.4).
HBV kombinācijas testā šūnu kultūrā, abakavirs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovirs vai zidovudīns nebija entekavīra anti-HBV aktivitātes antagonisti lielā koncentrācijā. HIV pretvīrusu testā entekavīrs mikromolārā koncentrācijā nebija antagonists pret HIV aktivitāti šūnu kultūrā no šiem sešiem NRTI vai emtricitabīna.
Izturība šūnu kultūrā: salīdzinot ar savvaļas tipa HBV, LVDr vīrusi, kas satur aizvietotājus rtM204V un rtL180M reversās transkriptāzes ietvaros, jutību pret entekavīru samazina 8 reizes. Turpmāko aminoskābju aizvietojumu rtT184, rtS202 un / vai rtM250 iekļaušana izraisa samazinātu jutību pret entekavīru šūnu kultūrā. Klīniskajos izolātos (rtT184A, C, F, G, I, L, M vai S; rtS202 C, G vai I un / vai rtM250I, L vai V) novērotās aizvietošanas rezultātā papildu jutība pret entekavīru, salīdzinot ar savvaļas tipa vīrusu, samazinājusies par 16 līdz 741 reizes. Atsevišķām ETVr (entekavīra rezistences) aizvietotājām rtT184, rtS202 un rtM250 ir tikai neliela ietekme uz jutību pret entekavīru, un tās netika novērotas, ja nebija LVDr aizvietojumu. (lamivudīna rezistence) vairāk nekā 1000 pacientu paraugos. Rezistenci izraisa samazināta inhibējošā saistīšanās ar traucētu inv HBV ersa un rezistenta HBV šūnu kultūrā ir samazināta replikācijas spēja.
Klīniskā pieredze: Ieguvumu pierādīšana balstās uz histoloģiskām, virusoloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām reakcijām pēc 48 ārstēšanas nedēļām aktīvos kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās 1633 pieaugušie ar hronisku B hepatīta infekciju, pierādījumi par vīrusu replikāciju un kompensētu aknu slimību. Entekavira drošība un efektivitāte tika novērtēta arī kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 191 ar HBV inficēts pacients ar dekompensētu aknu slimību, un klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 68 HBV un HIV inficēti pacienti.
Pētījumos ar pacientiem ar kompensētu aknu slimību histoloģiskais uzlabojums tika definēts kā Knodell nekro-iekaisuma indeksa samazinājums par ≥ 2 punktiem no sākotnējā stāvokļa, nepasliktinoties Knodell fibrozes rādītājam. Atbildes pacientiem ar vienu Knodell fibrozes rādītāju 4 (ciroze) bija salīdzināmi ar visas atbildes uz visiem efektivitātes rādītājiem (visiem pacientiem bija kompensēta aknu slimība). Augsti sākotnējie Knodell histoloģiskās aktivitātes indeksa (HAI) rādītāji (> 10) bija saistīti ar lielāku histoloģisku uzlabošanos pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju. Sākotnējais ALAT līmenis ≥ 2 reizes pārsniedza sākotnējo līmeni pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdus un kuriem bija HBeAg pozitīvais rādītājs, normas augšējā robeža un sākotnējā HBV DNS ≤ Abi 9,0 log 10 kopijas / ml bija saistīti ar augstu viroloģiskās atbildes reakciju (48. nedēļas HBV DNS)
Pieredze pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši nukleozīdus ar kompensētu aknu slimībuTālāk redzamajā tabulā ir parādīti 48 nedēļu randomizētu, dubultmaskētu pētījumu rezultāti, kuros entekavīru (ETV) un lamivudīnu (LVD) salīdzināja ar HBeAg pozitīviem un HBeAg negatīviem pacientiem:
* p-vērtība pret lamivudīnu
pacienti ar sākotnēji novērtējamu histoloģiju (sākotnējais Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b galvenais mērķis
cRoche Cobas Amplicor PCR tests (LLOQ = 300 kopijas / ml)
Pieredze pacientiem ugunsizturīgs lamivudīnu ar kompensētu aknu slimībuDubultmaskētā, randomizētā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar lamivudīnu necaurlaidīgu HBeAg, 85% pacientu ar LVDr mutācijām sākotnēji pacienti, kuri pētījuma sākumā lietoja lamivudīnu, tika pārcelti uz 1 mg entekavīra vienu reizi bez izvadīšanas vai pārklāšanās perioda ( n = 141) vai turpināja ar 100 mg lamivudīna vienu reizi dienā (n = 145). 48 nedēļu rezultāti ir parādīti tabulā.
