Aktīvās sastāvdaļas: metotreksāts
METHOTREXATE 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
METHOTREXATE 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
METHOTREXATE 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām
METHOTREXATE 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām
METHOTREXATE 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām
Metotreksāta iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem: - METHOTREXATE 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai, METHOTREXATE 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai, METHOTREXATE 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām, METOTREXATE 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām, METHOTREXATE 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletes, METHOTREXATE 5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai, METHOTREXATE 7,5 mg / ml šķīdums injekcijām, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml šķīdums injekcijām, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml šķīdums injekcijām, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml šķīduma injekcijām.
Kāpēc lieto metotreksātu? Kam tas paredzēts?
FARMAKOTERAPEUTISKĀ KATEGORIJA
Pretvēža līdzeklis.
ĀRSTĒŠANAS INDIKĀCIJAS
Metotreksāts ir indicēts šādu formu pretvēža ķīmijterapijas ārstēšanai: krūts karcinoma, koriokarcinoma un tamlīdzīgas trofoblastiskas slimības, akūta un subakūta limfātiskā un meningeālā leikēmija, limfosarkoma, mikozes fungoīdi.
Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka tas ir ievērojami efektīvāks bērnu leikēmijas gadījumā nekā pieaugušo leikēmijas gadījumā. Dažos akūtas leikēmijas gadījumos tas ir radījis klīnisku uzlabojumu un pagarinājis izdzīvošanas laiku no dažām nedēļām līdz 2 gadiem. asins analīzes un kaulu smadzeņu uztriepes pēc metotreksāta ievadīšanas, var kļūt gandrīz neatšķiramas no normas mainīgā laika periodā. Labākais efekts tika novērots akūtām leikēmijām, kurām raksturīga ļoti nenobriedušu formu klātbūtne kaulu smadzenēs un asinīs. Ir ziņots par labvēlīgiem rezultātiem, kas iegūti, lietojot metotreksātu koriokarcinomas gadījumā.
Metotreksāts ir īpaši indicēts mono- vai polikemoterapijā, lai ārstētu: osteogēnu sarkomu, akūtu leikēmiju, bronhogēno karcinomu, galvas un kakla epidermoīdu karcinomu.
Kontrindikācijas Ja metotreksātu nedrīkst lietot
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Grūtniecības laikā metotreksāts ir kontrindicēts.
Tās lietošana grūtniecēm var izraisīt teratogēnu iedarbību, augļa nāvi, embriotoksicitāti un abortu. Neoplastisko slimību ārstēšanā to drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku auglim.
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst uzsākt terapiju ar metotreksātu, kamēr nav izslēgta grūtniecība; viņiem jābūt pilnībā informētiem par nopietniem riskiem auglim, ja ārstēšanas laikā ar metotreksātu iestājas grūtniecība. Ja kāds no partneriem tiek ārstēts ar metotreksātu, jāizvairās no grūtniecības. Optimālais laika intervāls starp abiem partneriem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar metotreksātu un iestājas grūtniecība, vēl nav skaidri noteikts (skatīt "Īpaši brīdinājumi"). Ieteikumi par laika intervāliem, kas ņemti no publicētās literatūras, svārstās no 3 mēnešiem līdz vienam gadam.
Metotreksāts ir atrodams cilvēka mātes pienā. Metotreksāts ir kontrindicēts sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jo tas var izraisīt nopietnas blakusparādības zīdainim.
Augstākā metotreksāta koncentrācija mātes pienā pret plazmu bija 0,08: 1. Metotreksāta preparātus un atšķaidītājus, kas satur konservantus, nedrīkst lietot intratekālai ievadīšanai vai metotreksāta lielu devu terapijai.
Smaga nieru mazspēja
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms metotreksāta lietošanas
Metotreksāts var izraisīt smagas toksiskas reakcijas, kas parasti ir saistītas ar devu.
Pacienti, kuriem tiek veikta terapija ar metotreksātu, rūpīgi jāuzrauga, lai pēc iespējas ātrāk identificētu un novērtētu iespējamo toksisko vai blakusparādību pazīmes un simptomus. Metotreksāta lietošanai ķīmijterapijā ir nepieciešama pirmapstrādes pārbaude un periodiskas hematoloģiskas pārbaudes, jo iespējamā zāļu iedarbības nomācošā ietekme uz asinsrades funkciju.
Tas var notikt pēkšņi jebkurā laikā un pat nelielās devās.
Jebkurš straujš asins šūnu skaita samazināšanās norāda, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar vēzi un jau esošu kaulu smadzeņu aplaziju, leikopēniju, trombocitopēniju vai anēmiju zāles jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja tas ir absolūti nepieciešams Metotreksāts galvenokārt izdalās caur nierēm. Terapija ar metotreksātu pacientiem ar nieru mazspēju jāveic ļoti piesardzīgi un ievērojot samazinātas devas, jo nieru darbības traucējumi samazina metotreksāta elimināciju. Ja ir nieru darbības traucējumi, metotreksāts jālieto ļoti piesardzīgi un jāsamazina deva, jo pavājināta nieru darbība noved pie aizkavētas metotreksāta eliminācijas. Pirms terapijas ar metotreksātu un tās laikā jānosaka pacienta nieru darbība, ļoti uzmanīgi, ja tiek konstatēta smaga nieru mazspēja. Šajā gadījumā deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz uzlabojas nieru darbība.
Metotreksāts izraisa hepatotoksicitāti, aknu fibrozi un cirozi, bet parasti tikai pēc ilgstošas lietošanas.
Bieži novērots akūts aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; tās parasti ir pārejošas un asimptomātiskas, kā arī nešķiet paredzamas turpmākajai aknu slimībai. Pēc ilgstošas lietošanas aknu biopsija bieži parāda histoloģiskas izmaiņas, un ir ziņots par fibrozi un cirozi; pirms pēdējās psoriāzes populācijā var arī nebūt simptomi vai patoloģiski aknu darbības testi.
Periodiskas aknu biopsijas parasti ieteicamas psoriāzes slimniekiem, kuri ilgstoši ārstējas. Pastāvīgas novirzes aknu darbības testos var būt pirms fibrozes vai cirozes sākuma reimatoīdā artrīta populācijā.
Metotreksāts izraisīja B hepatīta infekcijas atkārtotu aktivizēšanu vai C hepatīta infekcijas pasliktināšanos, dažos gadījumos izraisot nāvi. Daži hepatīta B reaktivācijas gadījumi ir notikuši pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Lai novērtētu jau esošu aknu slimību pacientiem ar iepriekšējām B un C hepatīta infekcijām, jāveic klīniska un laboratoriska novērtēšana. Pamatojoties uz šiem novērtējumiem, ārstēšana ar metotreksātu dažiem pacientiem var nebūt indicēta.
Asiņošanas laiks, asinsreces laiks un asins grupu noteikšana jāveic pirms pārliešanas vai operācijas.
Metotreksāts jāievada ārsta personīgā un stingrā uzraudzībā, kurš nedrīkst izrakstīt pacientam vienreizējus daudzumus, kas lielāki par 6-7 terapijas dienām nepieciešamo devu. Pilna asins analīze jāveic katru nedēļu. Dozēšana jāpārtrauc vai jāsamazina tūlīt pēc pirmajām čūlas, asiņošanas, caurejas vai nozīmīgas depresijas pazīmēm.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir risks saslimt ar reimatoīdā artrīta plaušu slimību, kas bieži vien ir saistīta ar intersticiālu plaušu slimību.
Metotreksātam, tāpat kā lielākajai daļai pretvēža un imūnsupresīvo zāļu, dzīvniekiem noteiktos eksperimentālos apstākļos ir uzrādītas kancerogēnas īpašības. Metotreksātu drīkst lietot tikai ārsti, kuriem ir pieredze antimetabolītu jomā.
Pacienti jāinformē par metotreksāta lietošanas iespējamo risku un ieguvumiem (ieskaitot sākotnējos simptomus un toksicitātes pazīmes), nepieciešamību ātri konsultēties ar savu ārstu, ja nepieciešams, un par nepieciešamību rūpīgi uzraudzīt, tostarp veikt medicīniskās pārbaudes. toksicitāte Riska ietekme uz reproduktīvo spēju jāapspriež ar pacientiem, gan sievietēm, gan vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu.
Folātu deficīta stāvokļi var palielināt metotreksāta toksicitāti
Pieļaujamība
Kuņģa -zarnu trakta sistēma
Ja rodas vemšana, caureja, stomatīts, kas izraisa dehidratāciju, jāuzsāk atbalstoša terapija un jāpārtrauc metotreksāta lietošana, līdz simptomi izzūd.
Asins sistēma
Metotreksāts var nomākt asinsradi un izraisīt anēmiju, aplastisko anēmiju, pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju un / vai trombocitopēniju. Metotreksātu jālieto piesardzīgi pacientiem ar jau esošu asinsrades deficītu (skatīt 4.5. Apakšpunktu). trombocītu skaits parasti tiek sasniegts 5-13 dienas pēc intravenozas bolus devas ievadīšanas (atjaunojas pēc 14-28 dienām). Leikocītos un neitrofilos dažreiz var būt divi samazinājumi: pirmais 4-7 dienu laikā un otrais zemākais līmenis pēc 12-21 dienas ar turpmāku atveseļošanos. Var rasties tādas klīniskas sekas kā drudzis, infekcija un asiņošana no dažādām vietām. Ļaundabīgu audzēju ārstēšanā metotreksātu jāturpina lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver smagas mielosupresijas risku. Psoriāzes un reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksātu jālieto. nekavējoties apstājās, ja ievērojami samazinājās asins skaits. no asins šūnām.
Aknu sistēma
Metotreksāts izraisa akūtu hepatītu un hronisku hepatotoksicitāti (fibrozi un cirozi). Hroniska toksicitāte ir dzīvībai bīstama un parasti rodas pēc ilgstošas lietošanas (parasti 2 gadus vai ilgāk) un pēc kumulatīvās kumulatīvās devas vismaz 1,5 gramos. Pētījumos ar pacientiem ar psoriāzi hepatotoksicitāte, šķiet, ir atkarīga no kopējās kumulatīvās devas un šķiet, ka to palielina alkoholisms, aptaukošanās, diabēts un vecums. Pēc metotreksāta lietošanas bieži tiek novērotas pārejošas aknu parametru novirzes, un tās parasti nav iemesls mainīt ārstēšanu. Pastāvīgas aknu patoloģijas un / vai albumīna līmeņa pazemināšanās serumā var liecināt par smagu aknu toksicitāti.
Psoriāzes gadījumā pirms ievadīšanas atkārtoti jāveic aknu funkcijas un aknu bojājumu testi, ieskaitot seruma albumīna mērījumus un protrombīna laiku. Aknu darbības testu vērtības bieži ir normālas fibrozes vai cirozes attīstības laikā.
Šos bojājumus var noteikt tikai ar biopsiju. Ieteicama aknu biopsija:
- pirms ārstēšanas uzsākšanas vai tūlīt pēc terapijas uzsākšanas (2-4 mēneši);
- sasniedzot kopējo kopējo devu 1,5 g;
- pēc katras papildu devas 1,0 - 1,5 g.
Mērenas fibrozes vai jebkura veida cirozes gadījumā pārtrauciet ārstēšanu. Vieglas fibrozes gadījumā parasti tiek ieteikts biopsiju atkārtot pēc 6 mēnešiem. Pirms terapijas uzsākšanas salīdzinoši bieži novēro vieglas histoloģiskas izmaiņas, piemēram, taukainas aknas un zemas pakāpes portāla iekaisumu. Lai gan šīs nelielas izmaiņas parasti nav iemesls pārtraukt vai neizrakstīt ārstēšanu ar metotreksātu, zāles jālieto piesardzīgi.
Reimatoīdā artrīta gadījumā kā hepatotoksicitātes riska faktori ir ziņots par pacienta vecumu pirmās metotreksāta ievadīšanas laikā un terapijas ilgumu. Pastāvīgas novirzes aknu darbības testos var būt pirms fibrozes vai cirozes sākuma reimatoīdā artrīta populācijā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu, sākotnēji un ar 4–8 nedēļu intervālu jāveic aknu darbības testi.
Pacientiem ar pārmērīgu alkohola lietošanu anamnēzē pirms ārstēšanas jāveic aknu biopsija; Pastāvīgi patoloģisku aknu funkciju testu vai hroniska B vai C tipa hepatīta sākotnējās vērtības. Terapijas laikā jāveic aknu biopsija, ja pastāv aknu darbības testu novirzes vai ja albumīna līmenis serumā nokrītas zem normālām vērtībām (" labi kontrolēta "reimatoīdā artrīta" kontekstā).
Ja aknu biopsijas rezultāti uzrāda nelielas izmaiņas (Roenigka skala I, II, IIIa), terapiju ar metotreksātu var turpināt, novērojot pacientu saskaņā ar iepriekš minētajiem ieteikumiem. Terapija ar metotreksātu jāpārtrauc visiem pacientiem, kuriem konstatētas pastāvīgas aknu darbības testu novirzes un kuri atsakās veikt aknu biopsiju, kā arī visiem pacientiem, kuriem aknu biopsija uzrāda mērenas vai smagas izmaiņas (Roenigk IIIb skala vai IV).
Imunoloģiskie stāvokļi
Metotreksātu jālieto ļoti piesardzīgi aktīvu infekciju klātbūtnē, un tas parasti ir kontrindicēts pacientiem ar acīmredzamu vai laboratoriski pierādītu imūndeficīta sindromu.
Imunizācija
Metotreksāta terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk imūnogēna. Vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām parasti nav ieteicama .. Ir bijuši ziņojumi par izplatītu vakcīnas infekciju pēc baku vīrusa imunizācijas pacientiem, kuri saņem metotreksātu.
Infekcijas
Var rasties pneimonija (kas dažos gadījumos var izraisīt elpošanas mazspēju). Ārstējot ar metotreksātu, var rasties dzīvībai bīstamas oportūnistiskas infekcijas, īpaši Pneumocystis carinii pneimonija. Ja pacientam parādās plaušu simptomi, vienmēr jāapsver iespēja saslimt ar Penumocystis carinii pneimoniju.
Nervu sistēma
Ir ziņots par leikoencefalopātijas gadījumiem pēc metotreksāta intravenozas ievadīšanas pacientiem, kam tiek veikta craniospināla apstarošana. Ir ziņots par smagu neirotoksicitāti, kas bieži izpaužas kā fokālie vai ģeneralizētie krampji, neparedzēti biežāk sastopama pediatriskiem pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju, kas ārstēti ar vidējām metotreksāta devām (1 g / m2). Simptomātiskiem pacientiem pētījumos ar diagnostikas attēlveidošanas metodēm parasti tika novērota mikroangiopātiska leikoencefalopātija un / vai pārkaļķošanās. Ir ziņots arī par hronisku leikoencefalopātiju pacientiem, kuri atkārtoti saņēmuši lielas metotreksāta devas, glābjot kalcija folinātu, pat bez galvaskausa apstarošanas. Ir bijuši arī leikoencefalopātijas gadījumi pacientiem, kuri saņem perorālu metotreksātu. Metotreksāta atcelšana ne vienmēr noved pie pilnīgas atveseļošanās.
