Aktīvās sastāvdaļas: Apripitants
EMEND 125 mg cietās kapsulas
EMEND 80 mg cietās kapsulas
Emend iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem: - EMEND 125 mg cietās kapsulas, EMEND 80 mg cietās kapsulas
- EMEND 125 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Kāpēc lieto Emend? Kam tas paredzēts?
EMEND satur aktīvo vielu aprepitantu un pieder zāļu grupai, ko sauc par “neirokinīna 1 (NK1) receptoru antagonistiem”. Smadzenēm ir īpaša "joma, kas kontrolē sliktu dūšu un vemšanu. EMEND darbojas, bloķējot uz to nosūtītos signālus, tādējādi samazinot sliktu dūšu un vemšanu. EMEND kapsulas lieto pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem kopā ar citiem. Zāles sliktas dūšas novēršanai un vemšana, ko izraisa ķīmijterapija (vēža ārstēšana), kas ir spēcīga un mērena nelabuma un vemšanas izraisītāja (piemēram, cisplatīns, ciklofosfamīds, doksorubicīns vai epirubicīns).
Kontrindikācijas Ja Emend nedrīkst lietot
Nelietojiet EMEND šādos gadījumos:
- ja Jums vai bērnam ir alerģija pret aprepitantu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- kopā ar zālēm, kas satur pimozīdu (vielu, ko lieto psihisku slimību ārstēšanai), terfenadīnu un astemizolu (lieto siena drudža un citu alerģiju ārstēšanai), cisaprīdu (lieto gremošanas traucējumu ārstēšanai). Pastāstiet ārstam, ja jūs vai bērns lietojat šīs zāles, jo terapija ir jāmaina, pirms jūs vai bērns sākat lietot EMEND.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Emend lietošanas
Pirms EMEND lietošanas vai šo zāļu lietošanas bērnam konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Pirms ārstēšanas ar šīm zālēm pastāstiet ārstam, ja Jums vai bērnam ir aknu slimība, jo aknas ir svarīgas zāļu sadalīšanai organismā. Tādēļ ārstam var būt nepieciešams pārbaudīt Jūsu vai bērna stāvokli.
Bērni un pusaudži
Nedodiet EMEND 80 mg kapsulas bērniem līdz 12 gadu vecumam, jo 80 mg kapsulas nav pētītas šajā populācijā.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Emend iedarbību
EMEND var ietekmēt citas zāles gan ārstēšanas laikā, gan pēc tās. Ir dažas zāles, kuras nevajadzētu lietot kopā ar EMEND (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols un cisaprīds) vai kurām nepieciešama devas pielāgošana (skatīt arī: „Nelietojiet EMEND šādos gadījumos”).
EMEND vai citu zāļu iedarbību var ietekmēt, ja jūs vai jūsu bērns lietojat EMEND kopā ar citām zālēm, ieskaitot zemāk uzskaitītās. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jūs vai Jūsu bērns lietojat kādas no šīm zālēm:
- kontracepcijas zāles, kas var ietvert kontracepcijas tabletes, ādas plāksterus, implantus un dažas hormonus atbrīvojošas intrauterīnās ierīces (IUD), var nedarboties pareizi, ja tās lieto kopā ar EMEND. Ārstēšanas laikā ar EMEND un līdz 2 mēnešiem pēc EMEND lietošanas jāizmanto cita vai papildu nehormonāla dzimstības kontroles metode.
- ciklosporīns, takrolims, sirolims, everolims (imūnsupresanti)
- alfentanils, fentanils (lieto sāpju ārstēšanai)
- hinidīnu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai)
- irinotekāns, etopozīds, vinorelbīns, ifosfamīds (zāles vēža ārstēšanai)
- zāles, kas satur no melnajiem melnajiem melnajiem alkaloīdiem, piemēram, ergotamīnu un diergotamīnu (lieto migrēnas ārstēšanai)
- varfarīns, acenokumarols (antikoagulanti; var būt nepieciešami asins analīzes)
- rifampicīns, klaritromicīns, telitromicīns (antibiotikas infekciju ārstēšanai)
- fenitoīns (zāles krampju ārstēšanai)
- karbamazepīnu (lieto depresijas un epilepsijas ārstēšanai)
- midazolāms, triazolāms, fenobarbitāls (zāles, ko lieto, lai nomierinātu vai palīdzētu aizmigt)
- Asinszāle (augu izcelsmes preparāts depresijas ārstēšanai)
- proteāzes inhibitori (lieto HIV infekciju ārstēšanai)
- ketokonazols, izņemot šampūnu (lieto Kušinga sindroma ārstēšanai, kam raksturīga pārmērīga kortizola ražošana organismā)
- itrakonazols, vorikonazols, posakonazols (pretsēnīšu līdzekļi)
- nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai)
- kortikosteroīdi (piemēram, deksametazons un metilprednizolons)
- zāles pret trauksmi (piemēram, alprazolāms)
- tolbutamīds (zāles diabēta ārstēšanai) Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Šīs zāles grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav nepārprotami nepieciešams. Ja Jūs vai mazulis esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, vai barojat bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Informāciju par dzimstības kontroli skatīt sadaļā “Citas zāles un EMEND”.
Nav zināms, vai EMEND izdalās mātes pienā; Tādēļ ārstēšanas laikā ar šīm zālēm nav ieteicams barot bērnu ar krūti.Pirms šo zāļu lietošanas ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūs vai bērns barojat bērnu ar krūti vai domājat par zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Jāņem vērā, ka dažiem cilvēkiem pēc EMEND lietošanas rodas reibonis un miegainība. Ja jūs vai jūsu bērns jūtat reiboni vai miegainību, izvairieties no transportlīdzekļu vadīšanas, riteņbraukšanas vai mehānismu vai instrumentu lietošanas pēc šo zāļu lietošanas (skatīt “Iespējamās blakusparādības”).
EMEND satur saharozi
EMEND kapsulas satur saharozi. Ja ārsts ir teicis, ka jums vai bērnam ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Emend: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles vai dodiet šīs zāles savam bērnam tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis. Ja neesat pārliecināts, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Vienmēr lietojiet EMEND kopā ar citām zālēm, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu. Pēc ārstēšanas ar EMEND ārsts var lūgt jums vai jūsu bērnam turpināt lietot citas zāles, ieskaitot kortikosteroīdu (piemēram, deksametazonu) un "5-HT3 antagonistu" (piemēram, "ondansetronu"), lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu. Konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitam vai medmāsai, ja neesat pārliecināts.