* p-vērtība pret lamivudīnu
pacienti ar sākotnēji novērtējamu histoloģiju (sākotnējais Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b galvenais mērķis
cRoche Cobas Amplicor PCR tests (LLOQ = 300 kopijas / ml)
Rezultāti pēc 48 ārstēšanas nedēļām:
Ārstēšana tika pārtraukta, ja 48 nedēļas vai otrā terapijas gada laikā tika izpildīti iepriekš noteiktas atbildes reakcijas kritēriji. Atbildes kritēriji bija HBV (HBV DNS) virusoloģiskā nomākšana
Pacienti nekad nav ārstēti ar nukleozīdiem:
HBeAg pozitīvs (pētījums 022): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 354) izraisīja 80% kumulatīvo atbildes reakciju uz HBV DNS
Devas beigās pacientiem, kuri turpināja ārstēšanu ilgāk par 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 81% no 243 entekavīru ārstētajiem pacientiem un 39% no 164 lamivudīnu ārstētajiem pacientiem bija HBV DNS.
HBeAg negatīvs (pētījums 027): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 325) izraisīja 94% kumulatīvo atbildes reakciju uz HBV DNS
26 entekavīru un 28 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem, kuri turpināja ārstēšanu ilgāk par 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 96% ar entekavīru ārstēto pacientu un 64% ar lamivudīnu ārstēto pacientu ārstēšanas beigās bija HBV DNS.
Pacientiem, kuri reaģēja uz protokolu, atbildes kritērijs tika saglabāts līdz 24 nedēļām pēc ārstēšanas 75 % (83/111) pacientu, kuri reaģēja uz ārstēšanu ar entekavīru, aptuveni 73 % (68/93) pacientu kuri reaģēja uz ārstēšanu ar lamivudīnu 022. ārstēšanas beigās ievērojams skaits HBeAg negatīvu pacientu zaudēja atbildes reakciju.
Aknu biopsijas rezultāti: pētījumā piedalījās apgāšanās ilgtermiņā, tie tika novērtēti pēc ilgtermiņa aknu histoloģiskajiem rezultātiem. Pivotālajos pētījumos entekavīra deva bija 0,5 mg dienā (vidējā iedarbība 85 nedēļas), un pamatpētījumā apgāšanās 1 mg dienā (vidējā iedarbība 177 nedēļas) un sākotnēji 51 pacients apgāšanās viņi saņēma arī lamivudīnu (vidējais ilgums 29 nedēļas). No šiem pacientiem 55/57 (96%) bija histoloģisks uzlabojums, kā definēts iepriekš (sk. Iepriekš), un 50/57 (88%) bija samazinājies Ishak fibrozes rādītājs ≥ 1 punkts. Pacientiem ar Ishak fibrozes rādītāju ≥ 2 sākotnēji 25/43 (58%) samazinājās par 2 punktiem. Visiem pacientiem (10/10) ar sākotnējo fibrozi vai progresējošu cirozi (Ishaka fibrozes rādītājs 4, 5 vai 6) samazinājums bija par 1 punktu (vidējais samazinājums no sākotnējā rādītāja bija 1, 5 punkti). Ilgstošas biopsijas laikā visiem pacientiem bija HBV DNS
Ugunsizturīgie materiāli uz lamivudīnu:
HBeAg pozitīvs (026. pētījums): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 141) izraisīja 30% kumulatīvo atbildes reakciju uz HBV DNS seruma HBeAg konversiju.
