Tuberozā skleroze

Vispārība

Bumbuļa skleroze ir ģenētiska slimība, kas ietekmē dažādus cilvēka ķermeņa orgānus un audus. Šī iemesla dēļ tam ir plašs simptomu spektrs, daži no tiem ir raksturīgi agrīnai bērnībai, citi - pieauguša cilvēka vecumam.

Diemžēl nav īpašas zāles. Tomēr dažus trūkumus var mazināt, izmantojot mērķtiecīgu terapiju.

Kas ir bumbuļveida skleroze

Tuberozā skleroze ir ģenētiska slimība, ko raksturo hamartomi dažādos orgānos vai audos.

Hamartoma identificē audu zonu, kurā šūnas ir diezgan intensīvi savairojušās, veidojot pamanāmu masu, līdzīgu kamoliņam vai bumbuļiem. Hamartomas atgādina audzējus, taču tos nevajadzētu jaukt ar tiem: patiesībā hamartomas šūnas ir identiskas to audu šūnām, kurās tās vairojas; no otras puses, audzēja šūnām ir atšķirīgas īpašības. attīstās labdabīgi jaunveidojumi, fibroīdi un angiofibromas.

Smadzenes, āda, nieres, acis, sirds un plaušas ir visvairāk skartās vietas, taču tās nav vienīgās vietas. Sakarā ar iesaistīto orgānu un audu daudzveidību tuberozo sklerozi definē arī kā daudzsistēmu ģenētisku slimību.

Vēlāk būs saprotams, kāpēc hamartomas parādās tikai noteiktos apgabalos.

Epidemioloģija

Dati par saslimstību un gadījumu skaitu visā pasaulē ir neskaidri.Neskaidrība ir saistīta ar faktu, ka daudziem pacientiem nav simptomu un viņi dzīvo normāli.

Tomēr tiek lēsts, ka tuberkulozes sklerozes biežums ir viens gadījums uz katriem 5 000-10 000 jaundzimušajiem.Visā pasaulē ir aptuveni divi miljoni gadījumu.

Tas izraisa

Bumbuļveida skleroze ir ģenētiska slimība; tas nozīmē, ka gēns, kas atrodas skartās personas DNS, ir mutēts.

Ir divi gēni, kas, ietekmējot relatīvās mutācijas, izraisa tuberkulozo sklerozi:

• TSC1.
• TSC2.

Līdz šim novērotajos tuberkulozes sklerozes gadījumos ir tikai viens no šiem gēniem. Tāpēc, lai izraisītu tuberozo sklerozi, pietiek ar vienu TSC1 vai TSC2 mutāciju.
Eiropā un ASV veiktie pētījumi liecina, ka TSC2 mutācija (80% gadījumu) ir daudz biežāka nekā TSC1 (atlikušie 20%).

TSC1 UN TSC2

TSC1 gēns atrodas 9. hromosomā un ražo proteīnu, ko sauc par hamartīnu.
TSC2 gēns atrodas 19. hromosomā un ražo proteīnu, ko sauc par tuberīnu.
Saražotie proteīni, hamartīns un tuberīns, apvienojas un darbojas kopā. Tas izskaidro, kāpēc viena vai otra mutācija izraisa vienu un to pašu patoloģiju.

TSC1 UN TSC2 FUNKCIJA

Tos uzskata par audzēju nomācošiem gēniem, un tiem ir būtiska loma šādos procesos:

• Šūnu augšana un diferenciācija embrioģenēzes laikā.
• Olbaltumvielu sintēze.
• Autofagija.

Kad TSC1 un TSC2 tiek mutēti, ražotie proteīni ir bojāti, un šie fizioloģiskie procesi vairs nenotiek regulāri.

Iesaistītie gēni TSC1 TSC2 Vietne 9. hromosoma 16. hromosoma Ražots proteīns Hamartina Tuberīns Funkcija

Šūnu augšana un diferenciācija embrioģenēzes laikā

Olbaltumvielu sintēze

Autofagija

Šūnu augšana un diferenciācija embrioģenēzes laikā

Olbaltumvielu sintēze

Autofagija

Gadījumu procentuālā daļa 20% 80%

AMARTOMAS SĀKUMS

Hamartomas var rasties, ja mutācija notiek gēnā, kas kontrolē šūnu augšanu un diferenciāciju, piemēram, TSC1 vai TSC2. Līdz ar to šūnu skaits pieaug, radot acīmredzamas masas; šādā veidā veidojas plāksnes, kas pēc formas atgādina mezgliņu vai bumbuļu. Histoloģijā šo procesu nosaka termins hiperplāzija.