Ieteicamā perorālā EMEND deva ir:
- Diena 1:
- viena 125 mg kapsula 1 stundu pirms ķīmijterapijas seansa sākuma
- 2. un 3. diena:
- viena 80 mg kapsula katru dienu.
- Ja ķīmijterapija netiek veikta, lietojiet EMEND no rīta.
- Ja tiek veikta ķīmijterapija, lietojiet
EMEND 1 stundu pirms ķīmijterapijas seansa sākuma. EMEND var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Norijiet kapsulu veselu, uzdzerot šķidrumu.
Ja esat aizmirsis lietot EMEND
Ja jūs vai bērns izlaižat devu, jautājiet padomu savam ārstam.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Emend
Nelietojiet vairāk kapsulu, nekā ieteicis ārsts. Ja jūs vai bērns esat lietojis pārāk daudz kapsulu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Blakusparādības Kādas ir Emend blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet EMEND lietošanu un nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja jūs vai jūsu bērns pamanāt kādu no šīm blakusparādībām, kas var būt nopietnas un kuru dēļ jums vai jūsu bērnam var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība:
- nātrene, izsitumi, nieze, apgrūtināta elpošana vai rīšana (biežums nav zināms, nevar noteikt pēc pieejamiem datiem); tās ir alerģiskas reakcijas pazīmes.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots, ir uzskaitītas zemāk.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir:
- aizcietējums, gremošanas traucējumi
- galvassāpes
- nogurums
- apetītes zudums
- žagas
- aknu enzīmu daudzuma palielināšanās asinīs.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir:
- reibonis, miegainība,
- pinnes, izsitumi
- nemiers,
- atraugas
- slikta dūša, vemšana, grēmas, sāpes vēderā, sausa mute, vējš
- pastiprinātas sāpes vai dedzināšana urinējot
- vājums, vispārēja slikta pašsajūta
- sejas vai ādas pietvīkums / apsārtums
- ātra vai neregulāra sirdsdarbība
- drudzis ar paaugstinātu infekcijas risku, sarkano asins šūnu līmeņa pazemināšanās.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) ir:
- domāšanas grūtības, enerģijas trūkums, garšas izmaiņas
- ādas jutība pret sauli, pārmērīga svīšana, taukaina āda, ādas bojājumi, niezoši izsitumi, Stīvensa-Džonsona sindroms / toksiska epidermas nekrolīze (reta nopietna ādas reakcija)
- eiforija (ārkārtējas laimes sajūta), dezorientācija
- baktēriju infekcija, sēnīšu infekcija
- smags aizcietējums, kuņģa čūla, tievās zarnas un resnās zarnas iekaisums, bojājumi mutē, gāze zarnās
- bieža urinēšana, vairāk urīna nekā parasti, urīns ar cukuru vai asinīm
- diskomforts krūtīs, pietūkums, staigāšanas veida izmaiņas
- klepus, gļotādas izdalījumi rīkles aizmugurē, rīkles kairinājums, šķavas, iekaisis kakls
- izdalījumi no acīm un nieze
- zvana ausīs
- muskuļu spazmas, muskuļu vājums
- pārmērīgas slāpes
- lēna sirdsdarbība, sirds un asinsvadu slimības
- leikocītu līmeņa pazemināšanās, nātrija līmeņa pazemināšanās asinīs, svara zudums.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums vai bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
<Cita informācija
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizņemiet kapsulu no blistera, pirms gatavojaties to lietot.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Cita "> Cita informācija
Ko EMEND satur
EMED 80 mg cietās kapsulas:
- Aktīvā viela ir aprepitants. Katra kapsula satur 80 mg aprepitanta.
- Citas sastāvdaļas ir: saharoze, mikrokristāliskā celuloze (E 460), hidroksipropilceluloze (E 463), nātrija laurilsulfāts, želatīns, titāna dioksīds (E 171), šellaks, kālija hidroksīds un melnais dzelzs oksīds (E 172).
EMED 125 mg cietās kapsulas:
- Aktīvā viela ir aprepitants. Katra 125 mg cietā kapsula satur 125 mg aprepitanta.
- Citas sastāvdaļas ir: saharoze, mikrokristāliskā celuloze (E 460), hidroksipropilceluloze (E 463), nātrija laurilsulfāts, želatīns, titāna dioksīds (E 171), šellaks, kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds ( E 172) un dzeltenais dzelzs oksīds (E 172).
EMEND ārējā izskata un iepakojuma apraksts
EMED 80 mg cietās kapsulas:
80 mg cietā kapsula ir necaurspīdīga ar baltu vāciņu un korpusu, uz kuras ar melnu tinti radiāli uz korpusa ir uzdrukāti "461" un "80 mg".
EMEND 80 mg cietās kapsulas ir pieejamas šādos iepakojuma lielumos:
- Alumīnija blisteris ar vienu 80 mg kapsulu
- 2 dienu ārstēšanas iepakojums, kas satur divas 80 mg kapsulas
- 5 alumīnija blisteri, katrs ar vienu 80 mg kapsulu
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
EMED 125 mg cietās kapsulas:
125 mg cietā kapsula ir necaurspīdīga, ar baltu korpusu un rozā vāciņu, uz kuras ar melnu tinti radiāli iespiests "462" un "125 mg".
EMEND 125 mg cietās kapsulas ir pieejamas šādos iepakojuma lielumos:
- Alumīnija blistera iepakojumā ir viena 125 mg kapsula
- 5 alumīnija blisteri, katrs ar vienu 125 mg kapsulu
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
EMEND CIETAS KAPSULAS
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 125 mg kapsula satur 125 mg aprepitanta. Katra 80 mg kapsula satur 80 mg aprepitanta.
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra kapsula satur 125 mg saharozes (125 mg kapsulā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra kapsula satur 80 mg saharozes (80 mg kapsulā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Cieta kapsula.
125 mg kapsulas ir necaurspīdīgas. 80 mg kapsulas ir necaurspīdīgas.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Sliktas dūšas un vemšanas novēršana, kas saistīta ar ļoti un mēreni emetogēnu vēža ķīmijterapiju pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
EMEND 125 mg / 80 mg lieto kā kombinētās terapijas sastāvdaļu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie
EMEND lieto 3 dienas kā shēmu, kas ietver kortikosteroīdu un 5-HT3 antagonistu. Ieteicamā deva ir 125 mg iekšķīgi vienu reizi dienā vienu stundu pirms ķīmijterapijas uzsākšanas 1. dienā un 80 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 2. un 3. dienā no rīta.
Lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu, kas saistīta ar emetogēnu vēža ķīmijterapiju, pieaugušajiem ir ieteicamas šādas shēmas:
Ļoti emetogēna ķīmijterapijas shēma
Deksametazons jāievada 30 minūtes pirms ķīmijterapijas 1. dienā un no rīta 2. līdz 4. dienā. Deksametazona devā tiek ņemta vērā zāļu mijiedarbība.
