Aktīvās sastāvdaļas: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Sovaldi? Kam tas paredzēts?
Sovaldi satur aktīvo vielu sofosbuvīru, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem no 18 gadu vecuma.
C hepatīts ir vīrusu izraisīta aknu infekcija. Šīs zāles darbojas, samazinot C hepatīta vīrusa daudzumu organismā un pēc noteikta laika attīrot vīrusu no asinīm.
Sovaldi vienmēr jālieto kopā ar citām zālēm, jo vien tas neietekmē.
To parasti lieto kopā ar:
- ribavirīns vai
- alfa peginterferons un ribavirīns
Ir ļoti svarīgi izlasīt arī citu zāļu lietošanas instrukcijas, kuras lietojat kopā ar Sovaldi.
Ja jums ir kādi jautājumi par zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Kontrindikācijas Kad Sovaldi nedrīkst lietot
Nelietojiet Sovaldi
- ja Jums ir alerģija pret sofosbuviru vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- Ja tas attiecas uz jums, nekavējoties informējiet ārstu.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Sovaldi lietošanas
Sovaldi vienmēr jālieto kopā ar citām zālēm (skatīt 1. punktu iepriekš). Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
- ja Jums ir citi aknu darbības traucējumi, izņemot C hepatītu, piemēram, ja gaidāt aknu transplantāciju
- ja Jums ir B hepatīts, jo ārsts var vēlēties jūs rūpīgāk uzraudzīt
- ir nieru darbības traucējumi. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi vai Jums tiek veikta nieru dialīze, jo Sovaldi iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pilnībā izpētīta.
Asins analīze
Pirms ārstēšanas ar Sovaldi, tās laikā un pēc tās ārsts veiks noteiktas asins analīzes. Šādā veidā ārsts var:
- izlemt, kuras citas zāles Jums jālieto kopā ar Sovaldi un cik ilgi;
- apstipriniet, ka ārstēšana bija efektīva un jums vairs nav C hepatīta vīrusa.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Sovaldi lietošana bērniem un pusaudžiem vēl nav pētīta.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Sovaldi efektu
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot augu izcelsmes zāles un bezrecepšu zāles.
Jo īpaši nelietojiet Sovaldi, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
- rifampicīns (antibiotika, ko lieto tādu infekciju kā tuberkuloze ārstēšanai);
- Asinszāli (Hypericum perforatum, augu izcelsmes zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai);
- karbamazepīnu un fenitoīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai un krampju profilaksei), jo šīs zāles var samazināt Sovaldi efektivitāti.
Ja jums ir kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un kontracepcija
Jāizvairās no grūtniecības, jo Sovaldi lieto kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam. Jums un jūsu partnerim ir jāievēro īpaši piesardzības pasākumi seksuālās aktivitātēs, ja pastāv jebkāda grūtniecības iespēja.
- Sovaldi parasti lieto kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var kaitēt nedzimušam bērnam. Tādēļ ir ļoti svarīgi, lai jūs (vai jūsu partneris) ārstēšanas laikā izvairītos no grūtniecības.
- Jums vai jūsu partnerim ārstēšanas laikā un pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ir ļoti svarīgi ļoti uzmanīgi izlasīt ribavirīna lietošanas instrukcijas sadaļu "Grūtniecība". Jautājiet savam ārstam, kura efektīvā kontracepcijas metode jums ir piemērota.
- Ja Jums vai Jūsu partnerim iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Sovaldi vai nākamajos mēnešos, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.
Barošanas laiks
Ārstēšanas laikā ar Sovaldi nedrīkst barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Sofosbuvir, Sovaldi aktīvā viela, nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Lietojot Sovaldi kopā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai, pacientiem bija nogurums, reibonis, neskaidra redze un samazināta uzmanība. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Sovaldi: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ieteicamā deva
Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Ārsts jums pateiks, cik ilgi lietot Sovaldi.
Norijiet tableti veselu, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot, jo tā garša ir ļoti rūgta. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir grūtības norīt tabletes.
Sovaldi vienmēr jālieto kopā ar citām zālēm, ko lieto C hepatīta ārstēšanai.
Ja vemjat 2 stundu laikā pēc Sovaldi lietošanas, ieņemiet vēl vienu tableti. Ja pēc 2 stundu lietošanas jūs vemjat, nelietojiet vēl vienu tableti līdz nākamajai devai noteiktajā laikā.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Sovaldi
Ja esat lietojis Sovaldi vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis lielāku devu nekā ieteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu. Paņemiet līdzi pudeli, kurā ir tabletes, lai jūs varētu viegli izskaidrot, ko esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Sovaldi
Ir svarīgi neaizmirst nevienu šo zāļu devu.
Ja esat izlaidis devu:
- un ja pamanāt to 18 stundu laikā no laika, kad parasti lietojat Sovaldi, tablete jāieņem pēc iespējas ātrāk. Pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
- un ja pamanāt 18 vai vairāk stundas pēc tam, kad parasti lietojat Sovaldi, pagaidiet un ieņemiet nākamo devu parastajā laikā.Nelietojiet dubultu devu (divas devas viena otras tuvumā).
Nepārtrauciet lietot Sovaldi
Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts to nav teicis. Ir ļoti svarīgi pabeigt visu ārstēšanu, lai dotu zālēm iespēju cīnīties ar C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Sovaldi blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot Sovaldi kopā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu un ribavirīnu, var rasties viena vai vairākas šādas blakusparādības:
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības
(var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
- drudzis, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi
- caureja, slikta dūša, vemšana
- miega traucējumi (bezmiegs)
- noguruma un aizkaitinājuma sajūta
- galvassāpes
- izsitumi, nieze
- apetītes zudums
- reibonis
- muskuļu sāpes, locītavu sāpes
- elpas trūkums, klepus Asins analīzēs var parādīties:
- zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija); pazīmes var būt noguruma sajūta, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā
- zems balto asins šūnu skaits (neitropēnija); Pazīmes var ietvert vairāk infekciju ar drudzi un drebuļiem vai iekaisušu kaklu vai čūlu mutē
- zems trombocītu skaits
- aknu izmaiņas (liecina par lielāku vielas, ko sauc par bilirubīnu, daudzumu asinīs)
Biežas blakusparādības
(var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- garastāvokļa izmaiņas, nomākts garastāvoklis, trauksmes sajūta un satraukums
- neskaidra redze
- stipras galvassāpes (migrēna), atmiņas zudums, koncentrēšanās zudums
- svara zudums
- elpas trūkums fiziskas slodzes laikā
- sāpes vēderā, aizcietējums, sausa mute, gremošanas traucējumi, skābes reflukss
- matu izkrišana un matu izkrišana
- sausa āda
- muguras sāpes, muskuļu spazmas
- sāpes krūtīs, vājuma sajūta
- saaukstēšanās (nazofaringīts)
- Ja kāda no blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {EXP}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko Sovaldi satur
- Aktīvā viela ir sofosbuvīrs. Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra.
- Pārējās sastāvdaļas ir
- Planšetdatora kodols: mannīts, mikrokristāliskā celuloze, nātrija kroskarmeloze, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts.
- Pārklājuma plēve: polivinilspirts, titāna dioksīds, makrogols 3350, talks, dzeltenais dzelzs oksīds.
Sovaldi izskata un iepakojuma satura apraksts
Apvalkotās tabletes ir dzeltenas, kapsulas formas tabletes ar iespiedumu "GSI" vienā pusē un "7977" otrā pusē.
Katrā pudelē ir silikagela žāvēšanas līdzeklis, kam jāpaliek pudelē, lai aizsargātu tabletes.Silikagela žāvēšanas līdzeklis ir atsevišķā paciņā vai traukā, un to nedrīkst norīt.
Pieejami šādi iepakojuma izmēri: ārējā kartona kārba, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm un 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
SOVALDI 400 MG TABLETES, PĀRKLĀTAS AR Plēvi
▼ Zāles, uz kurām attiecas papildu uzraudzība. Tas ļaus ātri identificēt jaunu drošības informāciju. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām. Informāciju par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4.8.
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Kapsulas formas dzeltena apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 20 mm x 9 mm, ar iespiedumu "GSI" vienā pusē un "7977" otrā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Sovaldi ir indicēts kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (hronisks C hepatītsPieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
C hepatīta vīrusa (HCV) genotipa specifisko aktivitāti skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktā.
04.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Sovaldi jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze pacientu ar KHK ārstēšanā.
Devas
Ieteicamā deva ir viena 400 mg tablete iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Sovaldi jālieto kombinācijā ar citām zālēm. Sovaldi monoterapija nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 5.1). Lūdzu, skatiet arī zāļu aprakstu par zālēm, ko lieto kombinācijā ar Sovaldi. Ieteicamās zāles (-as), kas jāievada kopā ar Sovaldi, un ārstēšanas ilgums kombinētajai terapijai ir parādītas 1. tabulā.