77 pacientiem, kuri turpināja ārstēšanu ar entekavīru ilgāk par 52 nedēļām (vidēji 96 nedēļas), 40% pacientu novēroja HBV DNS
Vecums / dzimums:
Nebija acīmredzamas atšķirības entekavīra efektivitātē attiecībā uz dzimuma atšķirībām (≈ 25% sieviešu klīniskajos pētījumos) vai vecumu (≈ 5% pacientu> 65 gadu).
Īpašas populācijas
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību048 pētījumā 191 pacients ar HBeAg pozitīvu vai negatīvu hronisku HBV infekciju un aknu dekompensācijas pazīmes, kas definētas kā CTP rādītājs 7 vai vairāk, saņēma 1 mg entekavīra vienu reizi dienā vai adefovira dipivoksilu 10 mg vienu reizi dienā. Pacienti nekad nebija saņēmuši HBV terapiju vai jau bija iepriekš ārstēti (izņemot iepriekšēju ārstēšanu ar entekavīru, adefovira dipivoksilu vai tenofovira dizoproksila fumarātu). Sākotnēji pacientiem vidējais CTP rādītājs bija 8,59, un 26% pacientu bija CTP C klase. Vidējais aknu beigu stadijas slimības modelis (MELD) sākotnēji bija 16,23. Vidējā HBV DNS koncentrācija serumā pēc PCR bija 7,83 log10 kopijas / ml un vidējā ALAT koncentrācija serumā bija 100 V / l; 54% pacientu bija HBeAg pozitīvs un 35% pacientu entekavīra LVDr aizvietošana bija labāka par adefovira dipivoksilu primārais efektivitātes parametrs, ar 24. nedēļu novērtējot vidējās HBV DNS koncentrācijas izmaiņas serumā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 24. nedēļā. Atlasīto pētījumu parametru rezultāti 24. un 48. nedēļā ir parādīti tabulā.
a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopijas / ml).
bNC = F (pacients, kurš nepabeidza = neveiksme), nozīmē, ka ārstēšana tika pārtraukta pirms analīzes nedēļas, ieskaitot tādus iemeslus kā nāve, efektivitātes trūkums, nevēlami notikumi, novērošanas trūkuma / zaudējumu novērošana, ko uzskata par neveiksmēm (piemēram, HBV DNS ≥ 300 kopijas / ml)
cNC = M (pacienti nav pabeigti = trūkst)
d Definēts kā CTP rādītāja samazinājums vai bez izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo
eMean MELD rādītājs sākotnēji bija 17,1 ETV un 15,3 adefovira dipivoksilam.
f Saucējs ir pacientu skaits ar patoloģiskām vērtībām sākotnējā stāvoklī.
* lpp
ULN = normas augšējā robeža, LLN = normas apakšējā robeža.
Laiks līdz HCC sākumam vai nāvei (atkarībā no tā, kas notika vispirms) abās ārstēšanas grupās bija salīdzināms; kumulatīvā mirstība pētījuma laikā bija attiecīgi 23% (23/102) un 33% (29/89) ar entekavīru un adefovira dipivoksilu ārstētiem pacientiem, un kumulatīvie HCC rādītāji pētījuma laikā bija 12% ( 12/102) un attiecīgi 20% (18/89) entekavīra un adefovira dipivoksila gadījumā.
Pacientiem ar sākotnējiem LVDr aizstājējiem pacientu ar HBV DNS procentuālā daļa
HIV / HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas vienlaikus ārstēti ar HAARTPētījumā 038 tika iekļauti 67 HBeAg pozitīvi un 1 HBeAg negatīvi pacienti, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacientiem 24 nedēļas bija stabils, kontrolēts HIV (HIV RNS placebo (n = 17)), kam sekoja vēl 24 nedēļas, kad visiem pacientiem tika ievadīts entekavīrs. Pēc 24 nedēļām HBV vīrusu slodzes samazināšanās bija ievērojami lielāka. Lietojot entekavīru (-3,65 salīdzinot ar pieaugumu par 0,11 log10 kopijām / ml). Pacientiem, kuri sākotnēji tika nozīmēti entekavīra ārstēšanai, HBV DNS samazināšanās 48 nedēļu laikā bija -4,20 log10 kopijas / ml, ALAT normalizācija parādījās 37% pacientu ar sākotnējiem ALAT traucējumiem un nevienu panāca HBeAg serokonversiju.