Mēreni emetogēna ķīmijterapijas shēma
Deksametazons jāievada 30 minūtes pirms ķīmijterapijas 1. dienā. Deksametazona devā tiek ņemta vērā zāļu mijiedarbība.
Pediatriskā populācija
Pusaudži (no 12 līdz 17 gadiem)
EMEND lieto 3 dienas kā shēmu, kas ietver 5-HT3 antagonistu. Ieteicamā EMEND kapsulu deva ir 125 mg iekšķīgi 1. dienā un 80 mg perorāli 2. un 3. dienā. EMEND lieto iekšķīgi 1 stundu pirms ķīmijterapijas 1., 2. un 3. dienā. Ja ķīmijterapija netiek veikta 2. un 3. dienā , EMEND jālieto no rīta. Informāciju par atbilstošu devu skatīt izvēlētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā (SMPC). Ja kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, lieto kopā ar EMEND, kortikosteroīdu deva jāievada 50% apmērā no parastās devas. devu (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
80 mg kapsulas un 125 mg kapsulas drošums un efektivitāte bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami. skatīt pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
Vispārīgi
Dati par efektivitāti kombinācijā ar citiem kortikosteroīdiem un 5-HT3 antagonistiem ir ierobežoti. Plašāku informāciju par vienlaicīgu lietošanu ar kortikosteroīdiem skatīt 4.5. Apakšpunktā.
Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)
Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt apakšpunktu 5.2).
Sekss
Atkarībā no dzimuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Pavājināta nieru darbība
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Ir ierobežoti dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem apripitants jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).
Lietošanas veids
Cietās kapsulas jānorij veselas.
EMEND var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīga lietošana ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem
Ir ierobežoti dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem EMEND jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Mijiedarbība ar CYP3A4
EMEND jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālu terapiju ar aktīvajām vielām, kuras galvenokārt metabolizē CYP3A4 un ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu, everolimu, alfentanilu, melnā melnā melno alkaloīdiem, fentanilu un hinidīnu (skatīt 4.5. Turklāt vienlaicīga lietošana ar irinotekānu jāpieiet ļoti piesardzīgi, jo kombinācija var palielināt toksicitāti.
Vienlaicīga lietošana ar varfarīnu (CYP2C9 substrāts)
Pacientiem, kuri saņem hronisku varfarīna terapiju, ārstēšanas laikā ar EMEND un 14 dienas pēc katra 3 dienu EMEND kursa rūpīgi jāuzrauga starptautiskā normalizētā attiecība (INR) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem
Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās. Ārstēšanas laikā ar EMEND un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. ).
Palīgvielas
EMEND kapsulas satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
L "aprepitants (125 mg / 80 mg) ir substrāts, mērens CYP3A4 inhibitors un induktors. L" aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. Ārstēšanas laikā ar EMEND ir CYP3A4 inhibīcija. Pārtraucot ārstēšanu, EMEND izraisa īslaicīgu vieglu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Aperpitants, šķiet, mijiedarbojas nevis ar transportēšanas P-glikoproteīnu, kā liecina aprepitanta un digoksīna mijiedarbības trūkums.
Aprepitanta ietekme uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku
CYP3A4 inhibīcija
Kā mērens CYP3A4 inhibitors, aprepitants (125 mg / 80 mg) var palielināt vienlaikus lietoto CYP3A4 metabolizēto aktīvo vielu koncentrāciju plazmā. Kopējā vienlaicīgi lietoto CYP3A4 substrātu iedarbība var palielināties līdz aptuveni 3 reizēm 3 dienu ārstēšanas laikā ar EMEND; paredzamā aprepitanta ietekme uz intravenozi ievadīto CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā ir mazāka. EMEND nedrīkst lietot vienlaikus ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt apakšpunktu 4.3). CYP3A4 inhibīcija, ko veic aprepitants, var paaugstināt šo aktīvo vielu koncentrāciju plazmā, potenciāli izraisot nopietnas un dzīvībai bīstamas reakcijas. Jāievēro piesardzība, vienlaikus lietojot EMEND un perorāli ievadītas aktīvās vielas, kuras galvenokārt metabolizē CYP3A4 un kam ir šaurs terapeitiskais diapazons, piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims, everolims, alfentanils, diergotamīns, ergotamīns, fentanils un hinidīns (skatīt apakšpunktu 4.4).
Kortikosteroīdi
Deksametazons: Parastā perorālā deksametazona deva jāsamazina par aptuveni 50%, ja to lieto kopā ar terapeitisko shēmu ar EMEND 125 mg / 80 mg. Deksametazona deva ķīmiskās terapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas klīniskajos pētījumos tika izvēlēta, ņemot vērā zāļu mijiedarbību (skatīt 4.2. Apakšpunktu). EMEND, lietojot shēmu 125 mg ar 20 mg deksametazona kombinācijā perorāli 1. dienā, un EMEND, lietojot 80 mg dienā kopā ar 8 mg deksametazona kombinācijā perorāli 2. līdz 5. dienā, palielināja deksametazona AUC, CYP3A4 substrāts, 2,2 reizes 1. un 5. dienā.
Metilprednizolons: Parastā intravenozā metilprednizolona deva jāsamazina par aptuveni 25% un parastā perorālā metilprednizolona deva jāsamazina par aptuveni 50%, ja to lieto kopā ar terapeitisko shēmu ar EMEND 125 mg / 80 mg. Lietojot 125 mg shēmas ietvaros 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, EMEND palielināja metilprednizolona, CYP3A4 substrāta, AUC 1,3 reizes 1. dienā un 2,5 reizes 3. dienā, kad tika lietots metilprednizolons. vienlaicīgi ievada intravenozi 125 mg devās 1. dienā un perorāli 40 mg devās 2. un 3. dienā.
Turpinot ārstēšanu ar metilprednizolonu, metilprednizolona AUC var samazināties 2 nedēļu laikā pēc EMEND devas lietošanas sākuma, jo aprepitants inducē iedarbību uz CYP3A4. Paredzams, ka šī iedarbība būs izteiktāka, lietojot perorāli metilprednizolonu.