1. tabula. Ieteicamās zāles (-as), kas jāievada kopā ar Sovaldi, un ārstēšanas ilgums kombinētajā terapijā
* Ietver pacientus, kas vienlaikus ir inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV).
a Par iepriekš ārstētiem 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem nav datu par Sovaldi, ribavirīna un alfa peginterferona kombināciju (skatīt apakšpunktu 4.4).
b Jāapsver terapijas ilguma pagarināšana ilgāk par 12 nedēļām un līdz 24 nedēļām, jo īpaši apakšgrupās ar vienu vai vairākiem faktoriem, kas vēsturiski saistīti ar zemu atbildes reakciju uz terapiju, kuras pamatā ir interferons (piemēram, progresējoša fibroze / ciroze, paaugstināta vīrusu bazālā koncentrācija). , melnā etniskā izcelsme, ne-CC IL28B genotips, iepriekšēja atbildes reakcijas trūkums uz alfa peginterferona un ribavirīna terapiju).
c Skatīt Īpašas pacientu grupas: Pacienti, kuri gaida aknu transplantāciju.
Ribavirīna deva, ko lieto kombinācijā ar Sovaldi, ir atkarīga no ķermeņa masas (iekšķīgi, sadalīta divās devās kopā ar ēdienu).
Vienlaicīgu lietošanu ar citiem HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem skatīt apakšpunktu 4.4.
Devas izmaiņas
Nav ieteicams samazināt Sovaldi devu.
Ja sofosbuvīru lieto kombinācijā ar alfa peginterferonu un pacientam rodas nopietnas blakusparādības, kas varētu būt saistītas ar šīm zālēm, alfa peginterferona deva jāsamazina vai jāpārtrauc. Plašāku informāciju par devas samazināšanu un / vai alfa peginterferona lietošanas pārtraukšanu, lūdzu, skatiet alfa peginterferona zāļu aprakstā.
Ja pacientam rodas nopietna blakusparādība, kas, iespējams, saistīta ar ribavirīnu, ribavirīna deva jāmaina vai jāpārtrauc, ja nepieciešams, līdz blakusparādība ir izzudusi vai ir mazāk izteikta. 2. tabulā sniegti padomi par devas maiņu un devas pārtraukšanu, pamatojoties uz pacienta hemoglobīna koncentrāciju un sirds darbību.
2. tabula. Padomi par ribavirīna devas maiņu, ja to lieto kombinācijā ar Sovaldi
Pēc ribavirīna lietošanas pārtraukšanas laboratoriskas novirzes vai klīniskas izpausmes dēļ var mēģināt atsākt 600 mg ribavirīna lietošanu dienā un pēc tam palielināt devu līdz 800 mg dienā. Tomēr ieteicams ribavirīna devu palielināt līdz tā sākotnējā vērtība (1000 mg-1200 mg dienā).
Administrācijas pārtraukšana
Ja ārstēšana ar citām zālēm, ko lieto kombinācijā ar Sovaldi, tiek pastāvīgi pārtraukta, jāpārtrauc arī Sovaldi lietošana (skatīt apakšpunktu 4.4).
Īpašas pacientu grupas
Pensionāriem
Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav pamatota (skatīt apakšpunktu 5.2).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem Sovaldi deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums) nav noteikta Sovaldi drošība un atbilstoša deva.aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums, eGFR] 2) vai nieru slimības beigu stadijā (nieru slimība beigu stadijā(ESRD), kam nepieciešama hemodialīze (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vai C klase) Sovaldi deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Sovaldi drošība un efektivitāte pacientiem ar dekompensētu cirozi nav noteikta.
Pacienti, kuri gaida aknu transplantāciju
Sovaldi lietošanas ilgums pacientiem, kuri gaida aknu transplantāciju, jānosaka, pamatojoties uz iespējamā ieguvuma un riska novērtējumu atsevišķam pacientam (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Aknu transplantācijas saņēmēji
Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu 24 nedēļas ieteicams lietot aknu transplantācijas saņēmējiem. Ieteicama ribavirīna sākuma deva 400 mg iekšķīgi, sadalīta divās devās kopā ar ēdienu. Ja ribavirīna sākumdeva ir labi panesama, devu var pakāpeniski palielināt līdz maksimāli 1000–1200 mg dienā (1000 mg pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg, un 1200 mg pacientiem, kas sver mazāk nekā 75 kg, un 1200 mg pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg). līdz 75 kg). Ja ribavirīna sākuma deva nav labi panesama, deva jāsamazina, kā klīniski norādīts, pamatojoties uz hemoglobīna līmeni (skatīt apakšpunktu 5.1).
Pediatriskā populācija
Sovaldi drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Apvalkotā tablete ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jāiesaka norīt tableti veselu. Apvalkotās tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt, jo aktīvajai sastāvdaļai ir rūgta garša. Tablete jālieto kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Pacienti jābrīdina, ja viņi vemj 2 stundu laikā pēc jaunas tabletes lietošanas, ja vemšana notiek vairāk nekā 2 stundas pēc ieņemšanas, papildu deva nav nepieciešama. Šie ieteikumi ir balstīti uz sofosbuvīra un GS-331007 absorbcijas kinētiku, kas liecina, ka lielākā daļa devas tiek absorbēta 2 stundu laikā pēc devas ievadīšanas.
Ja deva tiek izlaista un tas notiek 18 stundu laikā pēc parastā uzņemšanas laika, pacienti jāiesaka lietot tableti pēc iespējas ātrāk; tad nākamā deva jālieto parastajā laikā.Ja tas notiek pēc vairāk nekā 18 stundām, pacientiem jāiesaka pagaidīt un nākamo devu lietot parastajā laikā. Pacientiem jāiesaka nelietot dubultu devu.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi brīdinājumi
Sovaldi nav indicēts kā monoterapija, un tas jānosaka kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai. Ja ārstēšana ar citām zālēm, ko lieto kombinācijā ar Sovaldi, tiek neatgriezeniski pārtraukta, arī Sovaldi lietošana jāpārtrauc (sk. 4.2). Pirms terapijas uzsākšanas ar Sovaldi, iepazīstieties ar kopīgi izrakstīto zāļu zāļu aprakstu.
Smaga bradikardija un sirds blokāde
Novēroti smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumi, lietojot Sovaldi kombinācijā ar Daklinza un amiodaronu vienlaikus ar citām zālēm, kas samazina sirdsdarbību. Mehānisms nav izveidots.
Vienlaicīgu amiodarona lietošanu ir ierobežojusi sofosbuvīra un tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu (DAA) klīniskā attīstība. Gadījumi var būt letāli, tādēļ amiodaronu drīkst lietot tikai pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Sovaldi + Daklinza, ja nav pieejamas alternatīvas antiaritmiskas terapijas. .
Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt pacientus, sākot ārstēšanu ar Sovaldi + Daklinza. Pacientiem, kuriem konstatēts augsts bradiaritmijas risks, atbilstošā klīniskā vidē nepārtraukti jānovēro 48 stundas.
Tā kā amiodarona pussabrukšanas periods ir garš, jāparedz arī atbilstoša uzraudzība pacientiem, kuri pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši ārstēšanu ar amiodaronu un kuriem jāsāk ārstēšana ar Sovaldi kombinācijā ar Daklinza.
Visi pacienti, kuri tika ārstēti ar Sovaldi + Daklinza kombinācijā ar amiodaronu, kopā ar citām zālēm, kas samazina sirdsdarbību vai bez tām, arī jābrīdina par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jāiesaka steidzami meklēt medicīnisko palīdzību, ja tās parādās.
Iepriekš ārstēti pacienti ar 1., 4., 5. un 6. genotipa HCV infekciju
Sovaldi nav pētīts 3. fāzes pētījumā ar iepriekš ārstētiem pacientiem ar 1., 4., 5. un 6. genotipa HCV infekciju. Tādēļ optimālais ārstēšanas ilgums šai populācijai nav noteikts (skatīt arī 4.2. Un 5.1. Apakšpunktu).
Jāapsver šo pacientu ārstēšana un sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna terapijas ilguma pagarināšana ilgāk par 12 nedēļām un līdz 24 nedēļām, īpaši apakšgrupām ar vienu vai vairākiem faktoriem, kas vēsturiski saistīti ar zemu atbildes reakciju uz terapiju, kuras pamatā ir interferons (progresējoša fibroze / ciroze, paaugstināta bazālā vīrusu koncentrācija, melnā etniskā piederība, ne-CC IL28B genotips).
Pacientu ar 5. vai 6. genotipa HCV infekciju ārstēšana
Klīniskie dati, kas pamato Sovaldi lietošanu pacientiem ar 5. un 6. genotipa HCV infekciju, ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Terapija bez interferona 1., 4., 5. un 6. genotipa HCV infekcijas ārstēšanai
Sovaldi shēmas bez interferona 1., 4., 5. un 6. genotipa HCV inficētiem pacientiem nav novērtētas 3. fāzes pētījumos (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Optimālais režīms un ārstēšanas ilgums nav noteikts. Šīs shēmas drīkst lietot tikai pacientiem, kuri nepanes vai nav piemēroti interferona terapijai un kuriem nepieciešama steidzama ārstēšana.