HIV / HBV vienlaikus inficēti pacienti, kas vienlaikus netiek ārstēti ar HAARTentekavīrs nav novērtēts ar HIV / HBV vienlaikus inficētiem pacientiem, kuri vienlaikus nesaņem efektīvu HIV ārstēšanu. Ir ziņots par HIV RNS samazināšanos HIV / HBV vienlaikus inficētiem pacientiem, kuri saņēma entekavīra monoterapiju bez HAART. Dažos gadījumos ir novērota HIV varianta M184V atlase, kas var ietekmēt HAART režīmu izvēli, ko pacients varētu lietot nākotnē. Tādēļ entekavīru nedrīkst lietot šāda veida populācijai, jo iespējama tā attīstība. rezistence pret HIV (skatīt apakšpunktu 4.4).
Aknu transplantācija: 1 mg entekavīra vienu reizi dienā drošums un efektivitāte tika novērtēta vienas grupas pētījumā, kurā piedalījās 65 pacienti, kuriem tika veikta aknu transplantācija hroniskas HBV infekcijas komplikāciju dēļ un kuri atklāja kaukāziešu un 37% Āzijas HBV DNS, vidējais vecums 49 gadi: 89% transplantācijas brīdī bija HBeAg negatīvi. No 61 pacienta, kura efektivitāte bija novērtējama (viņi saņēma entekavīru vismaz 1 mēnesi), 60 saņēma arī B hepatīta imūnglobulīnu (HBIg) kā daļu no profilakses pēc transplantācijas. šie 60 pacienti, 49, saņēma HBIg terapiju ilgāk par 6 mēnešiem. 72. nedēļā pēc transplantācijas neviens no 55 novērotajiem gadījumiem neuzrādīja vīrusu replikācijas atjaunošanos [definēts kā HBV DNS ≥ 50 SV / ml (aptuveni 300 kopijas / ml)] , un pārējiem 6 izslēgtajiem pacientiem netika ziņots par HBV viroloģisku reaktivāciju. Visiem 61 pacientam tika novērots HBsAg zudums pēc transplantācijas, un 2 no tiem kļuva HBsAg pozitīvi, vienlaikus saglabājot nenosakāmu HBV DNS līmeni (
Pediatriskā populācija189. pētījums ir nepārtraukts pētījums, kura pamatā ir entekavīra efektivitāte un drošība, iesaistot 180 bērnus un pusaudžus vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar nukleozīdiem un kuriem ir hronisks B hepatīts ar HBeAg pozitīvu, kompensētu aknu slimību un paaugstinātu ALAT līmeni. Pacienti tika randomizēti (2: 1), lai saņemtu aklu entekavīra terapiju no 0,015 mg / kg līdz 0,5 mg dienā (N = 120) vai placebo. (N = 60). Randomizācija tika stratificēta pēc vecuma grupas (2 līdz 6 gadi) ;> 6 līdz 12 gadiem; un> 12 līdz
24% (20/82) subjektu entekavīra grupā un 2% (1/41) pacientu placebo grupā sasniedza galveno mērķa kritēriju. 48 nedēļu laikā 46% (38/82) pacientu, kuri saņēma entekavīru, un 2% (1/41) pacientu, kuri saņēma placebo, sasniedza HBV DNS vērtības
2 pediatrijas pētījumos (028. un 189. pētījums) tika novēroti 110 pacienti, kuri saņēma entekavīru līdz 48 nedēļām, lai noteiktu rezistenci. Genotipiskie novērtējumi tika veikti visiem pacientiem, kuriem 48 nedēļu laikā bija viroloģisks izrāviens vai HBV DNS ≥ 50 SV / ml vai kuri bija pārtraukuši terapiju agri. Nav konstatēta aminoskābju aizvietošana, kas saistīta ar entekavīra rezistenci.