Ķīmijterapijas zāles
Farmakokinētikas pētījumos EMEND, lietojot shēmu 125 mg dienā 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, nemainīja 1. dienā intravenozi ievadītā docetaksela vai 1. dienā intravenozi ievadītā vinorelbīna farmakokinētiku. vai 8. diena. Tā kā EMEND ietekme uz perorāli ievadītu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku ir augstāka nekā EMEND ietekme uz intravenozi ievadāmu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku, mijiedarbība ar ķīmijterapijas zālēm, ko lieto perorāli galvenokārt vai daļēji metabolizējot ar CYP3A4 (piemēram, etopozīdu) (vinorelbīnu) nevar izslēgt. Ieteicama piesardzība, un ir nepieciešama turpmāka uzraudzība pacientiem, kuri saņem zāles, kuras galvenokārt vai daļēji metabolizē CYP3A4 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par neirotoksicitāti, iespējamu ifosfamīda blakusparādību vai vienlaicīga aprepitanta un ifosfamīda lietošana.
Imūnsupresanti
Trīs dienu CINV ārstēšanas shēmas laikā ir sagaidāms mērens pārejošs pieaugums, kam seko nedaudz samazināta CYP3A4 metabolizēto imūnsupresantu (piemēram, ciklosporīna, takrolīma, everolīma un sirolima) iedarbība. 3 dienu shēmas ilgums un ierobežots laiks -atkarībā no iedarbības izmaiņām, 3 dienu vienlaicīgas lietošanas laikā ar EMEND nav ieteicams samazināt imūnsupresantu devu.
Midazolāms
Ja šīs zāles lieto kopā ar EMEND (125 mg / 80 mg), jāņem vērā iespējamā midazolāma vai citu benzodiazepīnu, ko metabolizē CYP3A4 (alprazolāms, triazolāms), koncentrācijas palielināšanās.
EMEND palielināja midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, AUC 2,3 reizes 1. dienā un 3,3 reizes 5. dienā, kad tika ievadīta viena 2 mg midazolāma deva 1. un 5. terapijas kursa ar EMEND 125 mg dienā. 1. dienā un 80 mg dienā 2. līdz 5. dienā.
Citā pētījumā ar midazolāma intravenozu ievadīšanu EMEND tika ievadīts 125 mg devā 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, un 2 mg midazolāma tika ievadīts intravenozi pirms 3 dienu terapeitiskā cikla ievadīšanas ar EMEND un 4., 8. un 15. dienā. EMEND palielināja midazolāma AUC par 25% 4. dienā un samazināja midazolāma AUC par 19% 8. dienā un 4% 15. dienā. Šo ietekmi neuzskatīja par klīniski nozīmīgu.
Trešajā pētījumā ar midazolāma intravenozu un perorālu ievadīšanu EMEND ievadīja 125 mg devā 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā kopā ar 32 mg ondansetronu 1. dienā, deksametazonu 12 mg 1. un 8. dienā. mg 2.-4. Šī kombinācija (EMEND, ondansetrons un deksametazons) perorālā midazolāma AUC samazināja par 16% 6. dienā, 9% 8. dienā, 7% 15. dienā un 17% 22. dienā. Šī ietekme netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Tika pabeigts vēl viens pētījums, ievadot intravenozi midazolāmu un EMEND.
2 mg intravenoza midazolāma tika ievadīts 1 stundu pēc vienas EMEND 125 mg devas iekšķīgas lietošanas. Midazolāma AUC plazmā palielinājās 1,5 reizes. Šis efekts netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Indukcija
Aprepitants, kas ir viegls CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas induktors, divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma var samazināt šo substrātu koncentrāciju plazmā. Šis efekts var izpausties tikai pēc 3 dienu ārstēšanas ar EMEND beigām. CYP2C9 un CYP3A4 substrātiem indukcija ir pārejoša, un maksimālais efekts ir 3-5 dienas pēc 3 dienu ārstēšanas ar EMEND pabeigšanas. Efekts saglabājas dažas dienas, pēc tam lēnām samazinās un ir klīniski nenozīmīgs. Pēc divām nedēļām pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar EMEND. Vieglu glikuronidācijas indukciju novēro arī, lietojot 80 mg perorāli lietojamo aprepitantu 7 dienas. Trūkst datu par ietekmi uz CYP2C8 un CYP2C19. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot varfarīnu, acenokumarolu, tolbutamīdu, fenitoīnu vai citas aktīvās vielas, par kurām zināms, ka šajā laika posmā tās metabolizē CYP2C9.
Varfarīns
Pacientiem, kuri saņem hronisku varfarīna terapiju, EMEND terapijas laikā un 2 nedēļas pēc katra 3 dienu EMEND kursa rūpīgi jānovēro protrombīna laiks (INR), lai novērstu ķīmijterapijas izraisītu sliktu dūšu un vemšanu (skatīt apakšpunktu 4.4). Kad 1. dienā tika ievadīta viena 125 mg EMEND deva, bet 2. un 3. dienā - 80 mg / dienā veseliem cilvēkiem, kuri bija stabilizējušies ar hronisku varfarīna terapiju, EMEND neietekmēja R plazmas AUC (+ ) vai "(S-) varfarīns, kas noteikts 3. dienā; c" tomēr bija S (-) varfarīna (CYP2C9 substrāts) minimālās koncentrācijas samazināšanās par 34%, kam sekoja INR samazinājums par 14% 5 dienas pēc ārstēšanas ar EMEND.
Tolbutamīds
Lietojot 125 mg devā 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā, EMEND samazināja tolbutamīda (CYP2C9 substrāts) AUC par 23% 4. dienā, par 28% 8. dienā un 15% 15. dienā, kad vienreizēja 500 mg tolbutamīda deva tika ievadīta iekšķīgi pirms 3 dienu EMEND kursa ievadīšanas un 4., 8. un 15. dienā.
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi
Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās. Ārstēšanas laikā ar EMEND un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālas kontracepcijas metodes.
Klīniskajā pētījumā vienreizējas perorālo kontracepcijas līdzekļu devas, kas satur etinilestradiolu un noretindronu, tika ievadītas no 1. līdz 21. dienai kopā ar EMEND, shēmā 125 mg 8. dienā un 80 mg dienā 9. un 10. dienā, lietojot ondansetronu 32. intravenozi. mg 8. dienā un perorālu deksametazonu 12 mg devā 8. dienā un 8 mg dienā 9., 10. un 11. dienā. Šajā pētījumā no 9. līdz 21. dienai minimālā koncentrācija samazinājās līdz 64 % etinilestradiola un noretindrona minimālās koncentrācijas samazināšanās līdz 60%.
5-HT3 antagonisti
Klīniskās mijiedarbības pētījumos aprepitantam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ondansetrona, granisetrona vai hidrodolazetrona (aktīvā dolasetrona metabolīta) farmakokinētiku.