ĢENĒTIKA

Divas telpas:

• Katrs cilvēka DNS gēns ir divos eksemplāros. Šādas kopijas sauc par alēlēm.
• Cilvēkam ir 23 pāri hromosomu.No tiem tikai viens pāris nosaka dzimumu (dzimuma hromosomas), visus pārējos sauc par autosomālām hromosomām.

Tuberozā skleroze ir autosomāla ģenētiska slimība dominējošais. Šim nolūkam pietiek ar vienas alēles mutāciju, lai viss gēns nedarbotos pareizi. Faktiski mutācijas alēlei ir lielāka jauda nekā veselīgajai (dominance).

Faktiski bumbuļveida sklerozes traucējumi pasliktinās, ja tiek mutētas gan TSC1, gan TSC2 alēles. Citiem vārdiem sakot, tikai viena alēle, pat ja tā dominē pār otru, neizraisa acīmredzamus simptomus.Šajos gadījumos mēs runājam par alēlēm ar nepilnīgu dominējošo stāvokli.

MANTOJUMS € VAI SPONTĀNA MUTĀCIJA?

TSC1 vai TSC2 mutāciju var izraisīt:

• Mutētas alēles iedzimta pārnešana (t.i., no viena no diviem vecākiem).
• Alēles spontāna mutācija embrija stadijā (vai embrioģenēzē).

Viena trešdaļa tuberkulozes sklerozes gadījumu ir saistīta ar iedzimtu pārnešanu. Šajos gadījumos pietiek ar to, ka vecākiem ir TSC1 vai TSC2 gēnu mutācija, lai pēcnācējus varētu skart šī slimība (mēs faktiski esam redzējuši, ka tuberozā skleroze ir autosomāli dominējoša iedzimta slimība).
Atlikušās 2/3 gadījumu ir saistītas ar spontānu mutāciju embrija stadijā.

Mutācijas izcelsme Gadījumu skaits Mutēts gēns Iedzimta transmisija 1/3

TSC1 50%

TSC2 atlikušajos 50%

Spontāna mutācija 2/3

TSC2 70%

TSC1 30%

KĀPĒC IETEKMĒTI TIKAI DAŽI ORGĀNI?

Priekšnoteikums: embrijam attīstības pirmajos posmos ir trīs šūnu slāņi:

• Ektoderma, visattālākā.
• Centrālā mezoderma.
• Endoderms, visdziļākais.

No katra slāņa izriet specifiski orgāni un audi.

Embrija šūnu slānis Galvenie orgāni vai audi, kas rodas Ektoderma

Nervu sistēma

Epiderma

Mutes epitēlijs

Resnās zarnas epitēlijs

Ragveida un kristālisks

Zobu emalja

Dermas kauli

Mezoderma

Sirds

Nieres

Zarnu sienas oderējums

Ekstremitāšu muskuļi

Plaušu (pleiras) un sirds (perikarda) serozās membrānas.

Endoderms

Aknas

Aizkuņģa dziedzeris

Gremošanas sistēma

Tagad mums ir visi elementi, lai saprastu, kāpēc hamartomas rodas tikai noteiktās ķermeņa daļās.

TSC1 vai TSC2 mutācijas notiek embrionālajā stadijā ektodermas un mezodermas šūnās. Tāpēc audos, kas radīsies no šiem šūnu slāņiem, parādīsies hamartomas.

Simptomi

Sīkāka informācija: Bumbuļveida skleroze - cēloņi un simptomi

Bumbuļveida sklerozes skarto orgānu un audu ir daudz. Visvairāk skartie rajoni ir:

• Smadzenes, āda, nieres, sirds, acis

Bet nevajadzētu aizmirst par citām retākām slimībām, kaitējot:

• Plaušas, zarnas, aknas, zobi, endokrīnā sistēma, kauli

Daži simptomi parādās jaunībā, citi - pieaugušā vecumā.

NEPILNĪGA PĀRVALDĪBA

Iepriekš jau tika minēts, ka TSC1 vai TSC2 gēnu mutācijas alēles dominance ir nepilnīga.Tas nozīmē, ka veselīgā alēle joprojām spēj ražot "veselīgu" proteīnu (hamartīnu vai tuberīnu), kaut arī to daudzums ir mazāks. "Veselā" proteīna klātbūtne kompensē mutācijas proteīna radīto kaitējumu. Šādos apstākļos hamartomas vēl neizraisa dramatiskas izpausmes.
Kad mainās arī otra alēle (tas ir rets gadījums, bet iespējams), hamartomas aug nekontrolēti.