Lietošana kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem ar tiešu iedarbību pret HCV
Sovaldi jālieto kombinācijā ar citām tiešas darbības pretvīrusu zālēm tikai tad, ja, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, tiek uzskatīts, ka ieguvums atsver risku. Nav datu, kas pamatotu Sovaldi lietošanu kombinācijā ar telaprevīru vai boceprevīru. Šāda vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt arī apakšpunktu 4.5).
Grūtniecība un vienlaicīga ribavirīna lietošana
Ja Sovaldi lieto kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu / ribavirīnu, sievietēm reproduktīvā vecumā vai viņu partneriem vīriešiem ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas, kas ieteikts ribavirīna zāļu aprakstā, jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Plašāku informāciju skatiet ribavirīna zāļu aprakstā.
Izmantojiet kopā ar jaudīgiem P-gp induktoriem
Zāles, kas ir spēcīgi P-glikoproteīnu (P-gp) induktori zarnās (piemēram, rifampicīns, asinszāle) [Hypericum perforatum], karbamazepīns un fenitoīns) var ievērojami samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, kā rezultātā samazinās Sovaldi terapeitiskais efekts. Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar Sovaldi (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Sovaldi drošība nav noteikta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR 2) vai ESRD, kuriem nepieciešama hemodialīze. Arī atbilstošā deva nav noteikta. Ja Sovaldi lieto kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu / ribavirīnu, skatiet arī Ribavirīna zāļu apraksts pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl)
HCV / HBV (B hepatīta vīrusa) vienlaicīga infekcija
Nav datu par Sovaldi lietošanu HCV / HBV vienlaikus inficētiem pacientiem.
Pediatriskā populācija
Sovaldi nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo drošība un efektivitāte šai populācijai nav noteikta.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sofosbuvir ir nukleotīdu priekštecis. Pēc Sovaldi perorālas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcas un tiek pakļauts plašam aknu pirmās caurlaides un plašajam zarnu metabolismam. Prodroma intracelulārā hidrolītiskā šķelšanās, ko katalizē tādi fermenti kā karboksilesterāze 1, un secīgi fosforilēšanas posmi, ko katalizē nukleotīdu kināzes, rada farmakoloģiski aktīva nukleozīda uridīna trifosfāta analogu. Galvenais cirkulējošais neaktīvais metabolīts, GS- 331007, kas ir atbildīga par vairāk nekā 90% zāļu sistēmiskās iedarbības, veidojas, izmantojot secīgus un paralēlus ceļus aktīvā metabolīta veidošanai. Mātes molekula sofosbuvīrs veido aptuveni 4% no sistēmiskās zāļu iedarbības (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Klīniskajos farmakoloģijas pētījumos gan sofosbuvīra, gan GS-331007 farmakokinētiskā analīze tika novērota.
Sofosbuvir ir zāļu transportētāja P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (substrāts)krūts vēža rezistences proteīns, BCRP), atšķirībā no GS-331007. Zāles, kas ir spēcīgi P-gp induktori zarnās (piemēram, rifampicīns, asinszāle, karbamazepīns un fenitoīns), var samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, kā rezultātā samazinās Sovaldi terapeitiskais efekts, un tādēļ tās nedrīkst lietot kopā ar Sovaldi (skatīt apakšpunktu 4.4).Sovaldi lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē P-gp un / vai BCRP, var palielināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, nepalielinot GS-331007 koncentrāciju plazmā; Tādēļ Sovaldi var ievadīt kombinācijā ar P-gp un / vai BCRP inhibitoriem. Sofosbuvir un GS-331007 nav P-gp un BCRP inhibitori, un tāpēc nav paredzama to zāļu iedarbības palielināšanās, kas ir šo transportētāju substrāti.
Sofosbuvīra intracelulāro metabolisko aktivāciju veicina hidrolāzes un nukleotīdu fosforilēšanās ceļi, kuriem parasti ir zema afinitāte un liela kapacitāte, un to lietošana, lietojot vienlaikus, ir maz ticama (skatīt apakšpunktu 5.2).
Cita mijiedarbība
Sovaldi mijiedarbība ar zālēm, kuras var lietot vienlaikus, ir apkopota 3. tabulā (kur ticamības intervāls (ticamības intervāls, CI) pie 90% no mazāko kvadrātu ģeometriskā vidējā koeficienta (ģeometriskais mazāko kvadrātu vidējais, GLSM) bija “↔” robežās vai bija virs “↑” vai zem “↓” no noteiktajām līdzvērtības robežām). Tabula nav pilnīga.
3. tabula. Sovaldi un citu zāļu mijiedarbība
NA = nav pieejams / nav būtisks
a Zāļu farmakokinētikas vidējā attiecība (90% TI), ko lieto kopā ar sofosbuviru / bez tā, un vidējā sofosbuvīra un GS-331007 attiecība ar / bez vienlaikus lietotas zāles. Bez efekta = 1,00
b Visi mijiedarbības pētījumi tika veikti ar veseliem brīvprātīgajiem
c Salīdzinājums, pamatojoties uz vēsturisko kontroli
d Pārvalda kā Atripla
e Bioekvivalences robeža 80% -125%
f Līdzvērtības robeža 70% -143%
Zāles, kas ir spēcīgi P-gp induktori zarnās (rifampicīns, asinszāle, karbamazepīns un fenitoīns), var ievērojami samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, kā rezultātā samazinās terapeitiskais efekts. Šī iemesla dēļ sofosbuvīru nedrīkst lietot vienlaikus. -lieto kopā ar zināmiem P-gp induktoriem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Reproduktīvā vecuma sievietes / kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Lietojot Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu / ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības sievietēm un vīriešu kārtas partneriem. Ir pierādīta nozīmīga teratogēna un / vai embriocīda iedarbība uz visām dzīvnieku sugām, kas pakļautas ribavirīna iedarbībai (skatīt apakšpunktu 4.4). Sievietēm reproduktīvā vecumā vai viņu partneriem vīriešiem ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, kā ieteikts ribavirīna zāļu aprakstā. Plašāku informāciju skatiet ribavirīna zāļu aprakstā.
Grūtniecība
Dati par sofosbuvīra lietošanu grūtniecēm nav vai ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecību).
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti. Lielākās pārbaudītās devas žurkām un trušiem neietekmēja augļa attīstību. Tomēr nebija iespējams precīzi novērtēt sofosbuvīra iedarbību uz žurkām, salīdzinot ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
Piesardzības nolūkos vēlams izvairīties no Sovaldi lietošanas grūtniecības laikā.
Tomēr, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar sofosbuviru, ir spēkā kontrindikācijas, kas saistītas ar ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).
Barošanas laiks
Nav zināms, vai sofosbuvīrs un tā metabolīti izdalās mātes pienā.
Pieejamie farmakokinētikas dati par dzīvniekiem liecina par metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3).
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem / zīdaiņiem. Tādēļ Sovaldi nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.
Auglība
Nav datu par Sovaldi ietekmi uz cilvēka auglību Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz auglību.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Sovaldi mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar sofosbuviru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ir ziņots par nogurumu, uzmanības traucējumiem, reiboni un redzes miglošanos (skatīt apakšpunktu 4.8).
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Ārstēšanas laikā ar sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu vai ar alfa peginterferonu un ribavirīnu visbiežāk ziņotās blakusparādības atbilda paredzamajam drošības profilam ārstēšanai ar ribavirīnu un alfa peginterferonu, neradot blakusparādību biežumu vai smagumu. .
Nevēlamo blakusparādību novērtējums ir balstīts uz apkopotiem datiem no pieciem 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem (gan kontrolētiem, gan nekontrolētiem).
To pacientu īpatsvars, kuri neatgriezeniski pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ, bija 1,4% pacientu, kuri saņēma placebo, 0,5% pacientu, kuri 12 nedēļas saņēma sofosbuviru + ribavirīnu, 0% pacientu, kuri 16 nedēļas saņēma sofosbuvīru un ribavirīnu, 11,1%. personām, kuras 24 nedēļas saņēma alfa peginterferonu + ribavirīnu, un 2,4% personām, kuras 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru + alfa peginterferonu + ribavirīnu.
Blakusparādību tabula
Sovaldi galvenokārt tika pētīts kombinācijā ar ribavirīnu, ar alfa peginterferonu vai bez tā.Šajā kontekstā netika konstatētas īpašas sofosbuvīra blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma sofosbuviru un ribavirīnu vai sofosbuvīru, ribavirīnu un alfa peginterferonu, ir nogurums, galvassāpes, slikta dūša un bezmiegs.
Lietojot sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, ziņots par šādām blakusparādībām (4. tabula). Blakusparādības ir uzskaitītas zemāk pēc orgānu sistēmas un biežuma. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1 / 10), bieži (≥1 / 100,
4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot sofosbuviru kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu un ribavirīnu.
SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirīns;
c PEG = alfa peginterferons
Citas konkrētas populācijas
HIV / HCV vienlaicīga infekcija
Sofosbuvīra un ribavirīna drošības profils HCV / HIV vienlaikus inficētiem cilvēkiem bija līdzīgs tam, kas novērots HCV monoinficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar sofosbuviru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Pacienti, kuri gaida aknu transplantāciju
Sofosbuvīra un ribavirīna drošības profils HCV inficētiem cilvēkiem pirms aknu transplantācijas bija līdzīgs tam, kas novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar sofosbuviru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Aknu transplantācijas saņēmēji
Sofosbuvīra un ribavirīna drošības profils aknu transplantācijas saņēmējiem ar hronisku C hepatītu bija līdzīgs tam, kāds tika novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar sofosbuviru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Pētījumā 0126 hemoglobīna līmeņa pazemināšanās ārstēšanas laikā bija ļoti izplatīta, un 32,5% pacientu (13/40) hemoglobīna līmenis samazinājās līdz epoetīnam un / vai asins preparātam. 5 subjektiem (12,5%) pētāmās zāles tika pārtrauktas, mainītas vai pārtrauktas blakusparādību dēļ.
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Sirds aritmijas
Novēroti smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumi, lietojot Sovaldi kombinācijā ar Daklinza un vienlaikus ar amiodaronu un / vai citām zālēm, kas samazina sirdsdarbību (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu:
Itālijas zāļu aģentūra vietne: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Pārdozēšana
Lielākā dokumentētā sofosbuvīra deva bija vienreizēja 1200 mg supratherapeitiskā deva, kas tika ievadīta 59 veseliem cilvēkiem. Šajā pētījumā šajā devā netika novērota nelabvēlīga ietekme, un blakusparādības pēc biežuma un smaguma bija līdzīgas tām, par kurām ziņots placebo un sofosbuvīra 400 mg terapijas grupās. Lielāku devu ietekme nav zināma.
Sovaldi pārdozēšanai nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nav toksicitātes pazīmju. Sovaldi pārdozēšanas ārstēšana sastāv no vispārējiem atbalsta pasākumiem, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju uzraudzību un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Galveno cirkulējošo metabolītu GS-331007 var veiksmīgi noņemt (53% ekstrakcijas ātrums) ar hemodialīzi. 4 stundu hemodialīze noņemta 18 % no ievadītās devas.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi.
ATĶ kods: J05AX15.
Darbības mehānisms
Sofosbuvir ir genotipisks HCV NS5B RNS atkarīgas RNS polimerāzes inhibitors, kas ir būtisks vīrusa replikācijai. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas pakļautas intracelulāram metabolismam, kā rezultātā rodas farmakoloģiski aktīvs uridīna analoga trifosfāts (GS-461203), ko NS5B polimerāze var iekļaut HCV RNS un darbojas kā ķēdes termināls. Bioķīmiskajā testā GS-461203 inhibēja HCV 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipa rekombinantā NS5B polimerāzes aktivitāti ar inhibējošu koncentrācijas vērtību 50% (inhibējoša koncentrācija, IC50) starp 0,7 un 2,6 mcM. GS-461203 (sofosbuvīra aktīvais metabolīts) nav cilvēka DNS un RNS polimerāzes inhibitors, kā arī mitohondriju RNS polimerāzes inhibitors.
Pretvīrusu aktivitāte
Testos, kas veikti ar HCV replikoniem, efektīvās koncentrācijas vērtības (efektīva koncentrācija, EC50), salīdzinot ar veseliem 1.a, 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipa replikiem, bija attiecīgi 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 un 0.04 mcM, un sofosbuvīra EC50 vērtības pret himēriskiem replikoniem 1b, kas kodē NS5B 2.b, 5.a vai 6.a genotipu no 0,014 līdz 0,015 mM. Sofosbuvir vidējais ± SD EC50 pret himēriskiem replikoniem, kas kodē klīnisko izolātu NS5B sekvences, bija 0,068 ± 0,024 mcM 1.a genotipam (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM 1.b genotipam (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM 2. genotipam (n = 15) un 0,085 ± 0,034 mcM 3.a genotipam (n = 106). Šajos testos pretvīrusu aktivitāte in vitro sofosbuvīra iedarbība pret retāk sastopamajiem 4., 5. un 6. genotipiem bija līdzīga tai, kas novērota 1., 2. un 3. genotipam.
40% cilvēka seruma klātbūtne neietekmēja sofosbuvīra anti-HCV aktivitāti.
Izturība
Šūnu kultūrās
HCV replikoni ar samazinātu jutību pret sofosbuviru tika atlasīti šūnu kultūrās vairākiem genotipiem, ieskaitot 1.b, 2.a, 2.b, 3.a, 4.a, 5.a un 6.a. Samazināta jutība pret sofosbuvīru bija saistīta ar primāro NS5B aizvietošanu S282T visos pārbaudītajos replikonu genotipos. Vietnei specifiska S282T aizvietošanas mutaģenēze 8 genotipu replikonos nodrošināja 2–18 reizes mazāku jutību pret sofosbuvīru un izraisīja vīrusu replikācijas spēju samazināšanos par 89- 99% salīdzinājumā ar Mežonīgais tips atbilstošs. Bioķīmiskajās analīzēs 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipa rekombinantā NS5B polimerāze, kas izsaka S282T aizvietojumu, uzrādīja samazinātu jutību pret GS-461203, salīdzinot ar Mežonīgais tips korespondenti.
Klīniskajos pētījumos
Apvienotajā analīzē, kurā piedalījās 991 subjekts, kuri 3. fāzes pētījumos saņēma sofosbuvīru, 226 pacienti bija tiesīgi veikt rezistences analīzi, jo bija vīrusu mazspēja vai priekšlaicīgi tika pārtraukta pētāmo zāļu lietošana, un tāpēc, ka viņiem bija HCV līmenis. RNS> 1000 SV / ml. NS5B sekvences bija pieejamas 225 no 226 subjektiem, un tika iegūti masīvi secības dati par 221 no šiem subjektiem (dziļa secība) (testa ierobežojums 1%). S282T aizvietošana, kas saistīta ar rezistenci pret sofosbuviru, netika atklāta nevienam no šiem subjektiem, veicot masveida sekvencēšanu vai populācijas sekvencēšanu. NS5B S282T aizvietošana tika konstatēta tikai vienam subjektam, kurš saņēma Sovaldi kā monoterapiju 2. fāzes pētījumā. Šim pacientam sākotnēji bija mazāk nekā 1% HCV S282T, un 4 nedēļas pēc ārstēšanas viņam attīstījās S282T nomaiņa (> 99%), kā rezultātā sofosbuvīra EC50 vērtība mainījās 13,5 reizes un samazinājās vīrusu replikācijas spēja. S282T nomaiņa ir atpakaļ Mežonīgais tips turpmākajās 8 nedēļās un vairs nebija nosakāms ar masveida sekvencēšanu 12 nedēļas pēc ārstēšanas.
3. fāzes klīniskajos pētījumos paraugos no daudziem 3. genotipa HCV inficētiem cilvēkiem tika konstatētas divas NS5B aizvietošanas - L159F un V321A, kas pēc ārstēšanas atkārtojās. Izolātu fenotipiskā jutība pret sofosbuvīru vai ribavirīnu nemainījās ar šīm aizvietošanām. S282R un L320F aizvietojumi tika atklāti arī ārstēšanas laikā, veicot masveida sekvencēšanu transplantāta saņēmējam ar daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.
Sākotnējā HCV polimorfismu ietekme uz ārstēšanas iznākumu
1292 subjektiem, kas tika iekļauti 3. fāzes pētījumos, NS5B sekvences tika iegūtas sākotnēji, veicot populācijas sekvencēšanu, un S282T aizvietošana nevienā subjektā netika konstatēta pieejamajā sākotnējā secībā. Analīzē, lai noteiktu sākotnējo polimorfismu ietekmi uz ārstēšanas iznākumu, netika novērota statistiski nozīmīga saistība starp jebkura HCV NS5B varianta klātbūtni un ārstēšanas iznākumu.
Krusta pretestība
HCV replikoni, kas izsaka ar Sofosbuvir rezistenci saistīto S282T aizvietojumu, bija pilnībā jutīgi pret citām anti-HCV zāļu klasēm. Sofosbuvir palika aktīvs pret NS5B aizvietojumiem L159F un L320F, kas saistīti ar rezistenci pret citiem nukleozīdu inhibitoriem. Sofosbuvir bija pilnībā aktīvs pret pretestību, kas saistīta ar citu tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu aizstāšanu ar dažādiem darbības mehānismiem, piemēram, NS5B nenukleozīdu inhibitoriem, NS3 proteāzes inhibitoriem un NS5A inhibitoriem.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Sofosbuvīra efektivitāte tika noteikta piecos 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās 1568 pacienti ar 1. līdz 6. genotipu hronisks C hepatīts. Viens pētījums tika veikts ar pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar 1., 4., 5. vai 6. genotipa hronisku hepatītu, kombinācijā ar alfa 2a peginterferons un ribavirīns, un pārējie četri pētījumi tika veikti ar pacientiem ar hronisku C vai 2. vai 3. genotipa hepatītu kombinācijā ar ribavirīnu, no kuriem viens bija iepriekš neārstētiem pacientiem, viens-nepanesamiem pacientiem, kuri nebija piemēroti vai nepiekrīt ārstēšanai ar interferonu. , viens pacientiem, kas iepriekš tika ārstēti ar shēmu, kuras pamatā bija interferons, un viens visiem pacientiem neatkarīgi no viņu iepriekšējās ārstēšanas vai viņu spējas saņemt ārstēšanu, kuras pamatā bija interferons. šajos pētījumos iekļautajiem pacientiem bija kompensēta aknu slimība, ieskaitot cirozi. Sofosbuvir tika ievadīts plkst. deva 400 mg vienu reizi dienā.Ribavirīna deva a bija 1000–1200 mg dienā, pamatojoties uz ķermeņa svaru, sadalot divās devās, un alfa 2a peginterferona deva, ja piemērojama, bija 180 mcg nedēļā. Katrā pētījumā ārstēšanas ilgums bija iepriekš noteikts un nebija atkarīgs no subjektu HCV RNS līmeņa (bez atbildes reakcijas algoritma).