Citu zāļu ietekme uz aprepitanta farmakokinētiku
EMEND vienlaicīga lietošana ar aktīvajām vielām, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un proteāzes inhibitorus), jāapsver piesardzīgi, jo paredzamā kombinācija var izraisīt vairākas reizes lielāku aprepitanta koncentrāciju plazmā (skatīt apakšpunktu 4.4).
Jāizvairās no EMEND vienlaicīgas lietošanas ar aktīvām vielām, kas ir spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), jo šīs kombinācijas rezultātā samazinās aprepitanta koncentrācija plazmā, kas var samazināt EMEND efektivitāti. EMEND ar augu preparātiem, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) nav ieteicams.
Ketokonazols
Lietojot vienu 125 mg aprepitanta devu 10 dienu terapijas kursa 5. dienā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu 400 mg dienā, aprepitanta AUC palielinājās par aptuveni 5 un vidējais aprepitanta terminālais pusperiods palielinājās aptuveni 3 reizes.
Rifampicīns
Ievadot vienu 375 mg aprepitanta devu 14 dienu terapijas kursa 9. dienā ar 600 mg rifampicīna dienā, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, "aprepitanta AUC samazinājās par 91% un" vidējais terminālais pusperiods samazinājās par 68%.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās. Ārstēšanas laikā ar EMEND un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt sadaļas 4.4 un 4.5).
Grūtniecība
Nav pieejami klīniskie dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā. Aprepitanta reproduktīvās toksicitātes potenciāls nav pilnībā raksturots, jo pētījumos ar dzīvniekiem nevarēja sasniegt iedarbības līmeni virs terapeitiskās iedarbības, lietojot 125 mg devu. / 80 mg cilvēkiem. Šie pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija-augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Iespējamā ietekme uz neirokīnu regulējuma izmaiņu reprodukciju nav zināma. EMEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav nepārprotami nepieciešams.
Barošanas laiks
Aperpitants izdalās žurku pienā zīdīšanas laikā.Nav zināms, vai aprepitants izdalās mātes pienā; tādēļ terapijas laikā ar EMEND nav ieteicams barot bērnu ar krūti.
Auglība
Aprepitanta iespējamā ietekme uz auglību netika pilnībā raksturota kā augstāka par terapeitiskās iedarbības līmeni cilvēkiem, ko nevarēja sasniegt pētījumos ar dzīvniekiem. Šie auglības pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz pārošanās spēju, auglību, embriju / augļa attīstību vai spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
EMEND var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc EMEND lietošanas var rasties reibonis un nogurums (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Aprepitanta drošības profils tika novērtēts aptuveni 6500 pieaugušajiem vairāk nekā 50 pētījumos un 184 bērniem un pusaudžiem divos eksperimentālos pediatrijas klīniskajos pētījumos.
Visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām biežāk ziņots pieaugušajiem, kuri tika ārstēti ar aprepitantu nekā standarta terapija pacientiem, kuri saņēma ļoti emetogēnu ķīmijterapiju (HEC), bija: žagas (4,6% pret 2,9%), paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis (2,8% pret 1,1%), dispepsija (2,6%pret 2,0%), aizcietējums (2,4%pret 2,0%), galvassāpes (2,0%pret 1,8%) un samazināta ēstgriba (2,0%pret 0,5%). Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība ar lielāku biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar aprepitantu, nekā ar standarta terapiju pacientiem, kuri saņēma mēreni emetogēnu ķīmijterapiju (MEC), bija nogurums (1,4% pret 0,9%).
Visbiežāk novērotās blakusparādības ar aprepitantu ārstētiem pediatriskiem pacientiem biežāk nekā kontroles shēmā vienlaikus ar emetogēna vēža ķīmijterapijas lietošanu bija žagas (3,3%pret 0,0%) un pietvīkums (1,1%) pret 0,0% ).
Tabula ar nevēlamo blakusparādību sarakstu
HEC un MEC pētījumu analīzē tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības ar lielāku biežumu, lietojot aprepitantu nekā standarta terapijā pieaugušajiem vai bērniem vai pēcreģistrācijas periodā. Tabulā norādītās biežuma kategorijas ir balstītas uz pētījumiem un veiktas pieaugušajiem; pediatrijas pētījumos novērotā biežums bija līdzīgs vai zemāks, ja vien tas nav norādīts tabulā. Pediatrijas pētījumos netika novērotas dažas retāk sastopamas blakusparādības pieaugušajiem.
Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,
† Slikta dūša un vemšana bija efektivitātes rādītāji pirmajās 5 dienās pēc ķīmijterapijas terapijas, un pēc tam tika ziņots tikai par blakusparādībām.
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Nevēlamo blakusparādību profils pieaugušajiem vairāku ciklu pagarinājumā ar HEC un MEC līdz 6 papildu ķīmijterapijas cikliem parasti bija līdzīgs 1. ciklā novērotajam.
Papildu aktīvā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 1169 pieaugušie pacienti, kuri saņēma aprepitantu un HEC, blakusparādību profils parasti bija līdzīgs citos HEC pētījumos ar aprepitantu.
Papildu blakusparādības tika novērotas pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar aprepitantu pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas (PONV) gadījumā un kuru sastopamības biežums bija augstāks nekā ziņots par ondansetronu: sāpes vēdera augšdaļā, vēdera auskultūras anomālija, aizcietējums *, dizartrija, aizdusa, hipestēzija, bezmiegs, mioze, slikta dūša, jušanas traucējumi, diskomforta sajūta kuņģī, apakšējā oklūzija *, redzes asuma samazināšanās, sēkšana.
* Ziņots pacientiem, kuri lieto lielāku aprepitanta devu.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot Itālijas Zāļu aģentūru. , vietne: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ar EMEND jāpārtrauc, pacients jāuzrauga un jāveic vispārēji atbalsta pasākumi. Aprepitanta pretvemšanas iedarbības dēļ zāļu izraisīta vemšana var nebūt efektīva.
Apripitantu nevar noņemt ar hemodialīzi.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvemšanas līdzekļi un pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: A04AD12
Aperpitants ir selektīvs cilvēka vielas P antagonists ar augstu afinitāti pret neirokinīna 1 (NK1) receptoriem.
Trīs dienu ārstēšana ar aprepitantu pieaugušajiem
2 randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kuros kopumā piedalījās 1094 pieaugušie pacienti, kuri tika ārstēti ar ķīmijterapiju, ieskaitot cisplatīnu ≥ 70 mg / m2, aprepitantu kombinācijā ar ārstēšanu ar ondansetronu / deksametazonu (skatīt 4.2. Apakšpunktu) salīdzināja ar standarta (placebo plus 32 mg ondansetrona intravenozi) ievadīts 1. dienā plus deksametazons 20 mg perorāli 1. dienā un 8 mg divas reizes dienā 2. un 4. dienā). Lai gan klīniskajos pētījumos tika izmantota 32 mg ondansetrona intravenoza deva, tā vairs nav ieteicamā deva. Skatiet informāciju par izvēlēto 5-HT3 antagonistu, lai iegūtu atbilstošu informāciju par devu.