Pacientiem, kuri ārstēti ar lielu devu shēmām, novērots pārejošs akūts neiroloģiskais sindroms. Šī neiroloģiskā sindroma izpausmes var ietvert uzvedības anomālijas, fokālās sensorās-motoriskās pazīmes, ieskaitot pārejošu aklumu, un patoloģiskus refleksus. Precīzs cēlonis nav zināms. Pēc metotreksāta intratekālas lietošanas toksicitāti, kas var rasties centrālajā nervu sistēmā, var klasificēt šādi: akūts ķīmiskais arahnoidīts, kas izpaužas ar tādiem simptomiem kā galvassāpes, muguras sāpes, kakla stīvums un drudzis; subakūta mielopātija, ko raksturo, piemēram, paraparēze / paraplēģija, kas saistīta ar viena vai vairāku mugurkaula nervu sakņu iesaistīšanās; hroniska leikoencefalopātija, kas izpaužas, piemēram, ar apjukumu, aizkaitināmību, miegainību, ataksiju, demenci, krampjiem un komu. centrālā nervu sistēma var būt progresējoša un pat letāla. Ir pierādīts, ka galvaskausa apstarošana kopā ar intratekālu metotreksāta ievadīšanu pēc metotreksāta intratekālas lietošanas jānovēro neirotoksicitātes pazīmes (smadzeņu apvalka kairinājums, pastāvīga vai pārejoša parēze, encefalopātija).
Metotreksāta intratekāla un intravenoza ievadīšana var izraisīt akūtu encefalītu un akūtu encefalopātiju ar letālu iznākumu.
Ir saņemti ziņojumi par pacientiem ar periventrikulāru centrālās nervu sistēmas limfomu, kuriem, ievadot intratekāli metotreksātu, attīstījās smadzeņu trūce.
Ir ziņots par smagu neiroloģisku blakusparādību gadījumiem, sākot no galvassāpēm līdz paralīzei, komai un insultam līdzīgām epizodēm, galvenokārt jauniešiem un pusaudžiem, kuri saņēma metotreksātu kombinācijā ar citarabīnu.
Elpošanas sistēmas
Plaušu pazīmes un simptomi, piemēram, sauss neproduktīvs klepus, drudzis, klepus, sāpes krūtīs, aizdusa, hipoksēmija un krūšu kurvja infiltrācija, vai nespecifiska pneimonija, kas rodas ārstēšanas laikā ar metotreksātu, var norādīt uz potenciāli kaitīgu ievainojumu un prasīt ārstēšanas pārtraukšanu un rūpīga uzraudzība. Plaušu bojājumi var rasties jebkurā devā. Infekcija (ieskaitot pneimoniju) ir jāizslēdz.
Plaušu funkcijas testi var būt noderīgi, ja ir aizdomas par plaušu slimību, īpaši, ja ir pieejami sākotnējie dati.
Urīnceļu sistēma
Metotreksāts var izraisīt nieru bojājumus, kas var izraisīt akūtu nieru mazspēju. Ieteicams īpašu uzmanību pievērst nieru funkcijai, tostarp adekvātai hidratācijai, urīna sārmainībai, metotreksatas devai un nieru darbības novērtēšanai.
Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas protonu sūkņa inhibitoru (PPI) un lielas metotreksāta devas lietošanas un jāievēro piesardzība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Āda
Pēc vienreizējas vai vairāku metotreksāta devu lietošanas ziņots par nopietnām, reizēm letālām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un multiformu eritēmu.
Reakcijas radās dažu dienu laikā pēc perorālas, intramuskulāras, intravenozas vai intratekālas metotreksāta ievadīšanas. Pārtraucot ārstēšanu, tika ziņots par dziedināšanu
Laboratoriskie testi
Vispārīgi
Pacienti, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu, rūpīgi jānovēro, lai nekavējoties atklātu jebkādu toksisku iedarbību.
Lai pienācīgi klīniski novērtētu pacientus, kuriem tiek veikta vai tiek veikta terapija ar metotreksātu, jāveic šādi laboratorijas testi: pilnīga asins analīze ar trombocītu skaitu, hematokrīts, urīna analīze, nieru darbības tests un aknu darbības tests, "B hepatīta un C hepatīta infekcija. Jāveic arī rentgena izmeklēšana. Šo testu mērķis ir noteikt jebkādu disfunkciju klātbūtni, un tās ir jāveic pirms terapijas, tās laikā un tās beigās. Biežāka novērošana var tikt norādīta arī terapijas sākumā. terapijas laikā vai mainot devu, vai laikā, kad ir paaugstināts metotreksāta līmeņa paaugstināšanās asinīs risks (piemēram, dehidratācija). Pilns asins skaits jāveic katru dienu pirmo terapijas mēnesi un pēc tam 3 reizes nedēļā. Aknu biopsija vai kaulu smadzeņu biopsija var būt noderīga vai svarīga ilgstošas vai lielas devas terapijas laikā.
Plaušu funkcijas pārbaude
Plaušu funkcijas testi var būt noderīgi, ja ir aizdomas par plaušu slimību, īpaši, ja ir pieejami sākotnējie dati.
Metotreksāta līmenis serumā
Metotreksāta līmeņa kontrole serumā var ievērojami samazināt tā toksicitāti un mirstību. Pacientiem ar šādiem stāvokļiem ir tendence attīstīties augstam vai ilgstošam metotreksāta līmenim, un viņiem ir nepieciešama periodiska līmeņa kontrole: izsvīdums pleirā, ascīts, kuņģa -zarnu trakta oklūzija, iepriekšēja terapija ar cisplatīnu, dehidratācija, acidūrija, nieru darbības traucējumi.
Dažiem pacientiem var būt ilgstošs metotreksāta klīrenss, ja nav šo īpašību. Ir svarīgi, lai pacienti tiktu identificēti 48 stundu laikā, jo metotreksāta toksicitāte var nebūt atgriezeniska, ja kalcija folināta glābšana tiek aizkavēta vairāk nekā 42–48 stundas.
Metotreksāta koncentrācijas kontroles metode dažādos centros ir atšķirīga.
Metotreksāta koncentrācijas kontrolei jāietver metotreksāta līmeņa noteikšana 24, 48 vai 72 stundās un metotreksāta koncentrācijas samazināšanās ātruma novērtējums (vai nosakot, cik ilgi turpināt glābšanu ar kalcija folinātu).
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt metotreksāta iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja nesen esat lietojis citas zāles, pat ja tās ir bez receptes.
Salicilāti, daži sulfonamīdi, para-amino-benzoskābe (PABA), fenilbutazons, difenilhidantoīns, tetraciklīni un hloramfenikols var izspiest metotreksātu no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām. Metotreksāts daļēji saistās ar seruma albumīnu, un toksicitāti var palielināt citu spēcīgi saistošu zāļu izraisīta pārvietošanās plazmas olbaltumvielām, piemēram, salicilātiem, fenilbutazonam, fenitoīnam un sulfonamīdiem, un dažām antibiotikām, piemēram, penicilīniem, tetraciklīnam, pristinamicīnam, probenecīdam un levomicetīnam
Tā kā metotreksāts tiek izvadīts nemainītā veidā, izdaloties caur nierēm pēc glomerulārās filtrācijas, aktīvās kanāliņu sekrēcijas, kā arī pasīvās tubulārās reabsorbcijas, jebkuras nefrotoksiskas zāles var samazināt metotreksāta ekskrēciju caur nierēm. Tādēļ ir laba prakse šīs zāles neieviest ārstēšanas laikā ar metotreksātu. Probenecīds samazina metotreksāta transportēšanu caur nierēm, tāpēc rūpīgi jākontrolē metotreksāta lietošana kopā ar šīm zālēm. Fenilbutazons kombinācijā ar metotreksātu dažos gadījumos ir izraisījis toksicitāti ar drudzi un čūlas uz ādas, kaulu smadzeņu nomākumu un nāvi septicēmijas gadījumā. Šīs darbības mehānisms ir trīskāršs: metotreksāta pārvietošanās no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, nieru kanāliņu sekrēcijas kavēšana un kaulu smadzeņu nomākums. Turklāt fenilbutazons, šķiet, arī izraisa nieru bojājumus, kas var izraisīt metotreksāta uzkrāšanos.
Nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) nedrīkst lietot pirms metotreksāta lielu devu režīma vai kombinācijā ar to, piemēram, osteosarkomas ārstēšanā. Ir ziņots, ka NPL vienlaicīga lietošana ar lielām devām Metotreksāta terapija palielina un pagarina metotreksāta līmeni serumā, izraisot nāvi smagas hematoloģiskas un kuņģa -zarnu trakta toksicitātes dēļ (skatīt "ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI"). Ir ziņots, ka NSPL un salicilāti dzīvnieku modelī samazina metotreksāta kanāliņu sekrēciju un var to pastiprināt. toksicitāti, palielinot metotreksatēmiju. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja NPL vai salicilātus lieto vienlaikus ar mazākām metotreksāta devām (skatīt "ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI").
Lietojot kombinācijā ar potenciāli nefrotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem (piemēram, cisplatīnu), novērota nefrotoksicitātes palielināšanās, ko izraisa lielas metotreksāta devas. Metotreksāts kombinācijā ar leflunomīdu var palielināt pancitopēnijas risku.
Ārstējot pacientus ar osteosarkomu, jāievēro piesardzība, lietojot lielas metotreksāta devas kombinācijā ar potenciāli nefrotoksisku ķīmijterapijas līdzekli (piemēram, cisplatīnu).
Lietojot lielas metotreksāta devas kombinācijā ar potenciāli nefrotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem (piemēram, cisplatīnu), var novērot nefrotoksicitātes palielināšanos. Cisplatīns samazina metotreksāta klīrensu. Perorālās antibiotikas, piemēram, tetraciklīni, hloramfenikols un plaša spektra kuņģa-zarnu trakta (neabsorbējamas) antibiotikas, var samazināt metotreksāta uzsūkšanos zarnās vai traucēt enterohepatisko cirkulāciju, inhibējot zarnu floru un nomācot baktēriju metabolismu.
Penicilīni un sulfonamīdi var samazināt metotreksāta nieru klīrensu; Gan mazās, gan lielās devās novērota paaugstināta metotreksāta koncentrācija serumā un vienlaikus hematoloģiska un kuņģa -zarnu trakta toksicitāte. Tādēļ rūpīgi jāuzrauga metotreksāta lietošana kopā ar penicilīniem. Nav novērtēta iespēja palielināt hepatotoksicitāti, kas saistīta ar metotreksāta lietošanu kopā ar citiem hepatotoksiskiem līdzekļiem. Šādos gadījumos tomēr ir ziņots par hepatotoksicitāti.
Tādēļ pacienti, kuri lieto metotreksātu un lieto citas potenciāli hepatotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu, azatioprīnu, retinoīdus, sulfasalazīnu), rūpīgi jānovēro, vai nav palielināts hepatotoksicitātes risks.
Retos gadījumos ziņots, ka trimetoprims / sulfametoksazols pastiprina kaulu smadzeņu nomākumu pacientiem, kas ārstēti ar metotreksātu, iespējams, sakarā ar samazinātu kanāliņu sekrēciju un / vai papildinošu antifolisku efektu.
Vienlaicīga antiprotozoāla pirimetamīna lietošana var palielināt metotreksāta toksisko iedarbību kumulatīvās antifoliskās iedarbības dēļ.
Metotreksāts palielina merkaptopurīnu līmeni plazmā. Tādēļ metotreksāta un merkaptopurīna kombinācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana.
Vitamīnu preparāti, kas satur folijskābi vai atvasinājumus, var mazināt reakciju uz sistēmiski ievadītu metotreksātu, tomēr folātu deficīta stāvokļi var palielināt metotreksāta toksicitāti. Lielas leikovorīna devas var samazināt intratekāli ievadītā metotreksāta efektivitāti.
Metotreksāts, ko lieto vienlaikus ar staru terapiju, var palielināt mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risku.
Metotreksāts, ievadīts intratekāli kopā ar intravenozu citarabīnu, var palielināt nopietnu neiroloģisku blakusparādību risku, tostarp galvassāpes, paralīzi, komu un insultam līdzīgas epizodes (skatīt "NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU").
Koncentrēti eritrocīti (sarkanās asins šūnas)
Jāievēro piesardzība, ja vienlaikus tiek ievadītas koncentrētas sarkanās asins šūnas un metotreksāts. Pacientiem, kuri saņēma 24 stundu metotreksāta infūziju un pēc tam pārliešanu, novēroja paaugstinātu toksicitāti, iespējams, ilgstošas un paaugstinātas metotreksāta koncentrācijas dēļ serumā.
Psoralēna un UVA staru terapija (PUVA)
Ir ziņots par ādas vēzi dažiem pacientiem ar psoriāzi vai mikozi fungoīdiem (ādas T-šūnu limfoma), kuri saņēma kombinētu ārstēšanu ar metotreksātu un PUVA terapiju (ksantotoksīnu un ultravioleto starojumu).
Protonu sūkņa inhibitori
Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitoru (PPI) un metotreksāta lietošana var samazināt metotreksāta klīrensu, kā rezultātā paaugstinās metotreksāta līmenis plazmā ar metotreksāta toksicitātes klīniskajām pazīmēm un simptomiem. Ja iespējams, jāizvairās no PPI un lielu metotreksāta devu vienlaicīgas lietošanas un jāievēro piesardzība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Slāpekļa oksīda anestēzija
Slāpekļa oksīds, ko izmanto kā anestēzijas līdzekli, pastiprina metotreksāta ietekmi uz folātu metabolismu, izraisot smagu un neparedzamu stomatītu un mielosupresiju. Šo efektu var mazināt, glābšanai izmantojot folijskābi.Metotreksāts var samazināt teofilīna klīrensu; vienlaikus lietojot metotreksātu, jākontrolē teofilīna līmenis.
Diurētiskie līdzekļi
Ir ziņots par mielosupresiju un folātu līmeņa pazemināšanos, vienlaikus lietojot triamterēnu un metotreksātu.
Amiodarons
Amiodarona lietošana pacientiem, kuri ārstē psoriāzes izraisītus čūlainus ādas bojājumus ar metotreksātu.
L-asparagināze
Ir ziņots, ka L-asparagināzes lietošana antagonizē metotreksāta iedarbību.
Ciprofloksacīns
Ciprofloksacīns samazina transportēšanu nieru kanāliņos; rūpīgi jānovēro metotreksāta lietošana kopā ar šīm zālēm.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Ir ziņots par nāvējošu toksicitāti kļūdu dēļ intravenozās un intratekālas devas aprēķinos. Īpaša uzmanība jāpievērš devas aprēķināšanai.
Tā kā iespējamas smagas toksiskas reakcijas (kas var būt letālas), metotreksātu drīkst lietot tikai dzīvībai bīstamu neoplastisku slimību gadījumā. Ziņots par nāves gadījumiem, lietojot metotreksātu neoplazmu ārstēšanā.Sakarā ar to, ka iespējamas smagas toksiskas reakcijas, ārsts jāinformē pacients par risku, un viņam jāpaliek nepārtrauktā medicīniskā uzraudzībā.
Ir saņemti ziņojumi par nāvi, lietojot metotreksātu ļaundabīgu audzēju ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš osteotarkomas ārstēšanai ieteicamo lielo metotreksāta devu lietošanai. Lielu devu režīmi citiem ļaundabīgiem audzējiem tiek uzskatīti par eksperimentāliem un nav ārstnieciskas priekšrocības. Metotreksāta preparātus un atšķaidītājus, kas satur konservantus, nedrīkst lietot intratekālai ievadīšanai vai metotreksāta lielu devu terapijai.
Metotreksāts izraisa hepatotoksicitāti, aknu fibrozi un cirozi, bet parasti tikai pēc ilgstošas lietošanas. Bieži novērots akūts aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; tie parasti ir pārejoši un asimptomātiski, kā arī neliecina par turpmāku aknu slimību. Aknu biopsija pēc ilgstošas lietošanas bieži parāda histoloģiskas izmaiņas, un ir ziņots par fibrozi un cirozi.