Klīniskā rezistence: Pacienti, kuri sākotnēji klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar 0,5 mg entekavīra (iepriekš neārstēts ar nukleozīdiem) vai 1,0 mg (pret lamivudīnu ugunsizturīgs) un ar 24 nedēļu ilgu HBV DNS mērījumu, izmantojot PCR terapijas laikā vai pēc tam, tika novērota rezistence. pētījumi līdz 240 nedēļām ar pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, genotipiski pierādījumi par ETVr aizvietošanu rtT184, rtS202 vai rtM250 tika konstatēti 3 pacientiem, kuri saņēma entekavīru., no kuriem 2 bija arī viroloģisks izrāviens (skatīt tabulu). Šīs aizvietošanas tika novērotas tikai LVDr aizvietojumu klātbūtnē (rtM204V un rtL180M).
a Rezultāti atspoguļo 1 mg entekavīra devas lietošanu 147 no 149 pacientiem 3. gadā, visiem pacientiem 4. un 5. gadā, un kombinēto entekavīra-lamivudīna terapiju (kam seko ilgstoša terapija ar entekavīru) vidēji 20 nedēļas 130 no 149 pacientiem 3. gadā un 1 nedēļu 1 no 121 pacienta 4. gadā apgāšanās pētījumā.
b Ietver pacientus ar vismaz vienu ārstēšanas HBV DNS mērījumu ar PCR 24 nedēļas vai līdz 58 nedēļām (1. gads), pēc 58 nedēļām līdz 102 nedēļām (2. gads), pēc 102 nedēļām līdz 156 nedēļām (3. gads) ), pēc 156 nedēļām līdz 204 nedēļām (4. gads) vai pēc 204 nedēļām līdz 252 nedēļām (5. gads).
cPacienti, kuriem ir bijuši arī LVDr aizstājēji.
palielinājums ≥ 1 log10 virs HBV DNS zemākās vērtības, izmantojot PCR, ko apstiprina turpmākie mērījumi vai logā redzamā laika punkta beigās.
Sākotnēji tika novērotas ETVr aizvietošanas (papildus LVDr rtM204V / I ± rtL180M aizstājējiem) izolātos no 10/187 (5%) lamivudīnu neārstējošiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar entekavīru un kuriem tika novērota rezistence, norādot, ka iepriekšējā lamivudīna terapija var izvēlēties šīs rezistences aizstājējus un ka tās var pastāvēt zemā frekvencē pirms ārstēšanas ar entekavīru. 240 nedēļu laikā 3 no 10 pacientiem novēroja viroloģisku atsitienu (≥ 1 log10 pieaugums virs zemākā līmeņa). Tabulā ir apkopots rezistences pret entekavīru sākums pētījumos ar lamivudīnu rezistentu pacientu 240 nedēļu laikā.
Rezultāti atspoguļo entekavīra un lamivudīna kombinētās terapijas (kam seko ilgstoša entekavīra terapija) lietošanu vidēji 13 nedēļas 48 no 80 pacientiem 3 gadu pētījumā, vidēji 38 nedēļas 10 no 52 pacientiem 4. gada un 16 nedēļu pētījums 1 no 33 pacientiem 5 gadu apgāšanās pētījumā.
b Ietver pacientus ar vismaz vienu ārstēšanas HBV DNS mērījumu ar PCR pēc 24 nedēļām vai pēc 58 nedēļām (1. gads), pēc 58 nedēļām līdz 102 nedēļām (2. gads), pēc 102 nedēļām līdz 156 nedēļām (3. gads), pēc 156 nedēļām līdz 204 nedēļām (4. gads) vai pēc 204 nedēļām līdz 256 nedēļām (5. gads).
cPacienti, kuriem ir bijuši arī LVDr aizstājēji.
palielinājums ≥ 1 log10 virs HBV DNS zemākās vērtības, izmantojot PCR, ko apstiprina turpmākie mērījumi vai logā redzamā laika punkta beigās.
eEzturības pret ETV parādīšanās katru gadu; viroloģiskais atsitiens / gadā.