Efektivitātes pamatā bija šāda salikta mēra novērtējums: pilnīga atbildes reakcija (definēta kā bez vemšanas epizodēm un bez glābšanas terapijas izmantošanas) galvenokārt 1. cikla laikā.Rezultāti tika novērtēti katram atsevišķam pētījumam un 2 apvienotiem pētījumiem.
Galveno pētījumu rezultātu kopsavilkums, kas balstīts uz kombinēto analīzi, ir parādīts 1. tabulā.
1. tabula
To pieaugušo pacientu procentuālā daļa, kuri saņem ļoti emetogēnu ķīmijterapiju
un kuri reaģēja uz ārstēšanu pa ārstēšanas grupām un fāzēm - 1. cikls
* Uzticības intervāli tika aprēķināti bez korekcijām attiecībā uz dzimumu un vienlaicīgu ķīmijterapiju, kas iepriekš tika iekļauta koeficientu un loģistikas modeļu primārajā analīzē.
† Vienam pacientam no Apripitant terapijas grupas dati bija tikai akūtā fāzē, un viņš tika izslēgts no vispārējās un aizkavētās fāzes analīzes; vienam pacientam no standarta ārstēšanas grupas dati bija tikai aizkavētajā fāzē un tika izslēgti no vispārējās analīzes un no akūtas fāzes analīze.
Statistiski nozīmīgas efektivitātes atšķirības tika novērotas arī katrā no 2 atsevišķiem pētījumiem.
Tajos pašos 2 klīniskajos pētījumos 851 pieaugušais pacients turpināja vairāku ciklu pagarinājumu līdz 5 papildu ķīmijterapijas kursiem .. Aprepitanta terapijas efektivitāte acīmredzami saglabājās visu kursu laikā.
Dubultmaskētā, randomizētā pētījumā kopumā piedalījās 866 pieauguši pacienti (864 sievietes un 2 vīrieši), kuri saņēma ķīmijterapiju ar ciklofosfamīdu 750–1500 mg / m2 vai ciklofosfamīdu 500–1500 mg / m2 un doksorubicīnu (≤ 60 mg / m2). ) vai epirubicīnu (≤ 100 mg / m plus deksametazons 20 mg perorāli 1. dienā].
Efektivitāte tika novērtēta, pamatojoties uz saliktu mērījumu: pilnīga atbildes reakcija (definēta kā bez vemšanas epizodēm un bez glābšanas terapijas izmantošanas) galvenokārt 1. cikla laikā.
Galveno pētījumu rezultātu kopsavilkums ir parādīts 2. tabulā.
2. tabula
To pieaugušo pacientu procentuālā daļa, kuri saņem mēreni emetogēnu ķīmijterapiju un reaģē uz ārstēšanu, atkarībā no ārstēšanas grupas un fāzes - 1. cikls
* Uzticības intervāli tika aprēķināti bez vecuma kategorijas korekcijām (
† Vienam pacientam no Apripitant terapijas grupas bija tikai akūtas fāzes dati, un viņš tika izslēgts no vispārējās un aizkavētās fāzes analīzes.
Tajā pašā klīniskajā pētījumā 744 pieaugušie pacienti turpināja vairāku ciklu pagarināšanu līdz 3 turpmākiem ķīmijterapijas kursiem .. Aprepitanta terapijas efektivitāte acīmredzami saglabājās visu kursu laikā.
Otrajā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlas grupas klīniskajā pētījumā ārstēšanu ar aprepitantu salīdzināja ar standarta terapiju 848 pieaugušiem pacientiem (652 sievietes, 196 vīrieši), kuri saņēma ķīmijterapiju ar jebkuru intravenozu oksaliplatīna, karboplatīna, epirubicīna devu. , idarubicīns, ifosfamīds, irinotekāns, daunorubicīns, doksorubicīns; intravenozs ciklofosfamīds; vai intravenozu citarabīnu (> 1 g / m2). Pacienti, kuri tika ārstēti ar aprepitantu, saņēma ķīmijterapiju dažādu vēža veidu ārstēšanai, ieskaitot 52% pacientu ar krūts vēzi, 21% ar dažāda veida kuņģa -zarnu trakta vēzi, ieskaitot kolorektālo vēzi, 13% ar plaušu vēzi un 6% ar dažāda veida ginekoloģisko vēzi. Aperpitantu kombinācijā ar ondansetronu / deksametazonu (skatīt 4.2. Apakšpunktu) salīdzināja ar standarta terapiju [placebo ar perorālu ondansetronu 8 mg (divas reizes 1. dienā un ik pēc 12 stundām 2. un 3. dienā) plus 20 mg deksametazona perorāli 1. dienā].
Efektivitātes pamatā bija šādu primāro un galveno sekundāro parametru novērtējums: vemšanas neesamība visā periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas), ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (CINV) ārstēšanas drošuma un panesamības novērtējums ar aprepitantu un pilnīgu atbildes reakciju (definēta kā vemšanas un glābšanas terapijas neesamība) visā periodā (0–120 stundas pēc ķīmijterapijas). Turklāt būtiskas sliktas dūšas neesamība visā periodā (0–120 stundas pēc ķīmijterapijas) bija novērtēts kā izpētes parametrs gan akūtā, gan aizkavētajā fāzē kā post-hoc analīze.
Galveno pētījumu rezultātu kopsavilkums ir parādīts 3. tabulā.
3. tabula
Pieaugušo pacientu procentuālā daļa, kas reaģēja pēc ārstēšanas grupas un 2. pētījuma fāzes - 1. cikls Vidēji emitogēna ķīmijterapija
* Uzticības intervāli tika aprēķināti bez pielāgojumiem dzimumam un reģionam, kas tika iekļauti primārajā analīzē, izmantojot loģistikas modeļus.
Kombinētās terapijas ar aprepitantu ieguvumu visā pētījuma populācijā galvenokārt noteica rezultāti, kas novēroti pacientiem ar sliktu kontroli ar standarta terapiju, kā arī sievietēm, lai gan rezultāti bija skaitliski labāki neatkarīgi no vecuma, audzēja veida vai dzimuma. Pilnīga atbildes reakcija uz aprepitantu un standarta terapiju tika sasniegta attiecīgi 209 no 324 (65%) un 161 no 320 (50%) sievietēm un 83 no 101 (82%) un 68 no 87 (78%) vīriešiem.