Plazmas HCV RNS vērtības tika mērītas klīniskajos pētījumos ar COBAS TaqMan HCV testu (versija 2.0), ko izmantoja kopā ar High Pure System. Pārbaudei bija zemāka kvantifikācijas robeža (apakšējā kvantitatīvās noteikšanas robeža(LLOQ) 25 SV / ml. Visos pētījumos ilgstoša viroloģiskā reakcija (ilgstoša viroloģiskā reakcija, SVR) bija primārais parametrs HCV izārstēšanas ātruma noteikšanai, un tas tika definēts kā HCV RNS līmenis zem LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām (SVR12).
Klīniskie pētījumi ar pacientiem ar hronisku C hepatītu, 1., 4., 5. un 6. genotips
Pacienti, kas iepriekš nebija ārstēti - NEUTRINE (110. pētījums)
NEUTRINO bija atklāts, vienas grupas pētījums, kurā novērtēja 12 nedēļu ārstēšanu ar sofosbuvīru kombinācijā ar alfa 2a peginterferonu un ribavirīnu pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar 1., 4., 5. vai 6. genotipa HCV infekciju.
Ārstēto pacientu (n = 327) vidējais vecums bija 54 gadi (diapazons: no 19 līdz 70); 64% pacientu bija vīrieši; 79% bija balti, 17% melni; 14% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermenis masas indekss bija 29 kg / m2 (diapazons: no 18 līdz 56 kg / m2); 78% HCV RNS sākotnējais līmenis bija lielāks par 6 log10 SV / ml; 17% bija ciroze; 89% bija 1. genotipa HCV un 11% bija 4., 5. vai 6. genotips. 5. tabulā sniegti atbildes reakcijas rādītāji sofosbuvīra + alfa peginterferona + ribavirīna terapijas grupai.
5. tabula. Atbildes rādītāji NEUTRINO pētījumā
a Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
b "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
Atbildes rādītāji atlasītajām apakšgrupām ir parādīti 6. tabulā.
6. tabula: SVR12 procenti atlasītajās apakšgrupās NEUTRINO
SVR12 rādītāji bija līdzīgi paaugstināti pacientiem ar IL28B C / C alēli [94/95 (99%)] un ne-C / C (C / T vai T / T) alēli [202/232 (87%)] sākotnēji.
27/28 pacienti ar 4. genotipa HCV infekciju sasniedza SVR12. Tikai viens ar 5. genotipu HCV inficēts subjekts un visi 6 ar 6. genotipu inficētie HCV pacienti šajā pētījumā sasniedza SVR12.
Klīniskie pētījumi ar pacientiem ar hronisku C un 2. un 3. genotipa hepatītu
Pieaugušie, kas iepriekš nav ārstēti - FISSION (pētījums 1231)
FISSION bija nejaušināts, atklāts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā novērtēja 12 nedēļu ārstēšanu ar sofosbuvīru un ribavirīnu, salīdzinot ar 24 nedēļu ārstēšanu ar alfa 2a peginterferonu un ribavirīnu iepriekš neārstētiem cilvēkiem ar HCV 2. vai 3. genotipu. Sofosbuvir + ribavirīna un alfa 2a peginterferona + ribavirīna grupās lietotā ribavirīna deva bija attiecīgi 1000–1200 mg dienā, pamatojoties uz ķermeņa masu, un 800 mg dienā neatkarīgi no ķermeņa masas. Subjekti tika randomizēti 1: 1 un stratificēti pēc cirozes (klātbūtne) pret prombūtne), uz HCV genotipu (2 pret 3) un sākotnējais HCV RNS līmenis (salīdzinājumā ar ≥6 log10 SV / ml). Pacienti ar 2. vai 3. genotipu HCV tika iekļauti proporcijā aptuveni 1: 3.
Ārstēto pacientu (n = 499) vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: no 19 līdz 77); 66% pacientu bija vīrieši, 87% bija balti, 3% melni; 14% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg / m atbildes reakcijas rādītāji sofosbuvīra + ribavirīna un alfa peginterferona + ribavirīna terapijas grupām.
7. tabula. Atbildes rādītāji FISSION pētījumā
a Efektivitātes analīzē iekļauti 3 pacienti ar rekombinantā 2/1 genotipa HCV infekciju.
b Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
c "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
Atšķirība starp kopējiem SVR12 procentiem starp sofosbuvīra + ribavirīna un alfa peginterferona + ribavirīna terapijas grupām bija 0,3% (95% ticamības intervāls: no -7,5% līdz 8,0%), un pētījums atbilda iepriekš noteiktajam nenovēršamības kritērijam.
Atbildes rādītāji pacientiem ar cirozi sākotnēji ir parādīti 8. tabulā pēc HCV genotipa.
8. tabula: SVR12 rādītāji pēc cirozes un genotipa FISSION pētījumā
3. genotipsuz. Efektivitātes analīzē iekļauti 3 pacienti ar rekombinantā 2/1 genotipa HCV infekciju.
Pieaugušie nepanes, neatbilst vai nevēlas ārstēties ar interferonu - POSITRON (107. pētījums)
POSITRON bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā tika novērtēta 12 nedēļu ārstēšana ar sofosbuvīru un ribavirīnu (n = 207), salīdzinot ar placebo (n = 71), nepanesot, nepiemērojot vai nepiekrītot ārstēšanai ar interferonu. Subjekti tika randomizēti ar attiecību 3: 1 un stratificēti pēc cirozes (klātbūtne) pret prombūtne).
Ārstēto pacientu (n = 278) vidējais vecums bija 54 gadi (diapazons: no 21 līdz 75); 54% pacientu bija vīrieši; 91% bija balti, 5% melni; 11% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg / m pacienti, kas nepanes, nepiemēroja vai nepiekrita ārstēšanai ar interferonu, bija attiecīgi 9%, 44%un 47%. Lielākā daļa pacientu nekad nebija ārstēti ar "HCV" (81,3%). 9. tabulā sniegti atbildes reakcijas rādītāji sofosbuvīra + ribavirīna un placebo terapijas grupām.
9. tabula. Atbildes rādītāji POSITRON pētījumā
a Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
b "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
SVR12 procentuālais daudzums sofosbuvīra + ribavirīna grupā bija statistiski nozīmīgs salīdzinājumā ar placebo (lpp
10. tabulā ir sniegta apakšgrupu analīze atbilstoši genotipam, pamatojoties uz cirozi un ārstēšanu ar interferonu nepiemērotiem, nepanesamiem cilvēkiem, kuri nepiekrīt.
10. tabula: SVR12 procenti pēc genotipa atlasītajām apakšgrupām POSITRON pētījumā
Iepriekš ārstēti pieaugušie - FUSION (108. pētījums)
FUSION bija nejaušināts, dubultmaskēts pētījums, kurā tika novērtēta 12 vai 16 nedēļu ilga ārstēšana ar sofosbuviru un ribavirīnu pacientiem, kuri iepriekšējo terapiju, kuras pamatā bija interferons, nesasniedza SVR (recidīvs vai nereaģēšana).). Subjekti tika randomizēti ar attiecību 1: 1 un stratificēti pēc cirozes (klātbūtne) pret prombūtne) un HCV genotips (2 pret 3).
Ārstēto pacientu (n = 201) vidējais vecums bija 56 gadi (diapazons: no 24 līdz 70); 70% pacientu bija vīrieši, 87% bija balti, 3% melni; 9% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 29 kg / m 11. tabulā ir ziņots par atbildes reakciju skaitu sofosbuvīra un ribavirīna terapijas grupās 12 nedēļas un 16 nedēļas.
11. tabula. FUSION pētījuma atbildes reakcijas rādītāji
a Efektivitātes analīzē ir iekļauti 6 pacienti ar rekombinanto 2/1 genotipa HCV infekciju.
b Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
c "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
12. tabulā ir sniegta apakšgrupu analīze pēc genotipa attiecībā uz cirozi un reakciju uz iepriekšējo anti-HCV ārstēšanu.