Starp lamivudīnu neārstējošiem pacientiem ar HBV DNS
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības -
UzsūkšanāsEntekavīrs ātri uzsūcas, maksimālā koncentrācija plazmā ir no 0,5 līdz 1,5 stundām. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Pamatojoties uz nemainītu zāļu izdalīšanos ar urīnu, tiek lēsts, ka bioloģiskā pieejamība ir vismaz 70%. Pēc vairākkārtējas 0,1 - 1 mg devas Cmax un AUC vērtības proporcionāli palielinās. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts no 6 līdz 10 dienām pēc vienreizējas lietošanas, ≈ 2 reizes pārsniedzot uzkrāšanās laiku. Līdzsvara stāvokļa Cmax un Cmin ir 4,2 un 0,3 ng / ml 0,5 mg devai un attiecīgi 8,2 un 0,5 ng / ml 1 mg devai. Tablete un šķīdums iekšķīgai lietošanai bija līdzvērtīgi veseliem cilvēkiem; tāpēc abas zāļu formas var savstarpēji aizstāt.
Ievadot 0,5 mg entekavīra kopā ar standarta tauku satura maltīti (945 kcal, 54,6 g tauku) vai vieglu maltīti (379 kcal, 8,2 g tauku), uzsūkšanās aizkavējās minimāli (1 - 1,5 stundas ar pilnu vēderu, salīdzinot ar 0,75 stundām) tukšā dūšā), Cmax samazināšanās par 44 - 46% un AUC samazināšanās par 18 - 20%. Cmax un AUC pazemināšana kopā ar pārtiku netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši nukleozīdu terapiju, bet var ietekmēt efektivitāti pacientiem, kas ir rezistenti pret lamivudīnu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Izplatīšana: Entekavīra paredzamais izplatīšanās tilpums pārsniedz kopējo ķermeņa ūdeni. Plazmas saistīšanās ar cilvēka seruma olbaltumvielām in vitro è ≈ 13%.
Biotransformācijaentekavīrs nav CPYP450 enzīmu sistēmas substrāts, inhibitors vai induktors.
EliminācijaEntekavīrs galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nemainītā veidā izdaloties ar urīnu, līdzsvara stāvoklī aptuveni 75% no devas. Nieru klīrenss nav atkarīgs no devas un svārstās no 360 līdz 471 ml / min, kas liek domāt, ka entekavīram tiek veikta gan glomerulārā filtrācija, gan izteikta tubulāra sekrēcija. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas entekavīra koncentrācija plazmā samazinājās bi-eksponenciāli, un terminālais eliminācijas pusperiods bija ≥ 128-149 stundas. Novērotais zāļu uzkrāšanās indekss ir ≈ 2 reizes, lietojot vienu reizi dienā, kas liecina par efektīvu uzkrāšanās pusperiodu aptuveni 24 stundas.
Aknu slimības: Farmakokinētiskie parametri pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aknu slimību ir līdzīgi kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Nieru mazspēja: Entekavīra klīrenss samazinās, samazinoties kreatinīna klīrensam. 4 stundu hemodialīzes sesijā ≈ 13% devas tika noņemta un 0,3% tika noņemta ar CAPD. Entekavira farmakokinētiskie dati pēc vienas 1 mg devas (pacientiem bez hroniska B hepatīta) infekcija) ir parādīti tabulā:
Aknu transplantācijaEntekavira iedarbība pacientiem ar HBV inficētiem pacientiem, kuriem tika veikta aknu transplantācija, kuri saņēma stabilu ciklosporīna A vai takrolīma devu (n = 9), bija ≥ 2 reizes lielāka nekā veseliem cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Nieru darbības traucējumi veicināja entekavīra iedarbības palielināšanos šiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Sekss: Sievietēm AUC bija par 14% augstāks nieru darbības un svara atšķirību dēļ.Pēc korekcijām kreatinīna klīrensa un ķermeņa svara atšķirībās vīriešu un sieviešu iedarbība neatšķīrās.