Pediatriskā populācija
Randomizētā, dubultmaskētā, aktīvā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 302 bērni un pusaudži (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem), kuri tika ārstēti ar vidēji smagu vai ļoti emetogēnu ķīmijterapiju, aprepitanta režīms tika salīdzināts ar kontroles režīmu CINV profilaksei. Aprepitanta režīma efektivitāte tika novērtēta vienā ciklā (1. cikls) .Pacientiem bija iespēja saņemt atklātu aprepitantu nākamajos ciklos (pēc izvēles 2.-6. Cikls); šajos neobligātajos ciklos efektivitāte tomēr nav novērtēta. Aprepitanta shēma pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n = 47) ietvēra EMEND 125 mg kapsulu ievadīšanu iekšķīgi 1. dienā un 80 mg dienā 2. un 3. dienā. 3 kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Aprepitanta shēma bērniem no 6 mēnešiem līdz 12 gadu vecumam (n = 105) sastāvēja no EMEND pulvera suspensijas iekšķīgai lietošanai ievadīšanas 3,0 mg / kg (līdz 125 mg) iekšķīgi 1. dienā un 2,0 mg / kg (līdz 80 mg) perorāli 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Režīma kontrole pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n = 48) un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz mazāk nekā 12 gadus (n = 102) 1., 2. un 3. dienā lietoja placebo, nevis aprepitantu, kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. EMEND vai placebo un ondansetronu ievadīja attiecīgi 1 stundu un 30 minūtes pirms ķīmijterapijas sākumā. Pēc ārsta ieskatiem deksametazona intravenoza ievadīšana bija atļauta, ņemot vērā pretvemšanas shēmu abu vecuma grupu bērniem. Bērniem, kuri tika ārstēti ar aprepitantu, deksametazona deva bija jāsamazina (par 50%). Pediatriskiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar kontroles režīmu, devas samazināšana netika plānota. No pediatrijas pacientiem 29% aprepitanta un 28% kontroles režīma deksametazonu izmantoja kā 1. cikla shēmas sastāvdaļu.
EMEND pretvemšanas aktivitāte tika novērtēta 5 dienas (120 stundas) pēc ķīmijterapijas uzsākšanas 1. dienā. Primārais mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija aizkavētās fāzes laikā (25–120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas) 1. ciklā. Pētījuma galveno rezultātu kopsavilkums ir parādīts 4. tabulā.
4. tabula
Pediatrijas pacientu skaits (%) ar pilnīgu atbildes reakciju un bez vemšanas atkarībā no ārstēšanas grupas un fāzes-1. cikls (populācija, kas paredzēta ārstēšanai)
Paredzamais laiks līdz pirmajai vemšanas epizodei pēc ķīmijterapijas uzsākšanas, lietojot aprepitantu, bija ilgāks (vidējais laiks līdz pirmajai vemšanas epizodei bija 94,5 stundas) nekā kontroles grupā (aptuvenais vidējais laiks līdz pirmajai vemšanas epizodei bija 26, 0 stundas).
"Efektivitātes analīze apakšgrupās 1. ciklā parādīja, ka neatkarīgi no vecuma kategorijas, dzimuma, deksametazona lietošanas pretvemšanas profilaksei un" ķīmijterapijas emetogenitātes, aprepitanta režīms ļāva labāk kontrolēt.
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Aperpitantam piemīt nelineāra farmakokinētika, palielinoties devai, samazinās klīrenss un absolūtā biopieejamība.
Uzsūkšanās
Aprepitanta vidējā absolūtā perorālā biopieejamība ir 67% 80 mg kapsulā un 59% 125 mg kapsulā. Aprepitanta vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) notika aptuveni 4 stundu laikā (tmax). Kapsulas iekšķīga lietošana kopā ar aptuveni 800 Kcal standarta brokastīm izraisīja aprepitanta AUC palielināšanos līdz 40%. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Visā klīnisko devu diapazonā aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra. Veseliem jauniem pieaugušajiem AUC0-? no 80 mg līdz 125 mg vienreizējās devās, kas ievadītas barotām personām, tas bija par 26% lielāks nekā proporcionālā devai.
Pēc vienas 125 mg EMEND devas perorālas lietošanas 1. dienā un 80 mg vienu reizi dienā 2. un 3. dienā AUC0-24h (vidējais ± SD) bija 19,6 ± 2, 5 mcg • h / ml un 21,2 ± 6,3 mcg • hr / ml attiecīgi 1. un 3. dienā. Cmax bija attiecīgi 1,6 ± 0,36 mcg / ml un 1,4 ± 0,22 mcg / ml attiecīgi 1. un 3. dienā.
Izplatīšana
Aperpitants ir ļoti saistīts ar olbaltumvielām, vidēji 97%. Vidējais ģeometriskais šķietamais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums (Vdss) cilvēkiem ir aptuveni 66 l.
Biotransformācija
Aperpitants tiek plaši metabolizēts. Veseliem jauniem pieaugušajiem aptuveni 19% no plazmā esošās radioaktivitātes ir saistīti ar aprepitantu 72 stundu laikā pēc 100 mg [14C] -fosaprepitanta devas ievadīšanas, kas ir aprepitanta priekštečis. cilvēka plazmā ir identificēti divpadsmit aprepitanta metabolīti. tikai vāji pierādījumi par aktivitāti in vitro ar cilvēka aknu mikrosomām norāda, ka aprepitants galvenokārt tiek metabolizēts caur CYP3A4, iespējams, neliels CYP1A2 un CYP2C19 ieguldījums.
Eliminācija
Aperpitants neizmainīts ar urīnu netiek izvadīts.Metabolīti izdalās ar urīnu un izkārnījumiem ar žulti. Pēc vienas 100 mg intravenozas [14C] -fosaprepitanta devas, aprepitanta priekšteča, ievadīšanas veseliem cilvēkiem, 57% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā un 45% -fekālijās.
Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, samazinās, palielinoties devai, un terapeitiskajā logā svārstās no aptuveni 60 līdz 72 ml / min.
Farmakokinētika īpašās populācijās
PensionāriemPēc 125 mg vienas devas aprepitanta perorālas lietošanas 1. dienā un 80 mg vienu reizi dienā 2. līdz 5. dienā aprepitanta AUC0-24h bija par 21% augstāks 1. dienā un 36% 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) Cmax gados vecākiem cilvēkiem 1. dienā bija par 10% augstāks un 5. dienā - par 24% augstāks nekā jauniem pieaugušajiem. Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Gados vecākiem pacientiem EMEND devas pielāgošana nav nepieciešama.