Metotreksāts izraisīja B hepatīta infekcijas atkārtotu aktivizēšanu vai C hepatīta infekcijas pasliktināšanos, dažos gadījumos izraisot nāvi. Pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas ir notikuši daži hepatīta B reaktivācijas gadījumi. Klīniskā un laboratoriskā novērtēšana jāveic, lai novērtētu jau esošu aknu slimību pacientiem ar iepriekšējām B un C hepatīta infekcijām. Pamatojoties uz šiem novērtējumiem, ārstēšana ar metotreksātu var nebūt indicēta daži pacienti.
Metotreksāts pēc absorbcijas ir daļēji saistīts ar seruma albumīnu, un tā toksicitāte var palielināties pēc dažu zāļu, piemēram, salicilātu, sulfonamīdu, difenilhidantoīna un dažādu antibakteriālu līdzekļu, piemēram, tetraciklīnu, levomicetīna un paraskābes, izraisītas pārvietošanas. . Šīs zāles, īpaši salicilātus un sulfonamīdus, neatkarīgi no tā, vai tās ir antibakteriālas, hipoglikēmiskas vai diurētiskas, nedrīkst lietot vienlaikus ar metotreksātu, kamēr nav noskaidrota šo klīnisko datu nozīme un nozīme. Vitamīnu preparāti, kas satur folijskābi vai tās atvasinājumus, var mainīt reakciju uz metotreksātu, līdz tā pilnīga neitralizācija.
Metotreksāta izvadīšana no trešās telpas (piemēram, izsvīdums pleirā vai ascīts) notiek lēni, kā rezultātā pagarinās plazmas terminālais pusperiods un rodas neparedzēta toksicitāte. Pacientiem ar ievērojamu šķidruma uzkrāšanos trešajā telpā, pirms ārstēšanas ar metotreksātu ieteicams izsūknēt izsvīdumu un kontrolēt tā līmeni plazmā.
Metotreksātu ļoti piesardzīgi jālieto infekciju, peptiskas čūlas, čūlaina kolīta, novājināšanās un ļoti mazu vai ļoti vecu pacientu klātbūtnē. Caurejas un čūlaina stomatīta gadījumā ārstēšana jāpārtrauc, pretējā gadījumā var rasties hemorāģisks enterīts un nāve pēc zarnu perforācijas.
Metotreksātu jālieto ļoti piesardzīgi esošu infekciju klātbūtnē, un tas parasti ir kontrindicēts pacientiem ar acīmredzamu vai laboratoriski pierādītu imūndeficīta sindromu.
Ja terapijas laikā rodas smaga leikopēnija, var rasties bakteriāla infekcija; šajā gadījumā ieteicams pārtraukt zāļu lietošanu un sākt atbilstošu antibiotiku terapiju. Smagas kaulu smadzeņu darbības nomākuma gadījumā nepieciešama asins vai trombocītu pārliešana.
Pacientiem, kuri saņem mazas metotreksāta devas, var rasties ļaundabīgas limfomas, kas pēc ārstēšanas ar metotreksātu pārtraukšanas var atkāpties, tāpēc citotoksiska ārstēšana var nebūt nepieciešama. Vispirms pārtrauciet metotreksāta lietošanu un, ja limfoma neatkāpjas, sāciet atbilstošu ārstēšanu.
Tāpat kā citas citotoksiskas zāles, metotreksāts var izraisīt "audzēja sabrukšanas sindromu" pacientiem ar strauji augošiem audzējiem. Atbilstoši atbalstoši un farmakoloģiski pasākumi var novērst vai mazināt šo komplikāciju.
Vienlaikus lietojot metotreksātu (parasti lielās devās) un NPL, ziņots par negaidīti smagu (dažreiz letālu) kaulu smadzeņu aktivitātes nomākumu, aplastisku anēmiju un kuņģa -zarnu trakta toksicitāti.
Metotreksāta izraisīta plaušu slimība, ieskaitot akūtu vai hronisku intersticiālu pneimoniju un pleiras izsvīdumu, var rasties jebkurā terapijas laikā; ziņots par mazām devām. Tas ne vienmēr ir pilnībā atgriezenisks, un ir ziņots par letālu iznākumu.
Plaušu simptomiem (īpaši sausam, neproduktīvam klepus) var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu un rūpīgi pārbaudīt.
Ir konstatēts, ka metotreksātam ir imūnsupresīva iedarbība; šī ietekme jāņem vērā, izvērtējot zāļu lietošanu, ja imunoloģiskā reakcija pacientam var būt svarīga vai būtiska.
Ārstējot ar metotreksātu, var rasties dzīvībai bīstamas oportūnistiskas infekcijas, īpaši Pneumocystis carinii pneimonija. Ja pacientam parādās plaušu simptomi, vienmēr jāapsver iespēja saslimt ar Penumocystis carinii pneimoniju. Jāpatur prātā, ka terapijas laikā ar lielām metotreksāta devām ir svarīgi nodrošināt vismaz 2 litru diurēzi 24 stundu laikā un urīna pH līmeni, kas nav mazāks par 6,5.
Metotreksāts var izraisīt smagu asinsrades audu nomākumu, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem un iepriekšēju vai vienlaicīgu plaša lauka staru terapiju. Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu, rūpīgi jānovēro un jāņem vērā, ka šādi simptomi ir tā toksicitātes izpausmes: kuņģa -zarnu trakta čūlas un asiņošana, ieskaitot stomatītu, kaulu smadzeņu nomākums, kas galvenokārt ietekmē baltās sērijas elementus, un alopēcija.Parasti katram indivīdam toksicitāte ir tieši atkarīga no devas.
Metotreksāts, ko lieto vienlaikus ar staru terapiju, var palielināt mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risku.
Metotreksātu nedrīkst ievadīt kopā ar citām zālēm vienā infūzijā.
Tāpēc zāles, kas satur nātriju, nav piemērotas personām, kurām jāievēro diēta ar zemu nātrija saturu.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un auglība
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Auglība
Ir ziņots, ka metotreksāts terapijas pārtraukšanas laikā un īsu brīdi izraisa cilvēkiem auglības traucējumus, oligospermiju un menstruāciju traucējumus.
Grūtniecība
Reproduktīvās ietekmes risks jāapspriež ar abu dzimumu pacientiem, kuri saņem metotreksātu.
Grūtniecības laikā metotreksāts ir kontrindicēts. Tās lietošana grūtniecēm var izraisīt teratogēnu iedarbību, augļa nāvi, embriotoksicitāti un abortu. Neoplastisko slimību ārstēšanā to drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku auglim
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst uzsākt terapiju ar metotreksātu, kamēr nav izslēgta grūtniecība; viņiem jābūt pilnībā informētiem par nopietniem riskiem auglim, ja ārstēšanas laikā ar metotreksātu iestājas grūtniecība. Ja kāds no partneriem tiek ārstēts ar metotreksātu, jāizvairās no grūtniecības. Optimālais laika intervāls starp abiem partneriem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar metotreksātu, un grūtniecību vēl nav skaidri noteikts (skatīt "Kontrindikācijas"). Ieteikumi par laika intervāliem, kas ņemti no publicētās literatūras, svārstās no 3 mēnešiem līdz vienam gadam.
Barošanas laiks
Metotreksāts ir atrodams cilvēka mātes pienā. Metotreksāts ir kontrindicēts sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jo tas var izraisīt nopietnas blakusparādības zīdainim.
Augstākā metotreksāta koncentrācija mātes pienā pret plazmu bija 0,08: 1.
Ja zāles jālieto zīdīšanas laikā, pirms ārstēšanas uzsākšanas tās jāpārtrauc.
Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Dažas blakusparādības, kas minētas sadaļā "Nevēlamās blakusparādības", piemēram, reibonis un nogurums, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Lietošana gados vecākiem pacientiem
Ir ziņots par nāvējošu toksicitāti kļūdainas dienas, nevis nedēļas lietošanas dēļ, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jāuzsver, ka reimatoīdā artrīta un psoriāzes gadījumā ieteicamā deva jālieto katru nedēļu (skatīt "Piesardzība lietošanā").
Sakarā ar pavājinātu aknu un nieru darbību un samazinātu folātu rezervi gados vecākiem pacientiem, jāapsver iespēja samazināt devu un šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pirmās toksicitātes pazīmes.
Lietošana bērniem
Drošība un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ir noteikta tikai pretvēža ķīmijterapijas un juvenīlā juvenīlā idiopātiskā artrīta gadījumā.
Publicētie klīniskie pētījumi, kuros novērtēta metotreksāta lietošana bērniem un pusaudžiem (ti, pacientiem no 2 līdz 16 gadu vecumam) ar juvenilu idiopātisku artrītu, ir pierādījuši drošību, kas ir salīdzināma ar drošību, kas novērota pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu.
Ir ziņots par nāvējošu toksicitāti kļūdu dēļ intravenozās un intratekālas devas aprēķinos. Pārdozēšana ir notikusi kļūdu dēļ intravenozās un intratekālas devas aprēķinos (īpaši jauniešiem). Īpaša uzmanība jāpievērš devas aprēķināšanai (skatīt "Piesardzība lietošanā").
Tāpēc zāles, kas satur nātriju, nav piemērotas personām, kurām jāievēro diēta ar zemu nātrija saturu.
Benzilspirta konservants ir bijis saistīts ar nopietnām nevēlamām parādībām, tai skaitā "elpošanas sindromu" un nāvi bērniem. Simptomi ir vardarbīga agonālas elpošanas sākšanās, hipotensija, bradikardija un sirds un asinsvadu sabrukums. Lai gan šī produkta parastās terapeitiskās devas parasti izdala ievērojami mazāku benzilspirta daudzumu, nekā ziņots saistībā ar "elpošanas sindromu", minimālais benzilspirta daudzums, pie kura var rasties toksicitāte, nav zināms. Benzilspirta toksicitātes risks ir atkarīgs no ievadītā daudzuma un aknu spējas izvadīt ķimikālijas. Priekšlaicīgi un mazu svaru zīdaiņi var būt vairāk pakļauti toksicitātes attīstībai.
Pediatriskiem pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju, kas ārstēti ar intravenozu metotreksātu (1 g / m2), ziņots par smagu neirotoksicitāti, kas bieži izpaužas kā ģeneralizētas vai fokālas lēkmes.
Devas un lietošanas metode Metotreksāta lietošana: Devas
Izmantotās devu shēmas dažādiem pētniekiem ir ļoti atšķirīgas un atkarībā no slimības rakstura un smaguma pakāpes.Jaunākā literatūra un ārsta pieredze atspoguļo dažus faktorus, kas var ietekmēt devu izvēli un terapijas ilgumu.
Dažus gadus un dažām neoplastiskām formām metotreksāta lielās devās kombinācijā ar kalcija folināta "glābšanu" ir izmantoti labi rezultāti. Tomēr jāpatur prātā, ka lielu devu režīmu izmantošana tādu neoplastisku slimību ārstēšanā, kas nav osteosarkoma, ir jāapsver eksperimentālā fāzē, un šīs pieejas terapeitiskā priekšrocība nav noteikta. Lielas devas drīkst lietot tikai kvalificēti ārsti un slimnīcas apstākļos (vēlams vēža nodaļās).
"Glābšana" ar kalcija folinātu metotreksāta terapijas lielās devās.
Saskaņā ar jaunākajām iegādēm, lai uzlabotu metotreksāta terapeitisko indeksu, kalcija folinātu izmanto secīgā antidotiskā ārstēšanā ("glābšana" ar kalcija folinātu). "Glābšana" ar kalcija folinātu, patiesībā ir iespējams labāk kontrolēt audzēja formas neierakstot, tajā pašā laikā ievērojami palielinot toksicitāti. "Glābšana" paredz kalcija folināta lietošanu parenterāli pirmajā fāzē, kas atbilst antidotismam konkurencei; mutiski otrajā fāzē, kurā spēlē galvenokārt bioķīmiski metaboliskais komponents. "Glābšanas" devas un shēmas atšķiras atkarībā no pieņemtās pieejas. Tālāk ir sniegti daži norādījumi par panesamības profilu terapijai ar lielām metotreksāta devām, kas saistīta ar "glābšanu" ar kalcija folinātu, un tabula ar vispārīgām vadlīnijām par kalcija folināta devu, pamatojoties uz metotreksātu seruma līmenis Ir arī ieteicams iepazīties ar jaunāko literatūru.
PAMATNOSTĀDNES METOTREKSĀTA AUGSTU DEVU TERAPIJAI, KAS SAISTĪTA AR GALVOŠANU AR KALCIJA FOLINĀTU
1. Metotreksāta ievadīšana jāatliek (līdz tiek atjaunoti normālie tālāk norādīto parametru diapazoni), ja:
- balto asins šūnu skaits ir mazāks par 1500 / mikrolitrs
- neitrofilu skaits ir mazāks par 200 / mikrolitru
- trombocītu skaits ir mazāks par 75 000 / mikrolitrs
- bilirubīna līmenis serumā ir lielāks par 1,2 mg / dl
- SGPT līmenis ir virs 450U
- ir gļotādas iekaisums (un līdz dzīšanas process ir acīmredzams)
- ir noturīga pleiras izsvīdums; šī izsvīdums ir jāuzsūknē pirms infūzijas
2. Atbilstoša nieru darbība ir jādokumentē:
- Kreatinīnam serumā jābūt normālam, un kreatinīna klīrensam jābūt lielākam par 60 ml / min. pirms terapijas uzsākšanas.
- Kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katra nākamā terapijas kursa. Ja kreatinīna līmenis serumā ir palielinājies par 50% vai vairāk, salīdzinot ar iepriekšējo vērtību, kreatinīna klīrenss jānovērtē un jāpārliecinās, ka tas joprojām pārsniedz 60 ml / min (pat ja seruma kreatinīna līmenis joprojām ir normas robežās).
3. Pacientiem jābūt labi hidratētiem un jāārstē ar nātrija bikarbonātu, lai sārminātu urīnu.
- Ievadiet intravenozi 1000 ml / m2 šķidruma 6 stundu laikā pirms metotreksāta infūzijas sākuma. Turpiniet mitrināt pacientu ar 125 ml / m2 / h (3 litri / m2 / dienā) metotreksāta infūzijas laikā un divas dienas pēc infūzijas.
- Metotreksāta infūzijas un kalcija folināta terapijas laikā urīnu sārmaina, lai saglabātu pH virs 7,0. To var panākt, ievadot perorāli nātrija bikarbonātu vai intravenozi atsevišķā šķīdumā.
4. Izmēriet kreatinīna līmeni serumā un metotreksāta koncentrāciju serumā 24 stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma un vismaz reizi dienā, līdz metotreksāta līmenis ir nokritis zem 0,05 mikromola.
5. Šajā tabulā sniegti vispārīgi norādījumi par kalcija folināta devu, pamatojoties uz metotreksāta līmeni serumā (skatīt tabulu zemāk).
Pacientiem, kuriem metotreksāta agrīnā eliminācijas fāze ir aizkavējusies, ir lielāka iespējamība, ka attīstīsies neatgriezeniska oligūriskā nieru mazspēja. Papildus atbilstošai kalcija folināta terapijai šiem pacientiem nepieciešama nepārtraukta urīna hidratācija un sārminēšana, kā arī rūpīga šķidruma un elektrolītu stāvokļa kontrole, līdz metotreksāta līmenis serumā ir nokrities zem 0,05 mikromoliem un nieru mazspēja nav izzudusi. Ja nepieciešams, periodiska hemodialīze ar augstas plūsmas dializatoru var būt noderīga šiem pacientiem.