Pensionāriem: Ietekme uz vecumu entekavīra farmakokinētikā tika novērtēta, salīdzinot gados vecākus cilvēkus vecumā no 65 līdz 83 gadiem (vidējais vecums sievietēm 69 gadi, vīriešiem 74 gadi) ar jauniem cilvēkiem vecumā no 20 līdz 40 gadiem (vidējais vecums). sievietēm 29 gadi, vīriešiem 25). AUC vecāka gadagājuma cilvēkiem bija par 29% augstāks nekā jauniem cilvēkiem, galvenokārt nieru darbības un svara atšķirību dēļ. Pēc kreatinīna klīrensa un ķermeņa svara atšķirību pielāgošanas gados vecākiem cilvēkiem AUC bija augstāks. Augsts par 12,5% jauniešu . Populācijas farmakokinētikas analīze, iekļaujot pacientus vecumā no 16 līdz 75 gadiem, neliecināja, ka vecums būtiski ietekmē entekavīra farmakokinētiku.
Rase: Populācijas farmakokinētiskā analīze nepierādīja, ka rase būtiski ietekmē entekavīra farmakokinētiku, tomēr secinājumus var izdarīt tikai attiecībā uz kaukāziešu un Āzijas grupām, jo bija pārāk maz citu kategoriju pacientu.
Pediatriskā populācija: Entekavīra farmakokinētiskās līdzsvara fāzes tika novērtētas (028. pētījums) ar HBeAg pozitīviem bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar kompensētu aknu slimību, no kuriem 24 nekad netika ārstēti ar nukleozīdiem, bet 19 iepriekš tika ārstēti ar lamivudīnu. Entekavīra iedarbība pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdus, saņēma entekavīra dienas devu 0,015 mg / kg līdz maksimāli 0,5 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta pieaugušajiem, kuri saņēma 0,5 mg dienas devu. Cmax, AUC (0–24) un Cmin šiem pacientiem bija attiecīgi 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml un 0,28 ng / ml.
Entekavīra iedarbība pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar lamivudīnu un saņēma entekavīra dienas devu 0,030 mg / kg līdz maksimālajai devai 1,0 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta pieaugušajiem, kuri saņēma 1,0 mg dienas devu. Cmax, AUC (0-24) un Cmin šiem pacientiem bija attiecīgi 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml un 0,47 ng / ml.
05.3 Preklīniskie drošības dati -
Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos suņiem tika novērots "atgriezenisks centrālās nervu sistēmas perivaskulārs iekaisums. Tomēr šis iekaisums netika konstatēts devās un 10 reizes lielākās devās nekā cilvēkiem (ievadot 0,5 un 1 mg devas). atkārtotu devu pētījumos ar citām sugām, ieskaitot pērtiķus, kurus vienu gadu katru dienu ārstēja ar entekavīru, lietojot devas, kas ≥ 100 reizes pārsniedza cilvēkam ievadītās devas.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, kuros dzīvniekiem tika lietots entekavīrs 4 nedēļas, žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot lielas devas, auglības zudums netika novērots. Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar grauzējiem un suņiem, lietojot devas, kas ≥ 26 reizes pārsniedza cilvēkiem ievadītās devas, tika novērotas izmaiņas sēkliniekos (sēklinieku cauruļveida deģenerācija). Izmaiņas sēkliniekos netika novērotas 1 gadu ilgā pētījumā ar pērtiķiem. Grūtniecēm žurkām un trušiem, kam tika ievadīts entekavīrs, faktiskais embriotoksicitātes vai mātes toksicitātes līmenis neatbilda devām, kas ≥ 21 reizes pārsniedza cilvēkam ievadītās devas. Lietojot lielas devas, žurkām tika novērota šāda ietekme: toksicitāte mātei, embrija-augļa toksicitāte (rezorbcija), augļa ķermeņa masas samazināšanās,
asti un skriemeļiem, samazinātu pārkaulošanos (skriemeļiem, sterbranām un falangām) un papildu jostas skriemeļiem. Lietojot lielas devas, trušiem tika novērota šāda ietekme: embrija-augļa toksicitāte (rezorbcija), samazināta osoifikācija (hipoīda kauls), 13. ribas gadījumu skaita palielināšanās. Pēcnācējiem netika novērotas nevēlamas blakusparādības. Atsevišķā pētījumā, kurā entekavīrs tika ievadīts 10 mg / kg devā grūsnām un laktējošām žurku mātītēm, tika novērota gan entekavīra iedarbība uz augli, gan entekavīra izdalīšanās pienā. Žurku mazuļiem, kas tika ārstēti ar entekaviru no ceturtās līdz astoņdesmitajai dienai pēc dzemdībām, atveseļošanās periodā (110–114 dienas pēcdzemdību periodā) tika novērota mēreni samazināta reakcija uz akustiskiem stimuliem, bet ne ievadīšanas periodā, ja AUC vērtības bija ≥ 92 reizes lielākas nekā cilvēkiem, kuri lietoja 0,5 mg devu vai līdzvērtīgu devu bērniem. Ņemot vērā iedarbības robežas, tiek uzskatīts, ka šim konstatējumam ir maz ticama klīniskā nozīme.