SekssPēc vienas 125 mg aprepitanta devas iekšķīgas lietošanas sievietēm aprepitanta Cmax bija par 16% augstāks nekā vīriešiem. Aprepitanta eliminācijas pusperiods sievietēm ir par 25% īsāks nekā vīriešiem, un tā tmax tiek sasniegts aptuveni tajā pašā laikā. Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. EMEND deva nav jāpielāgo atkarībā no dzimuma.
Aknu darbības traucējumi: Viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh) klīniski nozīmīgā mērā neietekmē aprepitanta farmakokinētiku. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pamatojoties uz pašlaik pieejamajiem datiem, nav iespējams izdarīt secinājumus par vidēji smagu aknu darbības traucējumu (B klase pēc Child-Pugh) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku. Nav klīnisku vai farmakokinētisku datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh). ).).
Nieru darbības traucējumiPacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl) tika ievadīta viena 240 mg aprepitanta deva
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā aprepitanta (nesaistītā un saistītā ar olbaltumvielām) AUC samazinājās par 21% un Cmax samazinājās par 32% salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze, kopējā aprepitanta AUC0-? Samazinājās par 42% un Cmax samazinājās par 32%. Tā kā aprepitanta saistīšanās ar olbaltumvielām pacientiem ar nieru slimību nedaudz samazinājās, nesaistīto farmakoloģiski aktīvo zāļu AUC pacientiem ar nieru darbības traucējumiem būtiski nemainījās, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīzes terapijai, kas tika veikta 4 vai 48 stundas pēc ievadīšanas, nebija būtiskas ietekmes par aprepitanta farmakokinētiku; mazāk nekā 0,2% devas tika konstatēts dializātā.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze, EMEND deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija: 3 dienu kursa ietvaros aprepitanta kapsulu (125/80/80 mg) lietošana pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) izraisīja AUC0-24 h vairāk nekā 17 mcg • h/ml 1. dienā ar koncentrāciju (Cmin) 2. un 3. dienas beigās lielākajai daļai pacientu virs 0,4 mcg / ml. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) 1. dienā bija aptuveni 1,3 mcg / ml un tika sasniegta pēc aptuveni 4 stundām. 3 dienu kursa kontekstā, lietojot aprepitanta pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (3/2/2-mg/kg) pacientiem no 6 mēnešu līdz jaunākiem par 12 gadiem, AUC0-24 h bija augstāks pie 17 mcg • h / ml 1. dienā ar koncentrāciju (Cmin) 2. un 3. dienas beigās lielākajai daļai pacientu virs 0,1 mcg / ml. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) 1. dienā bija aptuveni 1,2 mcg / ml un tika sasniegta no 5 līdz 7 stundām.
Populācijas farmakokinētiskā analīze par aprepitanta lietošanu bērniem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem) liecina, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz aprepitanta farmakokinētiku.
Saikne starp koncentrāciju un efektu
Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi ar veseliem jauniem vīriešiem, izmantojot ļoti specifiskus marķierus NK1 receptoriem, parādīja, ka aprepitants iekļūst smadzenēs un aizņem NK1 receptorus tādā daudzumā un atkarībā no koncentrācijas plazmā. Aprēķina, ka aprepitanta koncentrācija plazmā tika sasniegta ar 3 dienu terapeitiskais kurss ar EMEND pieaugušajiem izraisa smadzeņu NK1 receptoru noslogojumu vairāk nekā 95%.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, potenciālu kancerogēnu, reproduktīvo toksicitāti un toksisku ietekmi uz attīstību neatklāj nekādu apdraudējumu cilvēkiem. Tomēr jāatzīmē, ka sistēmiskā iedarbība uz grauzējiem bija līdzīga vai pat zemāka par terapeitiskā iedarbība uz cilvēkiem, lietojot devu 125 mg / 80 mg. Jo īpaši, lai gan reproduktīvajos pētījumos netika novērota nelabvēlīga ietekme uz iedarbības līmeni uz cilvēkiem, iedarbība uz dzīvniekiem nav pietiekama, lai veiktu adekvātu riska novērtējumu cilvēkiem.
Nepilngadīgo toksicitātes pētījumā žurkām, kuras tika ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzemdībām, aprepitants izraisīja "agrīnu maksts atvēršanos mātītēm, sākot ar 250 mg / kg divas reizes dienā, un aizkavēja priekšādiņas atdalīšanu mātītēm. Vīriešu dzimums, sākot no 10 mg / kg divas reizes klīniski nozīmīgai iedarbībai nebija nekādu pierādījumu. Nebija pierādījumu par ar ārstēšanu saistītu ietekmi uz pārošanos, auglību vai embrija-augļa izdzīvošanu, kā arī nebija patoloģisku izmaiņu reproduktīvajos orgānos. Nepilngadīgo toksicitātes pētījumā suņiem, kuri tika ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzemdībām, vīriešiem, lietojot devu 6 mg / kg dienā, tika novērots sēklinieku svara un Leydig šūnu lieluma samazinājums un dzemdes ķermeņa masas palielināšanās, dzemdes hipertrofija. un dzemdes kakls un maksts audu tūska tika novēroti sieviešu paraugiem, sākot no 4 mg / kg dienā. Klīniski nozīmīgai aprepitanta iedarbībai nebija "rezerves". Īslaicīgai ārstēšanai saskaņā ar ieteicamo dozēšanas režīmu šie dati tiek uzskatīti par maz ticamiem.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Kapsulas saturs
Saharoze
Mikrokristāliskā celuloze (E 460)
Hidroksipropilceluloze (E 463)
Nātrija laurilsulfāts
Kapsulas apvalks (125 mg)
Želeja
Titāna dioksīds (E 171)
Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
Kapsulas apvalks (80 mg)
Želeja
Titāna dioksīds (E 171)
Drukas tinte
Šellaks
Kālija hidroksīds
Melnais dzelzs oksīds (E 172)
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
4 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Ir pieejami dažādi iepakojuma veidi, tostarp dažādi formulējumi.
Alumīnija blisteris ar vienu 80 mg kapsulu.
Alumīnija blisteris ar divām 80 mg kapsulām.
5 alumīnija blisteri ar vienu 80 mg kapsulu.
Alumīnija blisteris ar vienu 125 mg kapsulu.
5 alumīnija blisteri ar vienu 125 mg kapsulu.
Alumīnija blisteris ar vienu 125 mg kapsulu un divām 80 mg kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu par iznīcināšanu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordšīra EN11 9BU
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2003. gada 11. novembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. septembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2016. gada 23. marts