6. Dažiem pacientiem pēc metotreksāta ievadīšanas būs anomālijas metotreksāta eliminācijā vai nieru darbības traucējumi, kas ir nozīmīgi, bet mazāk smagi nekā tālāk tabulā aprakstītās novirzes.Šīs novirzes var būt vai nebūt saistītas ar nozīmīgu klīnisko toksicitāti. Ja rodas nozīmīga klīniskā toksicitāte, turpmākajos terapijas kursos kalcija folināta glābšana jāturpina vēl 24 stundas (kopā 14 devas 84 stundu laikā). Iespēja, ka pacients lieto citas zāles, kas mijiedarbojas ar metotreksātu (piemēram, kas var traucēt metotreksāta saistīšanos ar seruma albumīnu vai tā elimināciju), vienmēr jāņem vērā, ja tiek novēroti neparasti laboratoriskie testi vai klīniska toksicitāte.
BRĪDINĀJUMS: NEDODIET KALCIJA FOLINĀTU INTRATĒKĀLU.
PAMATNOSTĀDNES KALCIUMFOLINĀTA DEVAS IZGLĪTĪBAS terapijai, sekojot metotreksāta "AUGSTĀKO DEVU LIETOŠANAI"
Lietošanas instrukcija:
Cilvēki, kuriem ir saskare ar pretvēža zālēm vai kuri strādā vietās, kur šīs zāles tiek lietotas, var tikt pakļauti šiem līdzekļiem, saskaroties ar gaisu vai tieši saskaroties ar piesārņotiem priekšmetiem. Iespējamo ietekmi uz veselību var samazināt, ievērojot institucionālās procedūras, publicētās vadlīnijas un vietējos noteikumus par bīstamo zāļu sagatavošanu, ievadīšanu, transportēšanu un iznīcināšanu. Nav vispārējas vienošanās, ka visas vadlīnijās ieteiktās procedūras ir nepieciešamas un piemērotas.
Metotreksāta pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
500 mg metotreksāta un 1 g pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai attiecīgi pirms lietošanas jāizšķīdina attiecīgi 10 ml un 20 ml ūdens injekcijām vai fizioloģiskā šķīduma vai 5% dekstrozes šķīduma, kas nesatur konservantus. Šķīdums ar koncentrāciju 50 mg / ml, izšķīdiniet pudeli, kas satur 1 g metotreksāta, ar 19,4 ml šķidruma.
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai jāizšķīdina tieši pirms lietošanas ar ūdeni injekcijām, izmantojot 20 ml ūdens.
Ja intravenozas infūzijas veidā tiek ievadītas lielas metotreksāta devas, kopējo devu atšķaida 5% dekstrozes šķīdumā.
Intratekālai ievadīšanai izšķīdiniet 1 mg / ml koncentrācijā, izmantojot piemērotu sterilu šķīdumu, kas nesatur konservantus, piemēram, fizioloģisko šķīdumu.
Metotreksāta šķīdums
Ja nepieciešams, šķīdumu var tieši atšķaidīt tieši pirms lietošanas ar fizioloģisko šķīdumu vai 5% dekstrozes šķīdumu, kas nesatur konservantus.
Pudeles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.
Ja veidojas nogulsnes, šķīdums jāiznīcina.
Nelietojiet metotreksātu kopā ar citām zālēm vienā infūzijā.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz metotreksāta
Pēcreģistrācijas periodā metotreksāta pārdozēšanas gadījumi parasti ir novēroti, lietojot iekšķīgi un intratekāli, lai gan ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, ievadot tos intravenozi un intramuskulāri.
Literatūrā ir aprakstīti pārdozēšanas gadījumi, kad, lai paātrinātu metotreksāta klīrensu, tika izmantota karboksipeptidāzes G2 intravenoza un intratekāla ārstēšana.
Aizturiet vai samaziniet devu, kad parādās pirmās čūlas vai asiņošanas pazīmes, caureja vai izteikta asinsrades sistēmas depresija.
Intratekāla metotreksāta pārdozēšanas simptomi parasti ir neiroloģiski, tai skaitā galvassāpes, slikta dūša un vemšana, krampji vai krampji un akūta toksiska encefalopātija. Dažos gadījumos simptomi netika ziņoti.
Ir saņemti ziņojumi par nāvi no intratekāli ievadītas pārdozēšanas. Šajos gadījumos ziņots arī par smadzeņu trūci, kas saistīta ar paaugstinātu intrakraniālo spiedienu un akūtu toksisku encefalopātiju.
Kalcija folināts ir indicēts, lai samazinātu toksicitāti un neitralizētu metotreksāta pārdozēšanas sekas. Kalcija folināta ievadīšana jāsāk pēc iespējas ātrāk. Palielinoties intervālam starp metotreksāta ievadīšanu un ārstēšanas sākšanu ar kalcija folinātu, tā aktivitāte toksicitātes mazināšanā samazinās.
Kalcija folināts, specifisks metotreksāta antidots, ļauj neitralizēt antimetabolīta toksisko iedarbību uz asinsrades sistēmu un gremošanas sistēmas gļotādām. Kalcija folināts kā pretlīdzeklis tiek izmantots dažādās devās atkarībā no iegūtā efekta.Nejaušas pārdozēšanas gadījumā ieteicams lietot kalcija folinātu intravenozai infūzijai (līdz 100 mg 12 stundu laikā), lai panāktu konkurējošu efektu. Lai iegūtu metabolisku bioķīmisku efektu, kalcija folinātu ieteicams lietot intramuskulāri (10-12 mg ik pēc 6 stundām 4 devās) vai iekšķīgi (15 mg ik pēc 6 stundām 4 devās).
Nejaušas ievadīšanas gadījumā kalcija folināts jāievada devās, kas vienādas vai lielākas par metotreksāta devām pirmās stundas laikā; turpmākā kalcija folināta ievadīšana ir mazāk efektīva. Lai noteiktu optimālo devu un ārstēšanas ilgumu ar kalcija folinātu, ir svarīgi kontrolēt metotreksāta koncentrāciju serumā.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama urīna hidratācija un alkalizācija, lai novērstu metotreksāta un / vai tā metabolītu nogulsnēšanos nieru kanāliņos. Nav pierādīts, ka ne hemodialīze, ne peritoneālā dialīze neuzlabo metotreksāta elimināciju. Tomēr ir ziņots par efektīvu metotreksāta klīrensu, lietojot intermitējošu hemodialīzi ar augstas plūsmas dializatoru.
Nejaušas intratekālas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešams intensīvs sistēmisks atbalsts, lielas kalcija folināta devas, sārmaina diurēze un ātra CSF aizplūšana, kā arī ventrikulāra -jostas daļas perfūzija.
Ja nejauši esat lietojis / lietojis pārmērīgu metotreksāta devu, nekavējoties informējiet par to ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu.
Ja jums ir kādi jautājumi par metotreksāta lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir metotreksāta blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, metotreksāts var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Informāciju par blakusparādībām, kas saistītas ar metotreksātu, skatīt attiecīgajās sadaļās.
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir: čūlains stomatīts, leikopēnija, slikta dūša un diskomforts vēderā. Citas bieži ziņotās blakusparādības ir: savārguma sajūta un pārmērīgs nogurums, drebuļi un drudzis, reibonis, mazāka izturība pret infekcijām.
Pirmās toksicitātes pazīmes parasti ir mutes gļotādas čūlas.
Akūtu blakusparādību smagums un biežums parasti ir atkarīgs no devas un lietošanas biežuma.
Citas iespējamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot metotreksātu pēc orgānu sistēmas un biežuma, ir uzskaitītas zemāk. Onkoloģiskā vidē vienlaicīga ārstēšana un jau esošas slimības apgrūtina metotreksāta īpašas reakcijas piedēvēšanu. Īpašas atsauces uz ilgtermiņa un medicīniski nozīmīgiem notikumiem, tostarp tiem, kas rodas pēc ārstēšanas, skatīt apakšpunktā 4.4. devas (piemēram, aknu toksicitāte).
Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100,
* tikai injicēšanai
Atbilstība lietošanas instrukcijā sniegtajiem norādījumiem samazina nevēlamo blakusparādību risku.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Par nevēlamām blakusparādībām var ziņot arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu vietnē "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu
Derīguma termiņš un saglabāšana
Metotreksāta pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: uzglabāt temperatūrā, kas nepārsniedz 25 ° C. Sargāt no gaismas un mitruma.
Metotreksāta šķīdums injekcijām: uzglabāt temperatūrā no 15 ° C līdz 22 ° C. Sargāt no gaismas.
Derīguma termiņš: skatiet derīguma termiņu, kas uzdrukāts uz iepakojuma.
Brīdinājums: nelietojiet zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.
Norādītais derīguma termiņš attiecas uz produktu neskartā iepakojumā, pareizi uzglabātu. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
SAGLABĀT ZĀĻU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ.
NELIETOJIET ROKAS METOTREKSĀTU, JA esat grūtniece vai plānojat grūtniecību.
SASTĀVS
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 54,84 mg, kas atbilst 50 mg metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
Metotreksāta 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 548,4 mg, kas atbilst 500 mg metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
Metotreksāts 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 1,097 g, kas atbilst 1 g metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
Metotreksāta 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām:
Pudele 50 mg 2 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 54,84 mg, kas atbilst 50 mg metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Nesatur konservantus.
Metotreksāta 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām:
Pudele 500 mg 20 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 548,4 mg, kas atbilst 500 mg metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Nesatur konservantus.
Metotreksāta 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām:
1 g pudele 10 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 1,097 g, kas atbilst 1 g metotreksāta.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām. Nesatur konservantus.
Metotreksāta 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām:
5 g pudelē 50 ml ir:
Aktīvā viela: 5,484 g metotreksāta nātrija sāls, kas ekvivalents 5 g metotreksātam.
Palīgvielas: nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām. Nesatur konservantus.
ZĀĻU FORMA UN SATURS
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
1 pudele ar 50 mg liofilizēta pulvera
Metotreksāta 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
1 pudele ar 500 mg liofilizēta pulvera
Metotreksāts 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
1 pudele ar 1 g liofilizēta pulvera
Metotreksāta 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām:
1 pudele 50 mg 2 ml
Metotreksāta 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām:
1 pudele 500 mg 20 ml
Metotreksāta 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām:
1 pudele 1 g 10 ml
Metotreksāta 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām:
1 5 g pudele 50 ml.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
AUGSTAS DEVAS METOTREKSĀTS
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 54,84 mg, kas atbilst 50 mg metotreksāta.
Metotreksāta 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 548,4 mg, kas atbilst 500 mg metotreksāta.
Metotreksāts 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Viena pudele liofilizēta pulvera satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 1,097 g, kas ekvivalents 1 g metotreksāta.
Metotreksāta 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām:
Pudele 50 mg 2 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 54,84 mg, kas atbilst 50 mg metotreksāta.
Metotreksāta 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām:
Pudele 500 mg 20 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls mg 548,4 (ekvivalents 500 mg metotreksātam).
Metotreksāta 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām:
1 g pudele 10 ml satur:
Aktīvā sastāvdaļa: metotreksāta nātrija sāls 1,097 g, kas atbilst 1 g metotreksāta.
Metotreksāta 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām:
5 g pudelē 50 ml ir:
Aktīvā sastāvdaļa: Metotreksāta nātrija sāls 5,484 g, kas ekvivalents 5,0 g metotreksātam.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1
03.0 ZĀĻU FORMA
- pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
- Injicējams šķīdums.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Metotreksāts ir indicēts šādu formu pretvēža ķīmijterapijas ārstēšanai: krūts karcinoma, koriokarcinoma un tamlīdzīgas trofoblastiskas slimības, akūta un subakūta limfātiskā un meningeālā leikēmija, limfosarkoma, mikozes fungoīdi.
Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka tas ir ievērojami efektīvāks bērnu leikēmijas gadījumā nekā pieaugušo leikēmijas gadījumā. Dažos akūtas leikēmijas gadījumos tas ir radījis klīnisku uzlabojumu un pagarinājis izdzīvošanas laiku no dažām nedēļām līdz 2 gadiem. asins analīzes un kaulu smadzeņu uztriepes pēc metotreksāta ievadīšanas, var kļūt gandrīz neatšķiramas no parastā laika perioda. Labākais efekts tika novērots akūtām leikēmijām, kurām raksturīga ļoti nenobriedušu formu klātbūtne kaulu smadzenēs un asinīs. Ir ziņots par labvēlīgiem rezultātiem, kas iegūti, lietojot metotreksātu koriokarcinomas gadījumā.
Metotreksāts ir īpaši indicēts mono- vai polikemoterapijā, lai ārstētu: osteogēnu sarkomu, akūtu leikēmiju, bronhogēno karcinomu, galvas un kakla epidermoīdu karcinomu.
04.2 Devas un lietošanas veids
Izmantotās devu shēmas dažādiem pētniekiem ir ļoti atšķirīgas un atkarībā no slimības rakstura un smaguma pakāpes.Jaunākā literatūra un ārsta pieredze atspoguļo dažus faktorus, kas var ietekmēt devu izvēli un terapijas ilgumu.
Dažus gadus un dažām neoplastiskām formām metotreksāta lielās devās kombinācijā ar kalcija folināta "glābšanu" ir izmantoti labi rezultāti. Tomēr jāpatur prātā, ka lielu devu režīmu izmantošana tādu neoplastisku slimību ārstēšanā, kas nav osteosarkoma, ir jāapsver eksperimentālā fāzē, un šīs pieejas terapeitiskā priekšrocība nav noteikta. Lielas devas drīkst lietot tikai kvalificēti ārsti un slimnīcas apstākļos (vēlams vēža nodaļās).
'Glābšana "ar kalcija folinātu lielās devās metotreksāta terapijā.
Saskaņā ar jaunākajām iegādēm, lai uzlabotu metotreksāta terapeitisko indeksu, kalcija folinātu izmanto secīgā antidotiskā ārstēšanā ("glābšana" ar kalcija folinātu). "Glābšana" ar kalcija folinātu, patiesībā ir iespējams labāk kontrolēt audzēja formas neierakstot, tajā pašā laikā ievērojami palielinot toksicitāti. "Glābšana" ietver kalcija folināta lietošanu parenterāli pirmajā fāzē, kas atbilst antidotismam konkurencei; mutiski otrajā fāzē, kurā spēlē galvenokārt bioķīmiski metaboliskais komponents. "Glābšanas" devas un shēmas atšķiras atkarībā no pieņemtās pieejas. Tālāk ir sniegti daži norādījumi par panesamības profilu terapijai ar lielām metotreksāta devām, kas saistīta ar "glābšanu" ar kalcija folinātu, un tabula ar vispārīgām vadlīnijām par kalcija folināta devu, pamatojoties uz metotreksātu seruma līmenis Ir arī ieteicams iepazīties ar jaunāko literatūru.