Genotoksicitāte netika novērota, veicot ne Amesa mikrobu mutagēnitātes testu, ne zīdītāju šūnu gēnu mutācijas testu, ne Sīrijas kāmja embrionālo šūnu transformācijas testu. Gan mikrokodolu pētījums, gan DNS atjaunošanas pētījums ar žurkām bija negatīvs. Entekavīrs bija klastogēns cilvēka limfocītu kultūrās koncentrācijās, kas bija ievērojami augstākas nekā klīniskajā vidē.
Divu gadu kancerogenitātes pētījumos: peļu tēviņiem plaušu vēža gadījumu palielināšanās, lietojot ≥ 4 un ≥ 2 reizes lielākas devas cilvēkiem, lietojot attiecīgi 0,5 mg un 1 mg devas. Pirms audzēja attīstības plaušās izplatījās pneimocīti, kas tomēr netika novērots žurkām, suņiem vai pērtiķiem, kas liecina, ka galvenais notikums plaušu vēža attīstībā pelēm, iespējams, ir sugai raksturīgs. novēroja, ilgstoši lietojot: palielinājās citu veidu audzēju gadījumu skaits, ieskaitot smadzeņu gliomu žurku tēviņiem un mātītēm, aknu vēzi pelēm tēviņiem, labdabīgus asinsvadu audzējus pelēm mātītēm un adenomas un aknu karcinomas žurku mātītēm. Tomēr precīzu ietekmi uz līmeņiem nevar noteikt.Šādu novērojumu paredzamība cilvēkiem nav zināma.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA -
06.1 Palīgvielas
Planšetdatora kodols:
krospovidons
laktozes monohidrāts
magnija stearāts
mikrokristāliskā celuloze
povidons
Tabletes pārklājums:
titāna dioksīds
hipromeloze
makrogols 400
Polisorbāts 80 (E433)
06.2 Nesaderība "-
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš "-
2 gadi
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi -
Blisteris:
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā.
Pudeles:
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C. Turiet pudeli cieši noslēgtu.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs -
Katrā kastē ir:
§ 30 x 1 apvalkotā tablete; 3 blisteri pa 10 x 1 apvalkotām tabletēm, katrs alumīnija / alumīnija perforēts blisteris ar vienu devu vai:
§ 90 x 1 apvalkotā tablete; 9 blisteri pa 10 x 1 apvalkotām tabletēm, katrs alumīnija / alumīnija perforēts blisteris ar vienu devu
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, kas satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā kastē ir viena pudele.
Visi iepakojuma izmēri un iepakojuma veidi var nebūt pieejami.
06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcijas -
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 "REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS" ĪPAŠNIEKS
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uksbridžas biznesa parks
Sandersona ceļš
Uxbridge UB8 1DH
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS -
Blisteris: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Pudele: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS -
Reģistrācijas datums: 2006. gada 26. jūnijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 26. jūnijs
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS -
D.CCE 2014. gada augusts