12. tabula: SVR12 procenti pēc genotipa atlasītām apakšgrupām FUSION pētījumā
Pieaugušie, kas iepriekš nav ārstēti un iepriekš ārstēti - VALENCE (pētījums 133)
VALENCE bija 3. fāzes pētījums, kurā tika novērtēts sofosbuvīrs kombinācijā ar ribavirīnu uz svara pamata, lai ārstētu 2. vai 3. genotipa HCV infekciju iepriekš neārstētiem pacientiem vai personām, kuras nesasniedza SVR, iepriekš ārstējot interferonu, ieskaitot pacientus ar kompensētu ciroze. Pētījumā 12 nedēļas tika veikts tiešs sofosbuvīra un ribavirīna salīdzinājums ar placebo. Pamatojoties uz jauniem datiem, pētījums vairs netika veikts aklā veidā. un visi pacienti ar 2. genotipa HCV turpināja saņemt sofosbuvīru un ribavirīnu 12 nedēļas, bet pacientu ar HCV 3. genotipu ārstēšana tika pagarināta līdz 24. nedēļām. Vienpadsmit pacienti ar 3. genotipa HCV jau bija pabeiguši ārstēšanu ar 12 nedēļām ar sofosbuviru un ribavirīnu.
Ārstēto pacientu (n = 419) vidējais vecums bija 51 gads (diapazons: no 19 līdz 74); 60% pacientu bija vīrieši; vidējais ķermeņa masas indekss bija 25 kg / m2 (diapazons: no 17 līdz 44 kg / m2); vidējais sākotnējais HCV RNS līmenis bija 6,4 log10 SV / ml; 21% bija ciroze; 78% bija 3. genotips HCV; 65% jau ziņoja par recidīvu. 13. tabulā sniegti atbildes reakcijas rādītāji sofosbuvīra un ribavirīna terapijas grupām 12 nedēļas un 24 nedēļas.
Pacienti, kuri saņēma placebo, netika iekļauti tabulās, jo neviens no viņiem nesasniedza SVR12.
13. tabula. Atbildes rādītāji VALENCE pētījumā
a Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
b "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
14. tabulā ir sniegta apakšgrupu analīze pēc genotipa attiecībā uz cirozi un iepriekšējās anti-HCV terapijas iedarbību.
14. tabula: SVR12 procenti pēc genotipa atlasītajām apakšgrupām VALENCE pētījumā
SVR12-SVR24 atbilstība
Atbilstība starp SVR12 un SVR24 (SVR 24 nedēļas pēc ārstēšanas beigām) pēc terapijas ar sofosbuviru kombinācijā ar ribavirīnu vai ribavirīnu un pegilētu interferonu uzrāda pozitīvu paredzamo vērtību 99% un negatīvu prognozes vērtību 99%.
Klīniskā efektivitāte un drošība īpašās populācijās
Pacienti ar HCV / HIV vienlaicīgu infekciju-PHOTON-1 (123. pētījums)
Sofosbuvīrs tika novērtēts atklātā klīniskajā pētījumā, lai noteiktu 12 vai 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar sofosbuviru un ribavirīnu klīnisko efektivitāti un drošību pacientiem ar 1., 2. vai 3. genotipa hronisku C hepatītu un vienlaikus inficētiem ar HIV-1. ar 2. un 3. genotipu nebija ārstēti vai iepriekš ārstēti, bet pacienti ar 1. genotipu iepriekš nebija ārstēti. Ārstēšanas ilgums bija 12 nedēļas iepriekš neārstētiem pacientiem, kas inficēti ar HIV. 1. HCV 2. vai 3. genotips un 24 nedēļas iepriekš ārstētiem subjektiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu, kā arī indivīdiem ar 1. genotipa HCV infekciju. Pacienti saņēma 400 mg sofosbuvīra un ribavirīna dienā, pamatojoties uz ķermeņa svaru (1000 mg personām, kas sver mazāk par 75 kg, vai 1200 mg personām, kas sver 75 Pacientiem netika veikta antiretrovīrusu terapija, un viņiem bija šūnu skaits un CD4 + ir lielāks par 500 šūnām / mm3, vai arī HIV-1 vīrusu nomākums un CD4 + šūnu skaits ir lielāks par 200 šūnām / mm3. 95% pacientu, reģistrējoties pētījumam, saņēma pretretrovīrusu terapiju. Sākotnējie SVR12 dati ir pieejami par 210 subjektiem.
15. tabulā parādīti atbildes reakcijas rādītāji pēc genotipa un iepriekšējās anti-HCV terapijas iedarbības.
15. tabula. Atbildes rādītāji PHOTON-1 pētījumā
a Recidīva saucējs ir to pacientu skaits, kuriem ir HCV RNS
b "Cits" ietver subjektus, kuri nesasniedza SVR12 un neatbilda vīrusu neveiksmes kritērijiem (piemēram, zaudēja pēcpārbaudes).
16. tabulā ir sniegta apakšgrupu analīze pēc genotipa cirozes izteiksmē.
16. tabula: SVR12 procenti pēc genotipa atlasītajām apakšgrupām PHOTON-1 pētījumā
NT = naivi ārstēšana; PT = iepriekš apstrādāts.
Pacienti, kas gaida aknu transplantāciju - pētījums 2025
Sofosbuvīrs tika pētīts atklātā klīniskajā pētījumā ar HCV inficētiem cilvēkiem, kuri gaidīja aknu transplantāciju, lai noteiktu pirms transplantācijas lietoto sofosbuvīra un ribavirīna drošību un efektivitāti, lai novērstu HCV atkārtotu inficēšanos pēc transplantācijas. -transplantācijas viroloģiskā reakcija (Viroloģiskā reakcija pēc transplantācijas, pTVR, HCV RNS 17. tabula. Viroloģiskā reakcija pēc transplantācijas pacientiem ar HCV RNS a Novērtējamie subjekti pēc definīcijas ir tie, kuri ir sasnieguši iepriekšējās analīzes laikā noteikto novērošanas intervālu. b pTVR: viroloģiskā reakcija pēc transplantācijas (HCV RNS
Pacientiem, kuri pārtrauca terapiju pēc 24 nedēļām, saskaņā ar protokolu recidīvu biežums bija 11/15. Aknu transplantācijas saņēmēji - pētījums 0126 Sofosbuvir tika pētīts atklātā klīniskajā pētījumā, lai noteiktu 24 nedēļu ārstēšanas ar sofosbuviru un ribavirīnu drošību un efektivitāti aknu transplantācijas saņēmējiem ar hronisku C hepatītu. Piemērotie pacienti bija 18 gadus veci un vecāki, un viņiem tika veikta aknu transplantācija 6 līdz 150 mēnešiem pirms skrīninga. Personām skrīninga laikā bija HCV RNS ≥104 SV / ml un dokumentēti pierādījumi par hronisku HCV infekciju pirms transplantācijas. Ribavirīna sākuma deva bija 400 mg, sadalīta divās dienas devās. Ja subjektiem saglabājās hemoglobīna līmenis ≥ 12 g / dl, ribavirīna devu palielināja ar 2., 4. un līdz 4 nedēļu intervālu, līdz tika sasniegta atbilstoša deva, pamatojoties uz ķermeņa svaru (1000 mg dienā pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg, 1200 mg dienā subjektiem sver 75 kg vai vairāk) Vidējā ribavirīna deva bija 600–800 mg dienā uz starpsienām. krēpes 4-24. Tika iekļauti četrdesmit subjekti (33 ar 1. genotipa HCV infekciju, 6 ar 3. genotipa HCV infekciju un 1 ar 4. genotipa HCV infekciju), no kuriem 35 iepriekšējā terapija, kuras pamatā bija interferons, bija neveiksmīga, bet 16 no viņiem slimoja ar cirozi. Divdesmit astoņi no 40 subjektiem (70%) sasniedza SVR12: 22/33 (73%) ar 1. genotipa HCV infekciju, 6/6 (100%) ar 3. genotipu un 0/1 HCV infekciju (0%), kas inficēti ar HCV genotipu 4. Visi subjekti, kuri sasniedza SVR12, sasniedza SVR24 un SVR48. Rezultātu pārskats pēc ārstēšanas shēmas un ārstēšanas ilguma, pētījumu salīdzinājums Turpmākajās tabulās (no 18. līdz 21. tabulai) ir sniegti dati par dozēšanu no 2. un 3. fāzes pētījumiem, lai palīdzētu ārstiem noteikt labāko režīmu atsevišķiem pacientiem. 18. tabula. Rezultāti pēc terapeitiskās shēmas un ārstēšanas ilguma, salīdzinājums starp pētījumiem ar 1. genotipa HCV infekciju n = subjektu skaits ar SVR12 atbildes reakciju; N = kopējais priekšmetu skaits grupā. a Par iepriekš ārstētiem pacientiem ar HCV 1. genotipa infekciju nav datu par sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna kombināciju. Jāapsver šo pacientu ārstēšana un sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna terapijas ilguma pagarināšana. un līdz 24 nedēļām, īpaši apakšgrupām ar vienu vai vairākiem faktoriem, kas vēsturiski saistīti ar zemu atbildes reakciju uz terapiju, kuras pamatā ir interferons (iepriekš nebija atbildes reakcijas uz alfa peginterferona un ribavirīna terapiju, fibrozi / progresējošu cirozi, paaugstinātu bazālo vīrusu koncentrāciju, melnādaino etnisko piederību), ne-CC IL28B genotips). b Izpētes vai 2. fāzes pētījumi Rezultāti jāinterpretē piesardzīgi, jo subjektu skaits ir mazs un SVR biežumu var ietekmēt pacienta izvēle. c Abu pētījumu kopsavilkuma dati. 19. tabula. Rezultāti pēc terapeitiskās shēmas un ārstēšanas ilguma, salīdzinājums starp pētījumiem ar 2. genotipa HCV infekciju n = subjektu skaits ar SVR12 atbildes reakciju; N = kopējais priekšmetu skaits grupā. a Šie dati ir provizoriski. b Izpētes vai 2. fāzes pētījumi Rezultāti jāinterpretē piesardzīgi, jo subjektu skaits ir neliels un SVR biežumu var ietekmēt pacienta izvēle. ELECTRON pētījumā (N = 11) ārstēšanas ilgums ar alfa peginterferonu kombinācijā ar sofosbuvīru + ribavirīnu bija no 4 līdz 12 nedēļām. c Šajos divos pētījumos visiem pacientiem nebija cirozes. 