PAMATNOSTĀDNES METOTREKSĀTA AUGSTU DEVU TERAPIJAI, KAS SAISTĪTA AR GALVOŠANU AR KALCIJA FOLINĀTU
Metotreksāta ievadīšana jāatliek (līdz tiek normalizēts tālāk norādīto parametru diapazons), ja:
• balto asins šūnu skaits ir mazāks par 1500 / mikrolitrs
• neitrofilu skaits ir mazāks par 200 / mikrolitrs
• trombocītu skaits ir mazāks par 75 000 / mikrolitrs
• bilirubīna līmenis serumā ir augstāks par 1,2 mg / dl
• SGPT līmenis ir augstāks par 450 U
• ir gļotādas iekaisums (un līdz dzīšanas process ir acīmredzams)
• ir noturīga pleiras izsvīdums; šī izsvīdums ir jāuzsūknē pirms infūzijas
Jādokumentē atbilstoša nieru darbība:
Kreatinīnam serumā jābūt normālam, un kreatinīna klīrensam jābūt virs 60 ml / min. pirms terapijas uzsākšanas.
Kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katra nākamā terapijas kursa. Ja kreatinīna līmenis serumā ir palielinājies par 50% vai vairāk, salīdzinot ar iepriekšējo vērtību, kreatinīna klīrenss jānovērtē un jāpārliecinās, ka tas joprojām ir virs 60 ml / min (pat ja seruma kreatinīna līmenis joprojām ir normas robežās).
Pacientiem jābūt labi hidratētiem un jāārstē ar nātrija bikarbonātu, lai sārminātu urīnu.
Ievadiet 1000 ml / m2 šķidruma intravenozi 6 stundu laikā pirms metotreksāta infūzijas sākuma. Turpiniet mitrināt pacientu ar 125 ml / m2 / h (3 litri / m2 / dienā) metotreksāta infūzijas laikā un divas dienas pēc infūzijas.
Metotreksāta infūzijas un kalcija folināta terapijas laikā urīnu sārmaina, lai saglabātu pH virs 7,0. To var panākt, ievadot perorāli nātrija bikarbonātu vai intravenozi atsevišķā šķīdumā.
Izmēriet kreatinīna līmeni serumā un metotreksāta koncentrāciju serumā 24 stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma un vismaz reizi dienā, līdz metotreksāta līmenis ir nokritis zem 0,05 mikromola.
Šajā tabulā sniegti vispārīgi norādījumi par kalcija folināta devu, pamatojoties uz metotreksāta līmeni serumā (skatīt tabulu zemāk).
Pacientiem, kuriem metotreksāta agrīnā eliminācijas fāze ir aizkavējusies, ir lielāka iespējamība, ka attīstīsies neatgriezeniska oligūriskā nieru mazspēja. Papildus atbilstošai kalcija folināta terapijai šiem pacientiem nepieciešama nepārtraukta urīna hidratācija un sārminēšana, kā arī rūpīga šķidruma un elektrolītu stāvokļa kontrole, līdz metotreksāta līmenis serumā ir nokrities zem 0,05 mikromoliem un nieru mazspēja nav izzudusi. Ja nepieciešams, periodiska hemodialīze ar augstas plūsmas dializatoru var būt noderīga šiem pacientiem.
Dažiem pacientiem pēc metotreksāta ievadīšanas būs anomālijas metotreksāta eliminācijā vai nieru darbības traucējumi, kas ir nozīmīgi, bet mazāk izteikti nekā zemāk esošajā tabulā aprakstītās novirzes. Šīs novirzes var būt vai nebūt saistītas ar nozīmīgu klīnisko toksicitāti. nozīmīgu klīnisku toksicitāti, turpmākajos terapijas kursos kalcija folināta glābšana jāturpina vēl 24 stundas (kopā 14 devas 84 stundu laikā). Iespēja, ka pacients lieto citas zāles, kas mijiedarbojas ar metotreksātu (p. zāles, kas var traucēt metotreksāta saistīšanos ar seruma albumīnu vai tā elimināciju), vienmēr jāapsver, ja tiek novēroti patoloģiski laboratoriskie testi vai klīniska toksicitāte.
BRĪDINĀJUMS: NEDODIET KALCIJA FOLINĀTU INTRATĒKĀLU.
PAMATNOSTĀDNES KALCIUMFOLINĀTA DEVAS IZGLĪTĪBAS terapijai, sekojot metotreksāta "AUGSTĀKO DEVU LIETOŠANAI"
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Grūtniecības laikā metotreksāts ir kontrindicēts. Tās lietošana grūtniecēm var izraisīt teratogēnu iedarbību, augļa nāvi, embriotoksicitāti un abortu. Neoplastisko slimību ārstēšanā to drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku auglim.
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst uzsākt terapiju ar metotreksātu, kamēr nav izslēgta grūtniecība; viņiem jābūt pilnībā informētiem par nopietniem riskiem auglim, ja ārstēšanas laikā ar metotreksātu iestājas grūtniecība. Ja kāds no partneriem tiek ārstēts ar metotreksātu, jāizvairās no grūtniecības. Optimālais laika intervāls starp abiem partneriem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar metotreksātu, un grūtniecība vēl nav skaidri noteikts (skatīt 4.4. Ieteikumi par laika intervāliem, kas ņemti no publicētās literatūras, svārstās no 3 mēnešiem līdz vienam gadam.
Metotreksāts ir atrodams cilvēka mātes pienā. Metotreksāts ir kontrindicēts sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jo tas var izraisīt nopietnas blakusparādības zīdainim.
Augstākā metotreksāta koncentrācija mātes pienā pret plazmu bija 0,08: 1.
Metotreksāta preparātus un atšķaidītājus, kas satur konservantus, nedrīkst lietot intratekālai ievadīšanai vai metotreksāta lielu devu terapijai.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Metotreksāts var izraisīt smagas toksiskas reakcijas, kas parasti ir saistītas ar devu.
Ir ziņots par nāvējošu toksicitāti kļūdu dēļ intravenozās un intratekālas devas aprēķinos. Īpaša uzmanība jāpievērš devas aprēķināšanai.
Tā kā iespējamas smagas toksiskas reakcijas (kas var būt letālas), metotreksātu drīkst lietot tikai vēža gadījumos ar nāves risku.
Lietojot metotreksātu ļaundabīgu audzēju ārstēšanā, ir ziņots par nāves gadījumiem. Sakarā ar to, ka iespējamas smagas toksiskas reakcijas, ārsts jāinformē pacients par risku, un viņam jāpaliek nepārtrauktā medicīniskā uzraudzībā.
Grūtniecības laikā metotreksāts ir kontrindicēts. Tās lietošana grūtniecēm var izraisīt teratogēnu iedarbību, augļa nāvi, embriotoksicitāti un abortu. Neoplastisko slimību ārstēšanā to drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku auglim.Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst uzsākt terapiju ar metotreksātu, kamēr nav izslēgta grūtniecība; viņiem jābūt pilnībā informētiem par nopietniem riskiem auglim, ja ārstēšanas laikā ar metotreksātu iestājas grūtniecība. Ja kāds no partneriem tiek ārstēts ar metotreksātu, jāizvairās no grūtniecības. Optimālais laika intervāls starp abiem partneriem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar metotreksātu un iestājas grūtniecība, vēl nav skaidri noteikts (skatīt 4.3. Ieteikumi par laika intervāliem, kas ņemti no publicētās literatūras, svārstās no 3 mēnešiem līdz vienam gadam. Īpaša uzmanība jāpievērš lielu metotreksāta devu lietošanai osteosarkomas ārstēšanā. Metotreksāts var izraisīt nieru bojājumus, kas var izraisīt akūtu nieru mazspēju. Ieteicams īpašu uzmanību pievērst nieru funkcijai, tostarp adekvātai hidratācijai, urīna sārmainībai, metotreksatēmijas devai un nieru darbības novērtēšanai.
Lielu devu režīmi citiem ļaundabīgiem audzējiem tiek uzskatīti par eksperimentāliem, un terapeitiskā priekšrocība nav noteikta. Metotreksāta un atšķaidītāju preparātus, kas satur konservantus, nedrīkst lietot intratekālai ievadīšanai vai metotreksāta lielu devu terapijai.
Ārstam jābūt labi informētam par dažādajām zāļu īpašībām un to klīnisko pielietojumu.
Pacienti, kuriem tiek veikta terapija ar metotreksātu, rūpīgi jāuzrauga, lai pēc iespējas ātrāk identificētu un novērtētu iespējamo toksisko vai blakusparādību pazīmes un simptomus. Metotreksāta lietošanai ķīmijterapijā ir nepieciešama iepriekšēja uzraudzība un periodiskas hematoloģiskās pārbaudes, jo zāles var izraisīt iespējamu nomācošu ietekmi uz asinsrades funkciju. Tas var notikt pēkšņi jebkurā laikā un pat lietojot mazas devas.
Jebkurš straujš asins šūnu skaita samazināšanās norāda, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar vēzi un jau esošu kaulu smadzeņu aplaziju, leikopēniju, trombocitopēniju vai anēmiju zāles jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja tas ir absolūti nepieciešams Metotreksāts izdalās galvenokārt caur nierēm. Terapija ar metotreksātu pacientiem ar nieru mazspēju jāveic ļoti piesardzīgi un ievērojot samazinātas devas, jo nieru darbības traucējumi samazina metotreksāta elimināciju. Tās lietošana nieru darbības traucējumu klātbūtnē var izraisīt bīstamu zāļu līmeņa paaugstināšanos serumā un līdz ar to vēl vairāk pasliktināt jau esošos nieru bojājumus. Pirms metotreksāta terapijas un tās laikā jānosaka pacienta nieru stāvoklis, ievērojot lielu piesardzību, ja tiek konstatēta smaga nieru mazspēja. Šajā gadījumā deva jāsamazina vai jāpārtrauc zāļu lietošana, līdz uzlabojas nieru darbība.
Metotreksāts izraisa hepatotoksicitāti, aknu fibrozi un cirozi, bet parasti pēc ilgstošas lietošanas.
Bieži novērots akūts aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; tie parasti ir pārejoši un asimptomātiski, kā arī neliecina par turpmāku aknu slimību. Aknu biopsija pēc ilgstošas lietošanas bieži parāda histoloģiskas izmaiņas, un ir ziņots par fibrozi un cirozi.
Asiņošanas laiks, asinsreces laiks un asins grupu noteikšana jāveic pirms pārliešanas vai operācijas.
Metotreksāts pēc absorbcijas ir daļēji saistīts ar seruma albumīnu, un tā toksicitāte var palielināties pēc dažu zāļu, piemēram, salicilātu, sulfonamīdu, difenilhidantoīna un dažādu antibakteriālu līdzekļu, piemēram, tetraciklīnu, levomicetīna un paraskābes, izraisītas pārvietošanas. . Šīs zāles, īpaši salicilātus un sulfonamīdus, neatkarīgi no tā, vai tās ir antibakteriālas, hipoglikemizējošas vai diurētiskas, nedrīkst lietot vienlaikus ar metotreksātu, kamēr nav noskaidrota šo klīnisko datu nozīme un nozīme. Vitamīnu preparāti, kas satur folijskābi vai tās atvasinājumus, var mainīt reakciju uz metotreksātu līdz tā pilnīga neitralizācija.
Metotreksāta izvadīšana no "trešās telpas" (piemēram, izsvīdums pleirā vai ascīts) notiek lēni, kā rezultātā pagarinās plazmas terminālais pusperiods un rodas neparedzēta toksicitāte. Pacientiem ar ievērojamu šķidruma uzkrāšanos trešajā telpā, pirms ārstēšanas ar metotreksātu ieteicams izsūknēt izsvīdumu un kontrolēt tā līmeni plazmā.
Metotreksātu ļoti piesardzīgi jālieto infekciju, peptiskas čūlas, čūlaina kolīta, novājināšanās un ļoti mazu vai ļoti vecu pacientu klātbūtnē. Caurejas un čūlaina stomatīta gadījumā ārstēšana jāpārtrauc, pretējā gadījumā var rasties hemorāģisks enterīts un nāve pēc zarnu perforācijas.
Ja terapijas laikā rodas smaga leikopēnija, var rasties bakteriāla infekcija; šajā gadījumā ieteicams pārtraukt zāļu lietošanu un sākt atbilstošu antibiotiku terapiju. Smagas kaulu smadzeņu darbības nomākuma gadījumā nepieciešama asins vai trombocītu pārliešana.
Tāpat kā citas citotoksiskas zāles, metotreksāts var izraisīt "audzēja sabrukšanas sindromu" pacientiem ar strauji augošiem audzējiem. Atbilstoši vispārēji un farmakoloģiski atbalsta pasākumi var novērst vai mazināt šo komplikāciju.
Vienlaikus lietojot metotreksātu (parasti lielās devās) un NPL, ziņots par negaidīti smagu (dažreiz letālu) kaulu smadzeņu aktivitātes nomākumu, aplastisku anēmiju un kuņģa -zarnu trakta toksicitāti.
Metotreksāta izraisīta plaušu slimība, ieskaitot akūtu vai hronisku intersticiālu intersticiālu pneimoniju, var rasties jebkurā terapijas laikā; ziņots par mazām devām. Tas ne vienmēr ir pilnībā atgriezenisks, un ir ziņots par letālu iznākumu. Plaušu simptomiem (īpaši sausam, neproduktīvam klepus) var būt jāpārtrauc ārstēšana un rūpīgi jāpārbauda.
Ir konstatēts, ka metotreksāts var izraisīt imūnsupresīvu darbību; šī ietekme jāņem vērā, izvērtējot zāļu lietošanu, ja imunoloģiskā reakcija pacientam var būt svarīga vai būtiska.
Pacienti, kuri lieto metotreksātu, rūpīgi jānovēro. Metotreksāts var izraisīt smagu toksicitāti. Jebkurā gadījumā, ja metotreksātu lieto ķīmijterapijā, ārstam jāizvērtē preparāta nepieciešamība un lietderība, ņemot vērā toksiskās iedarbības vai blakusparādību risku. Toksiskā iedarbība biežuma un smaguma dēļ var būt saistīta ar devu vai līdz lietošanas biežumam, bet toksicitāte ir novērota visās devās un var rasties jebkurā ārstēšanas laikā. Lielākā daļa blakusparādību ir atgriezeniskas, ja tās tiek diagnosticētas agri. Kad rodas šādas reakcijas, deva jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc. atbilstoša ārstēšana (skatīt Pārdozēšana). Ja nepieciešams, šāda ārstēšana var ietvert kalcija folināta lietošanu un / vai intermitējošu hemodialīzi ar augstas plūsmas dializatoru. Ja terapija ar metotreksātu tiek atsākta, tas jādara ļoti piesardzīgi, pienācīgi apsverot turpmāko nepieciešamību pēc narkotikām un pievēršot lielāku uzmanību iespējai žults recidīvs toksicitāte.
Jāpatur prātā, ka terapijas laikā ar lielām metotreksāta devām ir svarīgi nodrošināt vismaz 2 litru diurēzi 24 stundu laikā un urīna pH līmeni, kas nav mazāks par 6,5.
Metotreksāts var izraisīt smagu asinsrades audu nomākumu, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem un iepriekšēju vai vienlaicīgu plaša lauka staru terapiju. Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu, rūpīgi jānovēro un jāņem vērā, ka šādi simptomi ir tā toksicitātes izpausmes: kuņģa -zarnu trakta čūlas un asiņošana, ieskaitot stomatītu, kaulu smadzeņu nomākums, kas galvenokārt ietekmē baltās sērijas elementus, un alopēcija. Parasti katram indivīdam toksicitāte ir tieši atkarīga no devas.
Pacientiem, kuri saņem mazas metotreksāta devas, var rasties ļaundabīgas limfomas, kas pēc ārstēšanas ar metotreksātu pārtraukšanas var atkāpties, tāpēc citotoksiska ārstēšana var nebūt nepieciešama. Vispirms pārtrauciet metotreksāta lietošanu un, ja limfoma neatkāpjas, sāciet atbilstošu ārstēšanu.