20. tabula. Rezultāti pēc terapeitiskās shēmas un ārstēšanas ilguma, salīdzinājums starp pētījumiem ar 3. genotipa HCV infekciju n = subjektu skaits ar SVR12 atbildes reakciju; N = kopējais priekšmetu skaits grupā. a Šie dati ir provizoriski. b Izpētes vai 2. fāzes pētījumi Rezultāti jāinterpretē piesardzīgi, jo subjektu skaits ir mazs un SVR biežumu var ietekmēt pacienta izvēle. ELECTRON pētījumā (N = 11) ārstēšanas ilgums ar alfa peginterferonu kombinācijā ar sofosbuvīru + ribavirīnu bija no 4 līdz 12 nedēļām. c. Šajos divos pētījumos visiem pacientiem nebija cirozes. 21. tabula. Rezultāti pēc terapeitiskās shēmas un ārstēšanas ilguma, pētījumu salīdzinājums ar 4., 5. vai 6. genotipa HCV infekciju n = subjektu skaits ar SVR12 atbildes reakciju; N = kopējais priekšmetu skaits grupā. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar sofosbuviru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā). Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas tiek plaši metabolizētas. Aktīvais metabolīts veidojas hepatocītos un netiek novērots plazmā. Galvenais (> 90%) metabolīts GS-331007 ir neaktīvs un veidojas pa secīgiem un paralēliem ceļiem līdz aktīvā metabolīta veidošanai. Uzsūkšanās Sofosbuvīra un galvenā cirkulējošā metabolīta GS-331007 farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas veseliem pieaugušiem cilvēkiem un pacientiem ar hronisku C hepatītu. Pēc perorālas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcas un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota ≈0,5-2 stundas pēc ievadīšanas neatkarīgi no devas līmeņa. Maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tika novērota 2 līdz 4 stundas pēc ievadīšanas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi ar 1. līdz 6. genotipa HCV inficētiem cilvēkiem (n = 986), sofosbuvīra un GS-331007 līdzsvara stāvokļa AUC0-24 bija 1010 ng • h / ml un 7200 ng • h / ml. Salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (n = 284), sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 bija attiecīgi par 57% augstāks un par 39% zemāks HCV inficētiem cilvēkiem. Pārtikas uzņemšanas ietekme Salīdzinot ar tukšā dūšā, vienas sofosbuvīra devas ievadīšana ar standartizētu tauku satura maltīti palēnināja sofosbuvīra uzsūkšanās ātrumu. Sofosbuvīra uzsūkšanās apjoms palielinājās aptuveni 1,8 reizes, ierobežojot ietekmi uz maksimālo koncentrāciju. maltīte ar augstu tauku saturu netika mainīta. Izplatīšana Sofosbuvir nav substrāts aknu uzņemšanas transportētājiem, organisko anjonu transportēšanas polipeptīdam (organisko anjonu transportējošais polietīds, OATP) 1B1 vai 1B3 un organisko katjonu transportētāju (organisko katjonu transportētājs(AZT) 1. Lai gan GS-331007 ir pakļauts aktīvai tubulārai sekrēcijai, tas nav nieru transportētāju, piemēram, organisko anjonu transportētāja, substrāts (organisko anjonu transportētājs, OAT) 1 vai 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP vai MATE1. Sofosbuvir un GS-331007 nav zāļu transportētāju P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un OCT1 inhibitori. GS-331007 nav OAT1, OCT2 un MATE1 inhibitors. Sofosbuvīrs aptuveni 85% saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (dati ex vivo) un saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas diapazonā no 1 mcg / ml līdz 20 mcg / ml. GS -331007 saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā bija minimāla. Pēc vienas 400 mg [14C] -sofosbuvīra devas veseliem cilvēkiem, 14C radioaktivitātes asins un plazmas attiecība bija aptuveni 0,7. Biotransformācija Sofosbuvīrs tiek plaši metabolizēts aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvo nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Metabolisma aktivācijas ceļš ietver secīgu karbonskābes estera atlikuma hidrolīzi, ko katalizē cilvēka enzīmi katepsīns A (CatA) vai karboksilesterāze 1 (CES1). Un fosforamidāta šķelšanās ar HINT1 proteīnu (histidīna triādes nukleotīdus saistošais proteīns 1), kam seko fosforilēšana ar pirimidīna nukleotīdu biosintēzes ceļu. Defosforilēšana izraisa nukleozīdu metabolīta GS-331007 veidošanos, ko nevar efektīvi atkārtoti fosforilēt un kam nav anti-HCV aktivitātes. in vitro. Sofosbuvir un GS-331007 nav UGT1A1 vai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 enzīmu substrāti vai inhibitori. Pēc vienreizējas 400 mg [14C] -sofosbuvīra devas lietošanas sofosbuvīrs un GS-331007 izraisīja attiecīgi aptuveni 4% un> 90% ar zālēm saistītās sistēmiskās iedarbības (sofosbuvīra un tā metabolītu AUC summa pēc svara) ). Eliminācija Pēc vienas 400 mg [14C] -sofosbuvīra perorālas devas vidējā kopējā atveseļošanās bija lielāka par 92% un sastādīja attiecīgi aptuveni 80%, 14% un 2,5%, izdaloties urīnā izkārnījumos un izelpotā gaisā. Lielākā daļa no urīna izdalītās sofosbuvīra devas bija GS-331007 (78%), bet 3,5% tika konstatēti kā sofosbuvīrs. Šie dati liecina, ka GS-331007 galvenais eliminācijas ceļš ir nieru klīrenss un ka liela daļa tiek aktīvi izdalīta. Sofosbuvīra un GS-331007 terminālais pusperiods vidēji bija attiecīgi 0,4 un 27 stundas. Linearitāte / nelinearitāte Sofosbuvīra un tā galvenā metabolīta GS-331007 devu linearitāte tika noteikta veseliem cilvēkiem tukšā dūšā. Sofosbuvīra un GS-331007 AUC ir aptuveni proporcionāls devai diapazonā no 200 mg līdz 400 mg. Farmakokinētiskās īpašības noteiktās populācijās Dzimums un etniskā piederība Sofosbuvīra un GS-331007 klīniski nozīmīgās farmakokinētiskās atšķirības dzimuma vai etniskās piederības dēļ netika atrastas. Pensionāriem Populācijas farmakokinētiskā analīze HCV inficētiem cilvēkiem parādīja, ka analizētajā vecuma grupā (19-75 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību.Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar sofosbuviru, tika iekļauti 65 pacienti vecumā no 65 gadiem. Atbildes rādītāji, kas novēroti pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija līdzīgi kā jaunākiem cilvēkiem visās ārstēšanas grupās. Nieru darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta HCV negatīviem cilvēkiem ar viegliem (eGFR ≥ 50 un 2), vidēji smagiem (eGFR ≥ 30 un 2) un smagiem (eGFR 2) nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar ESRD un nepieciešamību pēc hemodialīzes pēc vienas devas, sākot no 400 mg sofosbuvīra. Salīdzinot ar indivīdiem ar normālu nieru darbību (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf bija vidēji par 61%, 107% un par 171% lielāks ar viegliem nieru darbības traucējumiem, vidēji smags un smags, savukārt AUC0-inf GS-331007 bija par 55%, 88% un 451% augstāks. Personām ar ESRD, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu nieru darbību, sofosbuvīra AUC0-inf bija 28% augstāks, ja sofosbuvīrs tika lietots 1 stundu pirms hemodialīzes, un 60% lielāks, ja sofosbuvīrs tika ievadīts 1 stundu pēc hemodialīzes. Tas nebija iespējams lai droši noteiktu GS-331007 AUC0-inf pacientiem ar ESRD. Tomēr dati liecina par vismaz 10 un 20 reizes lielāku GS-331007 iedarbību pacientiem ar ESRD, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, ja Sovaldi tika ievadīts attiecīgi 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes. Ar hemodialīzi iespējams veiksmīgi noņemt (53% ekstrakcijas ātrums) galveno cirkulējošo metabolītu GS-331007. 4 stundu "hemodialīze" noņem aptuveni 18% no ievadītās devas. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Sovaldi drošība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ESRD nav noteikta (skatīt 4.4. ). Aknu darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta pēc 400 mg sofosbuvīra lietošanas 7 dienas pacientiem ar HCV infekciju un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C CPT klase). Salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību, vidēji smagu un smagu aknu darbības traucējumu gadījumā sofosbuvīra AUC0-24 bija attiecīgi par 126% un 143% augstāks, bet GS-331007 AUC0-24 bija lielāks par 18% un 9%. Populācijas farmakokinētiskā analīze ar HCV inficētiem cilvēkiem parādīja, ka cirozei nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Pediatriskā populācija Sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētika pediatriskiem pacientiem nav noskaidrota (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Farmakokinētiskā (kura) / farmakodinamiskā (kura) saistība Ir pierādīts, ka efektivitāte attiecībā uz ātru viroloģisko reakciju korelē ar sofosbuvīra, kā arī GS-331007 iedarbību. Tomēr nav pierādīts, ka šīs vienības ir vispārēji efektivitātes aizstājējzīmi (SVR12), lietojot 400 mg terapeitisko devu. Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un suņiem lielas diastereoizomēru maisījuma devas 1: 1 izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz aknām (suns) un sirdi (žurkām) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (suns). Pētījumos ar grauzējiem sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, iespējams, augstās esterāzes aktivitātes dēļ; tomēr galvenā metabolīta GS-331007 iedarbība nelabvēlīgā devā bija 29 reizes (žurkām) un 123 reizes (suņiem) lielāka nekā klīniskā iedarbība, lietojot 400 mg sofosbuvīra. Hroniskas toksicitātes pētījumos netika novēroti aknu un sirds atklājumi, ja iedarbība bija 9 reizes (žurkām) un 27 reizes (suņiem) lielāka par klīnisko iedarbību. Vairāku testu laikā Sofosbuvir nebija genotoksisks in vitro vai in vivo tostarp baktēriju mutagēnums, hromosomu aberācija ar cilvēka perifēro asiņu limfocītiem un peles mikrokodolu tests in vivo. Kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām neliecina par kancerogenitāti, ja sofosbuvīrs, lietojot līdz 600 mg / kg dienā pelēm un 750 mg / kg dienā žurkām, nav kancerogēns. Šajos pētījumos GS-331007 iedarbība bija līdz 30 reizēm (pelēm) un 15 reizes (žurkām) lielāka nekā klīniskā iedarbība, lietojot 400 mg sofosbuvīra. Sofosbuvīrs neietekmēja žurku embrija-augļa dzīvotspēju vai auglību, un pētījumos ar žurkām un trušiem tas nebija teratogēns. Žurkām netika ziņots par nelabvēlīgu ietekmi uz uzvedību, vairošanos vai pēcnācēju attīstību. Trušu pētījumos sofosbuvīra iedarbība bija 9 reizes lielāka par paredzamo klīnisko iedarbību. Pētījumos ar žurkām sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, bet iedarbības robežas, pamatojoties uz galveno cilvēka metabolītu, svārstījās no 8 līdz 28 reizēm no klīniskās iedarbības, lietojot 400 mg sofosbuvīra. No Sofosbuvir iegūtais materiāls tika pārnests pa placentu grūsnām žurkām un žurku pienā. Planšetdatora kodols Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze (E460 (i)) Nātrija kroskarmeloze Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b) Pārklājuma plēve Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Nav būtisks. 3 gadi. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Sovaldi tabletes ir pieejamas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu, kas satur 28 apvalkotās tabletes ar silikagela žāvēšanas līdzekli un poliestera spirāli. Pieejami šādi iepakojuma izmēri: ārējā kartona kārba ar 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm un ārējā kartona kārba ar 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem. Gilead Sciences International Ltd. Kembridža CB21 6GT Lielbritānija EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Reģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris 10/2015
12. nedēļa pēc transplantācijas (pTVR) b
Viroloģiskā reakcija vērtējamos priekšmetos 23/37 (62%)
Pacientu populācija (pētījuma numurs / nosaukums) Shēma / ilgums Apakšgrupa SVR12 procenti (n / N) Ārstēšana naiva (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globāli 90% (262/292) 1.a genotips 92% (206/225) 1.b genotips 83% (55/66) Nav ciroze 93% (253/273) Ciroze 80% (43/54) Ārstēšana iepriekš neārstēta un vienlaikus inficēta ar HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nedēļas Globāli 76% (87/114) 1.a genotips 82% (74/90) 1.b genotips 54% (13/24) Nav ciroze 77% (84/109) Ciroze 60% (3/5) Ārstēšana iepriekš neārstēta (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 nedēļas Globalec 65% (104/159) Genotips 1ac 69% (84/121) 1.bc genotips 53% (20/38) Nav cirotisks 68% (100/148)
Cirotisks 36% (4/11)
Pacientu populācija (pētījuma numurs / nosaukums) Shēma / ilgums Apakšgrupa SVR12 procenti (n / N) Ārstēšana naiva (FISSION) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 95% (69/73) Nav ciroze 97% (59/61) Ciroze 83% (10/12) Neiecietība, nepiemērotība vai nevēlēšanās ārstēties ar interferonu (POSITRON) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 93% (101/109) Nav ciroze 92% (85/92) Ciroze 94% (16/17) Iepriekš apstrādāts (FUSION) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 82% (32/39) Nav ciroze 90% (26/29) Ciroze 60% (6/10) Ārstēšana naiva (VALENCE) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 97% (31/32) Nav ciroze 97% (29/30) Ciroze 100% (2/2) Iepriekš apstrādāts (VALENCE) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 90% (37/41) Nav ciroze 91% (30/33) Ciroze 88% (7/8) Iepriekš apstrādāts (FUSION) SOF + RBV 16 nedēļas Globāli 89% (31/35) Nav ciroze 92% (24/26) Ciroze 78% (7/9) Ārstēšana iepriekš neārstēta un vienlaikus inficēta ar HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 88% (23/26) Nav ciroze 88% (22/25) Ciroze 100% (1/1) Iepriekš ārstēti un ar HIV inficēti (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nedēļas Globalea 93% (14/15) Ne ciroze 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Neārstēts (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globāli 96% (25/26) c Iepriekš apstrādāts (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globāli 96% (22/23) Nav ciroze 100% (9/9)
Ciroze 93% (13/14)
Pacientu populācija (pētījuma numurs / nosaukums) Shēma / ilgums Apakšgrupa SVR12 procenti (n / N) Ārstēšana naiva (FISSION) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 56% (102/183) Nav ciroze 61% (89/145) Ciroze 34% (13/38) Neiecietība, nepiemērotība vai nevēlēšanās ārstēties ar interferonu (POSITRON) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 61% (60/98) Nav ciroze 68% (57/84) Ciroze 21% (3/14) Iepriekš apstrādāts (FUSION) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 30% (19/64) Nav ciroze 37% (14/38) Ciroze 19% (5/26) Iepriekš apstrādāts (FUSION) SOF + RBV 16 nedēļas Globāli 62% (39/63) Nav ciroze 63% (25/40) Ciroze 61% (14/23) Ārstēšana naiva (VALENCE) SOF + RBV 24 nedēļas Globāli 93% (98/105) Nav ciroze 94% (86/92) Ciroze 92% (12/13) Iepriekš apstrādāts (VALENCE) SOF + RBV 24 nedēļas Globāli 77% (112/145) Nav ciroze 85% (85/100) Ciroze 60% (27/45) Ārstēšana iepriekš neārstēta un vienlaikus inficēta ar HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 nedēļas Globāli 67% (28/42) Nav ciroze 67% (24/36) Ciroze 67% (4/6) Iepriekš ārstēti un ar HIV inficēti (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nedēļas Globalea 92% (12/13) Ne ciroze 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Neārstēts (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globalec 97% (38/39) Iepriekš apstrādāts (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globāli 83% (20/24) Nav ciroze 83% (10/12)
Ciroze 83% (10/12)
Pacientu populācija (pētījuma numurs / nosaukums) Shēma / ilgums Apakšgrupa SVR12 procenti (n / N) Ārstēšana naiva (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 nedēļas Globāli 97% (34/35) Nav ciroze 100% (33/33)
Ciroze 50% (1/2)
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
05.3 Preklīniskie drošības dati
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
06.2 Nesaderība
06.3 Derīguma termiņš
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
11.0 RADIOZĀLĒM, PILNĪGI DATI PAR IEKŠĒJO RADIĀCIJAS DOSIMETRIJU
12.0 RADIOZĀLĒM, PAPILDU SĪKĀKI NORĀDĪJUMI PAR ĪSTENAJU SAGATAVOŠANU UN KVALITĀTES KONTROLI
.jpg)