Metotreksāts, ko lieto vienlaikus ar staru terapiju, var palielināt mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risku.
Metotreksāts jāievada ārsta personīgā un stingrā uzraudzībā, kurš nedrīkst izrakstīt pacientam vienreizējus daudzumus, kas lielāki par 6-7 terapijas dienām nepieciešamo devu. Pilna asins analīze jāveic katru nedēļu. Dozēšana jāpārtrauc vai jāsamazina tūlīt pēc pirmajām čūlas, asiņošanas, caurejas vai nozīmīgas depresijas pazīmēm.
Metotreksātam, tāpat kā lielākajai daļai pretvēža un imūnsupresīvo zāļu, dzīvniekiem noteiktos eksperimentālos apstākļos ir uzrādītas kancerogēnas īpašības. Metotreksātu drīkst lietot tikai ārsti, kuriem ir pieredze antimetabolītu jomā.
Pacienti jābrīdina par metotreksāta lietošanas iespējamo risku un ieguvumiem (ieskaitot sākotnējos simptomus un toksicitātes pazīmes), nepieciešamību ātri konsultēties ar ārstu, ja nepieciešams, un par nepieciešamību pēc rūpīgas novērošanas, ieskaitot medicīniskās pārbaudes. toksicitāte Par risku reproduktīvajai darbībai jāapspriež pacienti, gan sievietes, gan vīrieši, kuri tiek ārstēti ar metotreksātu.
Folātu deficīta stāvokļi var palielināt metotreksāta toksicitāti.
Pieļaujamība
Kuņģa -zarnu trakta sistēma
Ja rodas vemšana, caureja, stomatīts, kas izraisa dehidratāciju, metotreksāta lietošana jāpārtrauc, līdz simptomi izzūd.
Hematopoētiskā sistēma
Metotreksāts var nomākt asinsradi un izraisīt anēmiju, aplastisko anēmiju, pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju un / vai trombocitopēniju. Metotreksātu jālieto piesardzīgi, īpaši pacientiem ar ļaundabīgām slimībām un jau esošu asinsrades deficītu. Metotreksātu drīkst turpināt tikai tad, ja ir iespējamais ieguvums. pārsniedz smagas mielosupresijas risku.
Aknu sistēma
Metotreksāts izraisa akūtu hepatītu un hronisku hepatotoksicitāti (fibrozi un cerozi). Hroniska toksicitāte ir potenciāli letāla un parasti rodas pēc ilgstošas lietošanas (parasti 2 gadus vai ilgāk) un pēc kopējās vismaz 1,5 gramu lielās devas. Pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar psoriāzi , šķiet, ka hepatotoksicitāte ir kopējās kumulatīvās devas funkcija, un to palielina alkoholisms, aptaukošanās, diabēts un vecums. Pēc metotreksāta lietošanas bieži tiek novērotas pārejošas aknu parametru novirzes, un tās parasti nav iemesls ārstēšanas maiņai. Pastāvīgas aknu patoloģijas un / vai albumīna līmeņa pazemināšanās serumā var liecināt par smagu aknu toksicitāti.
Ja aknu biopsijas rezultāti uzrāda nelielas izmaiņas (Roenigka skala I, II, IIIa), terapiju ar metotreksātu var turpināt, novērojot pacientu saskaņā ar iepriekš minētajiem ieteikumiem. Terapija ar metotreksātu jāpārtrauc visiem pacientiem, kuriem konstatētas pastāvīgas aknu darbības testu novirzes un kuri atsakās veikt aknu biopsiju, kā arī visiem pacientiem, kuriem aknu biopsija uzrāda mērenas vai smagas izmaiņas (Roenigk IIIb skala vai IV).
Imunoloģiskie stāvokļi
Metotreksātu jālieto ļoti piesardzīgi aktīvu infekciju klātbūtnē, un tas parasti ir kontrindicēts pacientiem ar acīmredzamu vai laboratoriski pierādītu imūndeficīta sindromu.
Imunizācija
Terapijas laikā ar metotreksātu imunizācija var būt neefektīva Imunizācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām parasti nav ieteicama. Pacientiem, kuri saņēma metotreksātu, ziņots par izplatītas vakcīnas infekcijas gadījumiem pēc imunizācijas ar baku vīrusu.
Infekcijas
Var rasties pneimonija (kas dažos gadījumos var izraisīt elpošanas mazspēju). Ārstējot metotreksātu, var rasties dzīvībai bīstamas oportūnistiskas infekcijas, īpaši pneimonija Pneumocystis carinii. Ja pacientam parādās plaušu simptomi, vienmēr jāapsver iespēja saslimt ar Penumocystis carinii pneimoniju.
Nervu sistēma
Ir ziņots par leikoencefalopātijas gadījumiem pēc metotreksāta intravenozas ievadīšanas pacientiem, kam tiek veikta craniospināla apstarošana. Ir ziņots par smagu neirotoksicitāti, kas bieži izpaužas kā fokālie vai ģeneralizētie krampji, neparedzēti biežāk sastopama pediatriskiem pacientiem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju, kas ārstēti ar vidējām metotreksāta devām (1 g / m2). Simptomātiskiem pacientiem pētījumos ar diagnostikas attēlveidošanas metodēm parasti tika novērota mikroangiopātiska leikoencefalopātija un / vai pārkaļķošanās. Ir ziņots arī par hronisku leikoencefalopātiju pacientiem, kuri atkārtoti saņēmuši lielas metotreksāta devas, glābjot kalcija folinātu, pat bez galvaskausa apstarošanas. Ir bijuši arī leikoencefalopātijas gadījumi pacientiem, kuri saņem perorālu metotreksātu. Metotreksāta atcelšana ne vienmēr noved pie pilnīgas atveseļošanās.
Pacientiem, kuri ārstēti ar lielu devu shēmām, novērots pārejošs akūts neiroloģiskais sindroms. Šī neiroloģiskā sindroma izpausmes var ietvert uzvedības anomālijas, fokālās sensorās-motoriskās pazīmes, ieskaitot pārejošu aklumu, un patoloģiskus refleksus. Precīzs cēlonis nav zināms.
Pēc metotreksāta intratekālas lietošanas toksicitāti, kas var rasties centrālajā nervu sistēmā, var klasificēt šādi: akūts ķīmiskais arahnoidīts, kas izpaužas ar tādiem simptomiem kā galvassāpes, muguras sāpes, kakla stīvums un drudzis; subakūta mielopātija, ko raksturo, piemēram, paraparēze / paraplēģija, kas saistīta ar viena vai vairāku mugurkaula nervu sakņu iesaistīšanās; hroniska leikoencefalopātija, kas izpaužas, piemēram, ar apjukumu, aizkaitināmību, miegainību, ataksiju, demenci, krampjiem un komu. centrālā nervu sistēma var būt progresējoša un pat letāla. Ir pierādīts, ka galvaskausa apstarošana kopā ar intratekālu metotreksāta ievadīšanu pēc metotreksāta intratekālas lietošanas jānovēro neirotoksicitātes pazīmes (smadzeņu apvalka kairinājums, pastāvīga vai pārejoša parēze, encefalopātija).
Metotreksāta intratekāla un intravenoza ievadīšana var izraisīt akūtu encefalītu un akūtu encefalopātiju ar letālu iznākumu.
Ir saņemti ziņojumi par pacientiem ar periventrikulāru centrālās nervu sistēmas limfomu, kuriem, ievadot intratekāli metotreksātu, attīstījās smadzeņu trūce.
Elpošanas sistēmas
Plaušu pazīmes un simptomi, piemēram, sauss neproduktīvs klepus, drudzis, klepus, sāpes krūtīs, aizdusa, hipoksēmija un krūšu kurvja infiltrācija, vai nespecifiska pneimonija, kas rodas ārstēšanas laikā ar metotreksātu, var norādīt uz potenciāli kaitīgu ievainojumu un prasīt ārstēšanas pārtraukšanu un rūpīga uzraudzība. Plaušu bojājumi var rasties jebkurā devā. Infekcija (ieskaitot pneimoniju) ir jāizslēdz.
Plaušu funkcijas testi var būt noderīgi, ja ir aizdomas par plaušu slimību, īpaši, ja ir pieejami sākotnējie dati.
Urīnceļu sistēma
Metotreksāts var izraisīt nieru bojājumus, kas var izraisīt akūtu nieru mazspēju. Ieteicams īpašu uzmanību pievērst nieru funkcijai, tostarp adekvātai hidratācijai, urīna sārmainībai, metotreksatēmijas devai un nieru darbības novērtēšanai.
Āda
Pēc vienreizējas vai vairāku metotreksāta devu lietošanas ziņots par nopietnām, reizēm letālām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un multiformu eritēmu.
Reakcijas radās dažu dienu laikā pēc perorālas, intramuskulāras, intravenozas vai intratekālas metotreksāta ievadīšanas. Pārtraucot ārstēšanu, tika ziņots par dziedināšanu.
Laboratoriskie testi
Vispārīgi
Lai pienācīgi klīniski novērtētu pacientus, kuriem jāveic metotreksāta terapija vai jāveic terapija, jāveic šādi laboratorijas testi: pilnīga asins analīze ar trombocītu skaitu, hematokrīts, urīna analīze, nieru darbības tests un aknu darbības tests. Turklāt jāveic krūšu kurvja rentgena izmeklēšana.Šo testu mērķis ir noteikt disfunkciju klātbūtni, un tās ir jāveic pirms terapijas, tās laikā un tās beigās. Biežāka uzraudzība var tikt norādīta arī terapijas sākumā vai devas maiņas laikā, vai arī laikā, kad paaugstināts metotreksāta līmeņa paaugstināšanās asinīs risks (piemēram, dehidratācija). Pilns asins skaitlis jāveic katru dienu pirmā mēneša laikā. terapiju un pēc tam 3 reizes nedēļā. Var būt lietderīgi vai svarīgi veikt aknu biopsiju vai kaulu smadzeņu biopsiju ilgstošas terapijas laikā vai lielās devās.
Plaušu funkcijas pārbaude
Plaušu funkcijas testi var būt noderīgi, ja ir aizdomas par plaušu slimību, īpaši, ja ir pieejami sākotnējie dati
Metotreksāta līmenis serumā
Metotreksāta līmeņa kontrole serumā var ievērojami samazināt tā toksicitāti un mirstību. Pacientiem ar šādiem stāvokļiem ir tendence attīstīties augstam vai ilgstošam metotreksāta līmenim, un viņiem ir nepieciešama periodiska līmeņa kontrole: izsvīdums pleirā, ascīts, kuņģa -zarnu trakta oklūzija, iepriekšēja terapija ar cisplatīnu, dehidratācija, acidūrija, nieru darbības traucējumi.
Dažiem pacientiem var būt ilgstošs metotreksāta klīrenss, ja nav šo īpašību. Ir svarīgi, lai pacienti tiktu identificēti 48 stundu laikā, jo metotreksāta toksicitāte var nebūt atgriezeniska, ja kalcija folināta glābšana tiek aizkavēta vairāk nekā 42–48 stundas.
Metotreksāta koncentrācijas kontroles metode dažādos centros ir atšķirīga.
Metotreksāta koncentrācijas kontrolei jāietver metotreksāta līmeņa noteikšana 24, 48 vai 72 stundās un metotreksāta koncentrācijas samazināšanās ātruma novērtējums (vai nosakot, cik ilgi turpināt glābšanu ar kalcija folinātu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem:
Sakarā ar pavājinātu aknu un nieru darbību un samazinātu folātu rezervi gados vecākiem pacientiem, jāapsver iespēja samazināt devu un šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pirmās toksicitātes pazīmes.
Drošība un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ir noteikta tikai pretvēža ķīmijterapijai. Ir ziņots par nāvējošu toksicitāti kļūdu dēļ intravenozās un intratekālas devas aprēķinos. Īpaša uzmanība jāpievērš devas aprēķiniem.
Tāpēc zāles, kas satur nātriju, nav piemērotas personām, kurām jāievēro diēta ar zemu nātrija saturu.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Salicilskābes, daži sulfonamīdi, para-amino-benzoskābe (PABA), fenilbutazons, difenilhidantoīns, tetraciklīni un hloramfenikols var izspiest metotreksātu no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.
Metotreksāts daļēji saistās ar seruma albumīnu, un toksicitāti var palielināt citu zāļu spēcīgi saistīšanās ar plazmas proteīniem, piemēram, salicilāti, fenilbutazons, fenitoīns un sulfonamīdi, izspiešana.
Tā kā metotreksāts tiek izvadīts nemainītā veidā, izdaloties caur nierēm pēc glomerulārās filtrācijas, aktīvās kanāliņu sekrēcijas, kā arī pasīvās tubulārās reabsorbcijas, jebkuras nefrotoksiskas zāles var samazināt metotreksāta izdalīšanos caur nierēm. Tādēļ ārstēšanas laikā ar metotreksātu ir laba prakse šīs zāles neieviest. Probenecīds samazina metotreksāta nieru kanāliņu transportēšanu, tādēļ rūpīgi jākontrolē metotreksāta lietošana kopā ar šīm zālēm. Fenilbutazons kombinācijā ar metotreksātu dažos gadījumos ir izraisījis toksicitāti ar drudzi un čūlas uz ādas, kaulu smadzeņu nomākumu un nāvi septicēmijas gadījumā. Šīs darbības mehānisms ir trīskāršs: metotreksāta pārvietošanās no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, nieru kanāliņu sekrēcijas kavēšana un kaulu smadzeņu nomākums. Turklāt fenilbutazons, šķiet, arī izraisa nieru bojājumus, kas var izraisīt metotreksāta uzkrāšanos.
Nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) nedrīkst lietot pirms metotreksāta lielu devu režīma vai kopā ar to, piemēram, osteosarkomas ārstēšanā. Ir ziņots, ka vienlaicīga NPL lietošana ar lielu devu terapiju Metotreksāts laika gaitā palielina un pagarina metotreksāta līmeni serumā, izraisot nāvi smagas hematoloģiskas un kuņģa -zarnu trakta toksicitātes dēļ (skatīt 4.4.
Metotreksāts kombinācijā ar leflunomīdu var palielināt pancitopēnijas risku
Ir ziņots, ka NPL un salicilāti dzīvnieku modelī samazina metotreksāta sekrēciju kanāliņos un var pastiprināt tā toksicitāti, palielinot metotreksatēmiju. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja NSPL vai salicilātus lieto vienlaikus ar mazākām metotreksāta devām (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ārstējot pacientus ar osteosarkomu, jāievēro piesardzība, lietojot lielas metotreksāta devas kombinācijā ar potenciāli nefrotoksisku ķīmijterapijas līdzekli (piemēram, cisplatīnu). Cisplatīns samazina metotreksāta klīrensu.
Perorālās antibiotikas, piemēram, tetraciklīni, hloramfenikols un plaša spektra kuņģa-zarnu trakta (neabsorbējamas) antibiotikas, var samazināt metotreksāta uzsūkšanos zarnās vai traucēt enterohepatisko cirkulāciju, inhibējot zarnu floru un nomācot baktēriju metabolismu.
Penicilīni un sulfonamīdi var samazināt metotreksāta nieru klīrensu; Gan mazās, gan lielās devās novērota paaugstināta metotreksāta koncentrācija serumā un vienlaikus hematoloģiska un kuņģa -zarnu trakta toksicitāte. Tādēļ rūpīgi jāuzrauga metotreksāta lietošana kopā ar penicilīniem.
Iespējamais hepatotoksicitātes pieaugums, kas saistīts ar metotreksāta vienlaicīgu lietošanu ar citiem hepatotoksiskiem līdzekļiem, nav novērtēts. Tomēr šādos gadījumos ir ziņots par hepatotoksicitāti. Tādēļ pacienti, kuri lieto metotreksātu un lieto citas potenciāli hepatotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu, azatioprīnu, retinoīdus, sulfasalazīnu), rūpīgi jānovēro, vai nav palielināts hepatotoksicitātes risks.
Metotreksāts var samazināt teofilīna klīrensu; jākontrolē teofilīna līmenis, ja to lieto vienlaikus ar metotreksātu.
Retos gadījumos ziņots, ka trimetoprims / sulfametoksazols pastiprina kaulu smadzeņu nomākumu pacientiem, kas ārstēti ar metotreksātu, iespējams, sakarā ar samazinātu kanāliņu sekrēciju un / vai papildinošu antifolisku efektu.
Metotreksāts palielina merkaptopurīnu līmeni plazmā. Tādēļ metotreksāta un merkaptopurīna kombinācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana.
Vitamīnu preparāti, kas satur folijskābi vai atvasinājumus, var mazināt reakciju uz sistēmiski ievadītu metotreksātu, tomēr folātu deficīta stāvokļi var palielināt metotreksāta toksicitāti. Lielas leikovorīna devas var samazināt intratekāli ievadītā metotreksāta efektivitāti.
Metotreksāts, ko lieto vienlaikus ar staru terapiju, var palielināt mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risku.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Skatīt 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Daži 4.8. Apakšpunktā minētie efekti, piemēram, reibonis un nogurums, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir: čūlains stomatīts, leikopēnija, slikta dūša un diskomforts vēderā. Citas bieži ziņotās blakusparādības ir: savārguma sajūta un pārmērīgs nogurums, drebuļi un drudzis, reibonis, mazāka izturība pret infekcijām. Akūtu blakusparādību smagums un biežums parasti ir atkarīgs no devas un lietošanas biežuma.
Citas iespējamās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk. Onkoloģiskajā attēlā vienlaicīga ārstēšana un jau esoši traucējumi apgrūtina īpašas reakcijas attiecināšanu uz metotreksātu.
Āda: eritematozi izsitumi, multiformā eritēma, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms), Stīvensa-Džonsona sindroms, ādas nekroze, eksfoliatīvs dermatīts, ādas čūlas, nieze, nātrene, fotosensitivitāte, pigmentācijas izmaiņas, alopēcija, ekhimoze, telangiektāzija, pinnes, furunkuloze, izskats mezgliņi.
Limfātiskās sistēmas un asinsrites traucējumi: kaulu smadzeņu darbības nomākums, hematopoēzes nomākums, leikopēnija, pancitopēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze, eozinofīlija, anēmija, hipogammaglobulinēmija, asiņošana dažādās vietās, septicēmija, aplastiskā anēmija, atgriezeniska limfadenopātija un limfoproliferatīvi traucējumi
Vielmaiņas un uztura traucējumi: diabēts.
Gremošanas sistēma: pankreatīts, enterīts, gingivīts, faringīts, stomatīts, anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, hematemēze, melēna, kuņģa -zarnu trakta čūla un asiņošana, aknu toksicitāte, kas izraisa akūtu aknu atrofiju, nekroze, tauku deģenerācija, hroniska fibroze vai ciroze, akūts hepatīts albumīna līmenis, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu mazspēja.
Uroģenitālā sistēma: smaga nefropātija / nieru mazspēja, azotēmija, cistīts, hematūrija, izmaiņas ovoģenēzē vai spermatoģenēzē, pārejoša oligospermija, menstruālā cikla traucējumi, leikoreja, izdalījumi no maksts, dizūrija, neauglība, aborts, augļa anomālijas, libido zudums, impotence, neauglība.
Nervu sistēmas traucējumi: galvassāpes, miegainība, neskaidra redze, runas traucējumi, tostarp dizartrija un afāzija, leikoencefalopātija (pēc iekšķīgas lietošanas), hemiparēze, parēze un krampji (tikai pēc parenterālas ievadīšanas). Lietojot mazas devas, ziņots par pārejošiem kognitīviem traucējumiem, garastāvokļa izmaiņām, neparastām galvas sajūtām, leikoencefalopātijas / encefalopātijas epizodēm (tikai pēc parenterālas ievadīšanas). Afāzija, hemiparēze, parēze un krampji, ja tie tiek atklāti, parasti ir saistīti ar asiņošanu vai komplikācijām, -arteriāla katetrizācija Pēc intratekālas ievadīšanas konstatēti krampji, parēze, paaugstināts cerebrospinālā šķidruma spiediens.
Imūnsistēmas traucējumi: anafilaktoīdas reakcijas, hipogammaglobulinēmija.
Sirds un asinsvadu sistēma: perikardīts, izsvīdums perikardā, hipotensija un trombembolijas (tai skaitā artēriju tromboze, smadzeņu tromboze, dziļo vēnu tromboze, tīklenes vēnu tromboze, tromboflebīts un plaušu embolija), vaskulīts.
Infekcijas un invāzijas: Ir ziņots par oportūnistisku infekciju gadījumiem, ieskaitot letālas, pacientiem, kuri saņēma metotreksāta terapiju neoplastisku un neoplastisku slimību ārstēšanai. Visizplatītākā infekcija bija pneimonija, tai skaitā Pneumocystis carinii pneimonija. Citas ziņotās infekcijas ir nokardioze, histoplazmoze, kriptokokoze, herpes zoster, herpes simplex hepatīts un izplatīts herpes simplex; letāla sepse, citomegalovīrusa infekcijas, tostarp citomegalovīrusa pneimonija.
Psihiskie traucējumi: garastāvokļa izmaiņas, pārejoša kognitīvā disfunkcija.
Acu aparāts: konjunktivīts, smagas redzes izmaiņas nezināmas etioloģijas dēļ,
īslaicīgs aklums / redzes zudums, neskaidra redze.
Labdabīgi un ļaundabīgi audzēji (ieskaitot cistiskas formas un polipus): limfomas, ieskaitot atgriezenisku limfomu, audzēja sabrukšanas sindromu (tikai pēc parenterālas ievadīšanas).
Grūtniecība, perinatālais periods un pēcdzemdību periods: augļa anomālijas, augļa nāve, aborts.
Elpošanas sistēmas: plaušu fibroze; radās intersticiāla pneimonija, ieskaitot nāves gadījumus un reizēm hronisku obstruktīvu plaušu slimību, alveolītu, intersticiālu, faringītu.
Citas blakusparādības: artralģija / mialģija, vielmaiņas izmaiņas, diabēts, osteoporoze, proteīnūrija, audzēja sabrukšanas sindroms, mīksto audu nekroze un osteonekroze, dažādu audu šūnu atipija, sāpīgas psoriātisko plāksnīšu erozijas, stresa lūzumi. Ir ziņots arī par anafilaktoīdām reakcijām un pēkšņu nāvi.
04.9 Pārdozēšana
Pēcreģistrācijas periodā metotreksāta pārdozēšanas gadījumi parasti ir novēroti, lietojot iekšķīgi un intratekāli, lai gan ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, ievadot tos intravenozi un intramuskulāri.
Intratekāla metotreksāta pārdozēšanas simptomi parasti ir neiroloģiski, tai skaitā galvassāpes, slikta dūša un vemšana, krampji vai krampji un akūta toksiska encefalopātija. Dažos gadījumos simptomi netika ziņoti. Ir saņemti ziņojumi par nāvi no intratekāli ievadītas pārdozēšanas. Šajos gadījumos ziņots arī par smadzeņu trūci, kas saistīta ar paaugstinātu intrakraniālo spiedienu un akūtu toksisku encefalopātiju.
Literatūrā ir aprakstīti pārdozēšanas gadījumi, kuros tika izmantota intravenoza un intratekāla karboksipetidāzes G2 ārstēšana, lai paātrinātu metotreksāta klīrensu.
Aizturiet vai samaziniet devu, kad parādās pirmās čūlas vai asiņošanas pazīmes, caureja vai izteikta asinsrades sistēmas depresija.
Kalcija folināts ir indicēts, lai samazinātu toksicitāti un novērstu nejauši ievadītas metotreksāta pārdozēšanas sekas. Kalcija folināta ievadīšana jāsāk pēc iespējas ātrāk. Palielinoties intervālam starp metotreksāta ievadīšanu un ārstēšanas sākšanu ar kalcija folinātu, tā aktivitāte toksicitātes mazināšanā samazinās.
Kalcija folināts, specifisks metotreksāta antidots, ļauj neitralizēt antimetabolīta toksisko iedarbību uz asinsrades sistēmu un gremošanas sistēmas gļotādām. Kalcija folinātu kā pretlīdzekli izmanto dažādās devās atkarībā no iegūtā klīniskā efekta.Nejaušas pārdozēšanas gadījumā, lai panāktu konkurētspējīgu efektu, ieteicams lietot kalcija folinātu intravenozas infūzijas veidā (līdz 100 mg 12 stundu laikā); Lai iegūtu metabolisku bioķīmisku efektu, kalcija folinātu ieteicams lietot intramuskulāri (10-12 mg ik pēc 6 stundām 4 devām) vai iekšķīgi (15 mg ik pēc 6 stundām 4 devās).
Nejaušas ievadīšanas gadījumā kalcija folināts jāievada devās, kas vienādas vai lielākas par metotreksāta devām pirmās stundas laikā; turpmākā kalcija folināta ievadīšana ir mazāk efektīva. Lai noteiktu optimālo devu un ārstēšanas ilgumu ar kalcija folinātu, ir svarīgi kontrolēt metotreksāta koncentrāciju serumā.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama urīna hidratācija un alkalizācija, lai novērstu metotreksāta un / vai tā metabolītu nogulsnēšanos nieru kanāliņos. Nav pierādīts, ka ne hemodialīze, ne peritoneālā dialīze neuzlabo metotreksāta elimināciju. Tomēr ir ziņots par efektīvu metotreksāta klīrensu, lietojot intermitējošu hemodialīzi ar augstas plūsmas dializatoru.
Nejaušas intratekālas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešams intensīvs sistēmisks atbalsts, lielas kalcija folināta devas, sārma diurēze un ātra CSF aizplūšana, kā arī ventrikulārā-jostas daļas perfūzija.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi
ATĶ kods: L01BA01
Metotreksāts ir konkurētspējīgs folijskābes antagonists.Metotreksāta darbības mehānisms molekulārā līmenī ir trīskāršs: intracelulāro folātu izsīkums, inaktivējot dihidrofolicoreduktāzi; timidilalatosintetāzes tieša inhibīcija; purīna neosintēzē iesaistīto folātu atkarīgo enzīmu inhibīcija. Tas stingri, bet atgriezeniski saistās ar dihidrofolicoreduktāzi, tādējādi kavējot folijskābes fermentatīvo pārvēršanos tetrahidrofoliskā. Šī fermentatīvā apstāšanās noved pie samazināto folātu daudzuma samazināšanās, kas nepieciešama monogļūdeņraža vienību pārnešanai daudzās bioķīmiskās reakcijās, kas ietver timidilskābes biosintēzi ( nukleotīds, kas raksturīgs DNS) un purīnu inosīnskābes prekursors, kas nepieciešams gan DNS, gan RNS sintēzei. Tomēr timidilskābes sintēzes inhibīcija ir vissvarīgākais metotreksāta citotoksicitātes mehānisms. Tāpēc metotreksāts traucē DNS sintēzi un remontu un šūnu replikāciju.
Metotreksāta darbības mehānisms ir cieši saistīts ar šūnu ciklu, galvenokārt darbojoties DNS sintēzes laikā S fāzē; Faktiski tie strauji vairojošie šūnu audi ar augstu augšanas daļu (šūnas ciklā) ir visjutīgākie pret metotreksāta citotoksisko iedarbību.
Aktīvi vairojošie audi, piemēram, vēža šūnas, kaulu smadzeņu šūnas, embrija šūnas, mutes un zarnu gļotāda un urīnpūšļa šūnas, parasti ir jutīgāki pret šo efektu nekā metotreksāts. Ja šūnu proliferācija audzēja audos ir lielāka nekā lielākajā daļā normālu audu, metotreksāts var pasliktināt audzēja augšanu, neradot neatgriezeniskus bojājumus normāliem audiem.
Lielu metotreksāta devu devu, kam seko glābšana ar kalcija folinātu, izmanto kā daļu no pacientu ar nemetastatisku osteosarkomu ārstēšanā. Sākotnējais pamatojums metotreksāta terapijai ar lielām devām bija balstīts uz normālu audu selektīvu glābšanu. jaunākie pierādījumi liecina, ka lielas metotreksāta devas var pārvarēt arī rezistenci pret metotreksātu, ko izraisa traucēti aktīvie transporta mehānismi, samazināta dihidrofolāta reduktāzes afinitāte pret metotreksātu, paaugstināts dihidrofolāta reduktāzes līmenis gēnu amplifikācijas dēļ vai samazināta metotreksāta poliglutamācija. Pašreizējais darbības mehānisms nav zināms.
Nelielas metotreksāta devas spēj apturēt S fāzes leikēmiskos mieloblastus aptuveni 20 stundas, kamēr tie nav aktīvi G1, G2 vai M fāzes šūnās. Lielākas metotreksāta devas (> 30 mg / m2) aiztur S fāzes mieloblastus, lai iegūtu vairāk nekā 48 stundas un palēnina šūnu pāreju no G2 fāzes uz S fāzi.
Metotreksāts arī kavē proteīnu sintēzi, jo samazinātie folāti darbojas kā kofaktori aminoskābju glicīna pārvēršanai serīnā un homocisteīns metionīnā. Tas var būt mehānisms, kas izskaidro lielas devas metotreksāta darbību G1 fāzes šūnu aizturēšanā. Folicoreduktāze ir sekundārs mērķis, ja intracelulārā metotreksāta koncentrācija ir augsta; šajos īpašos apstākļos timidilalatosintetāze un purīna neosintēze kļūst par galveno mērķi, un tieši šis ķīmiskais bojājums ir atbildīgs par tūlītēju citolīzi.
Faktiski folicoreduktāze ir "augstas afinitātes receptors" metotreksātam, savukārt purīna biosintēzē iesaistītie fermenti un timidilatosintetāze darbojas kā "zemas afinitātes receptori".
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Pēc lielu metotreksāta devu ievadīšanas no 50 līdz 200 mg / kg vidējās plazmas maksimums, kas svārstās no 0,14 mM līdz 1 mM, atkarībā no devas atkarīgās tendences, tiek sasniegts 6 stundu ilgas infūzijas laikā. "parasto devu lietošanai ir trīsfāžu tendence, kuras pussabrukšanas periods pirmajā fāzē ir aptuveni 45", kas atbilst izplatīšanas fāzei; otrās fāzes pusperiods ir mainīgs no 2 līdz 3 stundām un atbilst uz nieru klīrensu; beigu fāzes eliminācijas pusperiods ir 8-12 stundas; šīs fāzes pagarināšanās atspoguļo kopējo iedarbību, ko rada izdalīšanās no šūnu nodalījumiem, no entero-aknu cirkulācijas un reabsorbcija no nieru kanāliņiem. Pēc intratekālas, intramuskulāras vai intraperitoneālas ievadīšanas Asins maksimums notiek 15-30 collas. Ja zāles ievada intratekāli, tas atstāj cerebrospinālo šķidrumu diezgan lēni, un plazmas līmenis tiek saglabāts 2 līdz 3 reizes ilgāk nekā pēc IV ievadīšanas. Tāpēc intratekāla lietošana var izraisīt lielāku toksicitāti nekā parenterāla ievadīšana.
Lietojot 30 mg / m2 vai mazākas devas, metotreksāts parasti labi uzsūcas un vidējā biopieejamība ir aptuveni 60%. Devu absorbcija virs 80 mg / m2 ir ievērojami mazāka, iespējams, piesātinājuma efekta dēļ.
Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām:
No 50% līdz 70% ievadītā metotreksāta atgriezeniski saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. No otras puses, starpšūnu šķidrumos saistīšanās ar olbaltumvielām ir zema, svārstoties no 0 līdz 17%. ietekmē brīvā (ārpusšūnu) metotreksāta daudzumu un līdz ar to iekļūšanu šūnās, kā arī nieru klīrensu Par šo saikni konkurē daudzas zāles, piemēram, salicilāti, sulfonamīdi, PABA, fenilbutazons u.c.
Šķietamā sadalījuma apjomi, audu difūzija:
Pēc intravenozas ievadīšanas metotreksāts ātri izkliedējas tilpumā, kas vienāds ar 18% no ķermeņa masas, kas atbilst ārpusšūnu telpai, un līdz ar to tilpumā, kas vienāds ar 76% no ķermeņa masas, kas atbilst kopējam organisma ūdenim. ar aknu / plazmas attiecību 4 pēc 3 stundām un 8 pēc 24 stundām pēc iv ievadīšanas 80 mg / m2. Zāles tiek koncentrētas žultspūslī līdz> 1000 reižu plazmas līmenim, izdalās kopā ar žulti un, visbeidzot, daļēji tiek absorbētas zarnu gļotādā. Metotreksāta difūzija subarahnoidālajās telpās, pleiras un vēderplēves dobumā notiek lēni un ar īpašībām, kas līdzīgas pasīvai transportēšanai. Ja šīs "trešās telpas" ir patoloģiski paplašinātas, piemēram, ascīta vai pleiras izsvīduma gadījumā, tās var darboties kā rezerve un pagarināt metotreksāta noturību plazmas nodalījumā. Metotreksāta koncentrācijas attiecība plazmā attiecībā uz pienu, asarām, šķidrumu un siekalām ir attiecīgi 20/1, 33/1, 300/1. Audos, kur metotreksāts ir galvenokārt lokalizēts, ir: nefrona proksimālā kanāliņa, zarnu epitēlijs un hepatocīti. Metotreksāta iekļūšanas mehānisms normālās un neoplastiskās šūnās ir aktīvs, ko nodrošina membrānas nesējs un līdz ar to arī enerģijas patēriņš. Metotreksāts konkurē ar samazinātu folātu aktīvai transportēšanai caur šūnu membrānu, izmantojot procesu, ko nodrošina viens aktīvs transportētājs. Ja koncentrācija serumā ir lielāka par 100 mikromoliem, pasīvā difūzija kļūst par galveno ceļu, pa kuru tās var sasniegt efektīvu intracelulāro koncentrāciju. Zāļu uzņemšana mieloblastos veseliem cilvēkiem un leikēmija notiek ar zināmu lēnumu un ilgst no 1 līdz 4 stundām, līdz tiek sasniegts līdzsvars.Uz audzēja audiem tiek sasniegta augstāka metotreksāta koncentrācija nekā veselos audos.
Asins -smadzeņu barjeras šķērsošanas kinētika:
Asins smadzeņu barjera neļauj sistēmiski ievadītam metotreksātam iekļūt centrālajā nervu sistēmā. Terapeitiski dozēts metotreksāts iekšķīgi vai parenterāli neieplūst asins -smadzeņu barjerā. Intratekālu ievadīšanu var iegūt augstu metotreksāta koncentrāciju cerebrospinālajā šķidrumā. CSF attiecība pret plazmu koncentrācija ir 0,02 - 0,05. Lielās devās, 50 mg / kg metotreksāta, CSF koncentrācija sasniedz 7 x 10-6M / L (pēc 6 stundu ilgas infūzijas), bet devām, kas vienādas ar 100 mg / kg, ir 3 x 10 -6 M / l. Pēc metotreksāta intratekālas ievadīšanas zāles lēnām atstāj šo nodalījumu, lai nonāktu apritē saskaņā ar bimodālo kinētiku: divi pussabrukšanas periodi a un b ir attiecīgi 1,7 un 6,6 stundas. Otrais pusperiods b tiek pagarināts līdz 7,3 stundām, lietojot acetazolamīdu vienlaicīgi, līdz 7,7 stundām, lietojot probeneku id (2500 mg) vai 7,9 stundas intrakraniālas hipertensijas klātbūtnē.
Eliminācijas ceļš un kinētika:
Metotreksāts izdalās ar urīnu, izkārnījumiem un žulti; Metotreksāta klīrenss no plazmas ir aptuveni 110 mg / min / m2, no kuriem vairāk nekā 90% ir saistīts ar nieru emuntuāru (ja nieru darbība ir neskarta). Aptuveni 43% no ievadītās devas parādās urīnā pirmajā stundā. Gandrīz puse no IV ievadītās devas neizmainītā veidā izdalās ar urīnu 6 stundu laikā pēc ievadīšanas; šis procents 24 stundu laikā palielinās līdz 90% un 30 stundu laikā - līdz 95%. Zāļu eliminācija caur nierēm, kā arī filtrācija cauruļveida sekrēcija. Mazāk nekā 2% no devas, kas ievadīta i.v. tas izdalās ar izkārnījumiem. "Trešās telpas rezervju" klātbūtnē, piemēram, lielu pleiras vai vēderplēves izsvīdumu gadījumā, var rasties aizkavēta zāļu klīrenss.
Galvenais eliminācijas ceļš ir izvadīšana caur nierēm, un tā ir atkarīga no devas un lietošanas veida.Veicot IV, 80-90% no ievadītās devas 24 stundu laikā izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Ir ierobežota izdalīšanās ar žulti, kas ir aptuveni 10% vai mazāk no ievadītās devas. Ir izvirzīta hipotēze par metotreksāta enterohepatisko cirkulāciju.
Nieru ekskrēcija notiek, izmantojot glomerulāro filtrāciju un aktīvu kanāliņu sekrēciju. Nieru darbības traucējumi, kā arī vienlaicīga zāļu lietošana, piemēram, vājas organiskās skābes, kas arī izdalās kanāliņos, var ievērojami palielināt metotreksāta līmeni serumā. Lieliska korelācija starp metotreksāta klīrensu un ziņots par endogēno kreatinīna klīrensu. Metotreksāta klīrenss ir ļoti atšķirīgs un parasti samazinās, lietojot lielas devas. Novēlota zāļu klīrenss ir atzīts par vienu no galvenajiem faktoriem, kas izraisa metotreksāta toksicitāti. Pastāv hipotēze, ka metotreksāta toksicitāte normāliem audiem ir vairāk atkarīga no zāļu iedarbības ilguma, nevis no sasniegtajiem maksimālajiem līmeņiem. Ja pacientam ir novēlota zāļu izvadīšana nieru darbības traucējumu dēļ, izplatīšanās trešajā vai citu iemeslu dēļ, metotreksāta koncentrācija serumā ilgstoši var palikt paaugstināta.
Iespējamo toksicitāti, lietojot lielas devas vai aizkavētu izdalīšanos, samazina kalcija folināta ievadīšana pēdējā metotreksāta izvadīšanas fāzē.
Vielmaiņa:
Pēc absorbcijas metotreksāts intracelulārā un aknu metabolisma ceļā tiek pārveidots par poliglutamāta formām, kuras pēc tam hidrolāzes ceļā var pārveidot par metotreksātu. Šie poliglutamāti darbojas kā dihidrofolāta reduktāzes un timidilāta sintetāzes inhibitori. Neliels daudzums poliglutamāta Metotreksāts audos var palikt ilgstoši. Šo aktīvo metabolītu aizture un ilgstošā farmakoloģiskā darbība dažādiem šūnu tipiem, audiem un audzējiem ir atšķirīga. Lietojot parasti noteiktās devās, var notikt neliela pārvēršanās par 7-hidroksimetotreksātu. Šī metabolīta uzkrāšanās var kļūt nozīmīga, lietojot lielas devas osteogēnai sarkomai.7-hidroksimetotreksāta šķīdība ūdenī ir 3-5 reizes zemāka nekā metotreksātam.
Aptuveni 6% no ievadītās devas i.v. un 35% perorāli ievadītās devas enterohepatiskajā cirkulācijā tiek metabolizēti par 7-hidroksi-metotreksātu, iedarbojoties aldehīda oksidāzei, un 2,4 diamino-N10-metilpteroskābei (DAMPA), iedarbojoties uz zarnu baktēriju floru . Šie metabolīti tika izolēti un identificēti pacientu plazmā un urīnā, bet metotreksāta poliglutamāta atvasinājumi tika konstatēti aknās. 7-hidroksi-metotreksāts būtu atbildīgs par zāļu nefrotoksicitāti, ko lieto lielās devās, jo tā slikti šķīst ūdenī.
Pusperiods: Metotreksāta galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3–10 stundas pacientiem, kuri saņem reimatoīdā artrīta ārstēšanu vai mazas vēža terapijas devas (mazāk nekā 30 mg / m2). Pacientiem, kuri saņem lielas metotreksāta devas, terminālais pusperiods ir 8 - 15 stundas.
05.3 Preklīniskie drošības dati
LD50 pelēm bija 94 ± 9 mg / kg i.p. ievadīšanai; tā vietā, lietojot iekšķīgi, tas bija 180 ± 45 mg / kg. Žurkām LD50 svārstījās no 6 līdz 25 mg / kg i.p.
Ja metotreksātu ievada žurkām no 14. līdz 18. grūtniecības dienai, tas var izraisīt: mātes svara zudumu, rezorbciju, abortu vai augļa hipotrofiju. Zāles var izraisīt grūtniecības pārtraukšanu dažādām dzīvnieku sugām, piemēram: pelēm, žurkām, trušiem. Dzīvniekiem, kuri saņēma zāles atkārtoti, pārsniedzot 0,5 mg / kg, dažreiz tika novērota anoreksija, ūdeņaina caureja un asiņošana no maksts. 1,6 mg / kg šāda iedarbība netika konstatēta.Metotreksātam, tāpat kā lielākajai daļai pretvēža un imūnsupresīvo zāļu, dzīvniekiem noteiktos eksperimentālos apstākļos ir uzrādītas kancerogēnas īpašības.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
METHOTREXATE 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
Nātrija hidroksīds. Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām:
Nātrija hidroksīds, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām.
Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām:
Nātrija hidroksīds, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām.
Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 1g / 10ml šķīdums injekcijām:
Nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām.
Nesatur konservantus.
METHOTREXATE 5g / 50 ml šķīdums injekcijām:
Nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām.
Nesatur konservantus.
06.2 Nesaderība
Metotreksāts ir saderīgs ar: dekstrozi Ringera laktātā, dekstrozi Ringera dekstrozi, nātrija hlorīdu, dekstrozi ūdenī, Ringera laktātu, nātrija hlorīdu.
Metotreksātu nedrīkst ievadīt kopā ar citām zālēm vienā infūzijā.
06.3 Derīguma termiņš
Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 3 gadi.
Šķīdums injekcijām: 2 gadi.
Derīguma termiņš attiecas uz produktu neskartā iepakojumā, pareizi uzglabātu.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Metotreksāta pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: uzglabāt temperatūrā, kas nepārsniedz 25 ° C.
Sargāt no gaismas un mitruma.
Zāles jāizlieto tūlīt pēc izšķīdināšanas; neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.
Metotreksāta šķīdums injekcijām: uzglabāt temperatūrā no 15 ° C līdz 22 ° C. Sargāt no gaismas.
Pēc pirmās izņemšanas produktu nevar izmantot atkārtoti; neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Metotreksāta pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
I vai III tipa stikla pudele - gumijas aizbāznis liofilizātam ar alumīnija aizbāzni.
- pudele 50 mg
- 500 mg pudele
- 1 g pudele
Metotreksāta šķīdums injekcijām:
I tipa stikla pudele
Gumijas vāciņš ar alumīnija blīvējumu.
- pudele 50 mg / 2 ml
- pudele 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml pudele
- pudele ar 5 g / 50 ml
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Katru pudeli izmantojiet tikai vienu reizi.
Ja veidojas nogulsnes, šķīdums jāiznīcina.
Nelietojiet metotreksātu kopā ar citām zālēm vienā infūzijā.
Cilvēki, kuriem ir saskare ar pretvēža zālēm vai kuri strādā vietās, kur šīs zāles tiek lietotas, var tikt pakļauti šiem līdzekļiem, saskaroties ar gaisu vai tieši saskaroties ar piesārņotiem priekšmetiem. Iespējamo ietekmi uz veselību var samazināt, ievērojot institucionālās procedūras, publicētās vadlīnijas un vietējos noteikumus par bīstamo zāļu sagatavošanu, ievadīšanu, transportēšanu un iznīcināšanu. Nav vispārējas vienošanās, ka visas vadlīnijās ieteiktās procedūras ir nepieciešamas un piemērotas
Metotreksāta pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
500 mg metotreksāta un 1 g pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai jāizšķīdina tieši pirms lietošanas ar 10 ml un 20 ml ūdens injekcijām vai attiecīgi 5% fizioloģiskā vai dekstrozes šķīduma, kas nesatur konservantus. 50 mg / ml, izšķīdiniet 1 g metotreksāta pudeli ar 19,4 ml šķidruma.
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai jāizšķīdina tieši pirms lietošanas ar ūdeni injekcijām, izmantojot 20 ml ūdens.
Ja intravenozas infūzijas veidā tiek ievadītas lielas metotreksāta devas, kopējo devu atšķaida 5% dekstrozes šķīdumā.
Intratekālai ievadīšanai izšķīdiniet 1 mg / ml koncentrācijā, izmantojot piemērotu sterilu šķīdumu, kas nesatur konservantus, piemēram, fizioloģisko šķīdumu.
Metotreksāta šķīdums injekcijām
Ja nepieciešams, šķīdumu var tieši atšķaidīt tieši pirms lietošanas ar fizioloģisko šķīdumu vai 5% dekstrozes šķīdumu, kas nesatur konservantus.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
Metotreksāts 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - A.I.C. Nr. 019888041
Metotreksāts 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - A.I.C. Nr. 019888054
Metotreksāts 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - A.I.C. Nr. 019888104
Metotreksāts 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām - A.I.C. Nr. 019888080
Metotreksāts 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām - A.I.C. Nr. 019888092
Metotreksāts 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām - A.I.C. Nr. 019888066
Metotreksāta 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām - A.I.C. Nr. 019888078
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Metotreksāta 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - 1963. gada septembris / 2005. gada jūnijs
Metotreksāts 500 mg pulveris šķīdināšanai. injicējams: 1984. gada septembris / 2005. gada jūnijs
Metotreksāta 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai: 2000. gada aprīlis / 2005. gada jūnijs
Metotreksāta 50 mg / 2 ml šķīdums injekcijām: 2000. gada aprīlis / 2005. gada jūnijs
Metotreksāta 500 mg / 20 ml šķīdums injekcijām: 2000. gada aprīlis / 2005. gada jūnijs
Metotreksāta 1 g / 10 ml šķīdums injekcijām: 2000. gada aprīlis / 2005. gada jūnijs
Metotreksāta 5 g / 50 ml šķīdums injekcijām: 2000. gada aprīlis / 2005. gada jūnijs
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2009. gada marts