ĀDAS MANIFESTĀCIJAS

Aptuveni 90% pacientu ir ādas izmaiņas. Pasākumi ir daudz un dažādi. Tipiski ir depigmentēti plankumi, Pringles tauku adenomas un Koenena nagu audzēji.
Depigmentēti plankumi ir hipomelanotiski plankumi, tas ir, ar zemāku melanīna saturu
Pringle tauku adenomas ir labdabīgi audzēji, ko sauc arī par sejas angiofibromām. Hamartomas parādās kā mazas, lodveida, spilgti sarkanas masas. Koenena nagu audzēji ir fibroīdi un rodas no dažu milimetru hamartomas.

Fotogrāfijas uz tuberkulozes sklerozes ādas izpausmēm

Tabulā parādītas daudzas ādas izpausmes tuberozās sklerozes dēļ:

Ādas izpausme Vietne Biežums Izskatu vecums Hipomelanotiskie plankumi

Bagāžnieks

Māksla

80-90% 0-15 gadi Pringle tauku adenomas (vai sejas angiofibromas)

Vaigi

Deguns

Zods

80-90% 3-5 gadi; puberitāte Nagu fibroids (Koenen)

Nagi un rokas

40-50% > 15 gadus Šķiedru plāksne

Priekšpuse

Jūsu galvas āda

25% Dzimšana Rievota plāksne

Bagāžnieks

Muguras-jostasvieta

20-40% 2-3 gadi Ādas fibroids

Kakls

Pleci

bieži > 5 gadi; puberitāte Emaljas traumas

Zobi

bieži > 6 gadi Gļotādas fibroids

Mute

bieži Agrīna dzīve Mutes pseidofibromas

Priekšējā gumija

Lūpa

Aukste

bieži Agrīna dzīve

NEIROLOĢISKIE SIMPTOMI

Smadzeņu vietas, kuras skārusi tuberozā skleroze, ir:

• Smadzeņu garoza
• Baltā matērija
• Sirds kambarus
• Bazālie gangliji

Abi skaitļi palīdz lasītājam saprast skartās vietas.

Atkarībā no hamartomas atrašanās vietas un formas var rasties dažādi traucējumi, piemēram:

• Epilepsija
• Subependimālie mezgli
• Astrocitomas tipa smadzeņu audzēji
• Garīgie, uzvedības un mācīšanās trūkumi.

Epilepsija Hamartomas forma

Bumbuļi

Skarts smadzeņu reģions

Miza

Biežums

80-90%

Zīmes Krampji:

• Spazmas
• Daļēji
• Drudzis

Izskatu vecums

Ļoti agra bērnība (spazmas), 75%

Pieaugušie (daļēji), 25%

Subependimālie mezgli (NB: ependīma ir sirds kambaru epitēlijs) Hamartomas forma

Mezgls

Izmēri

Skarts smadzeņu reģions

Sirds kambarus

Biežums

80-90%

Izskatu vecums

Bērnība

Komplikācijas

Obstruktīva hidrocefālija

Evolūcija subpendimālā astrocitomā

Smadzeņu cistas

Milzu šūnu subependimālās astrocitomas (SEGA) Hamartomas forma

Mezgls

Izmēri

> 1 cm

Skarts smadzeņu reģions

Ventricles (Foramina di Monro)

Biežums

6%

Izskatu vecums

No 4 līdz 10 gadiem

Zīmes

Galvassāpes

Viņš atrāvās

Krampji

Redzes lauka izmaiņas

Pēkšņas garastāvokļa izmaiņas

Komplikācijas

Hidrocefālija

Smadzeņu cistas

Garīgie trūkumi: Biežums Pasākuma veids Izskatu vecums Zīmes Mācīšanās traucējumi 50%

Garīgs traucējums

Agra bērnība
(0-5 gadi)

Nepieciešama uzraudzība (85%)

Valodas trūkums (65%)

Nav pašpietiekams (60%)

Uzvedības traucējumi 30%

Autisms

Uzmanības deficīts

Hiperaktivitāte

Agresija

Pašizkropļošanās

Miega traucējumi

Bērnība

Asociācija ar epilepsiju

Grūta ģimenes un skolas vadība

Nieru traumas

Tie ir ļoti bieži. Patiesībā tie parādās 60-80% gadījumu. Tie sastāv no:

• Hamartomas, kas atgādina labdabīgus audzējus.
• Nieru struktūras malformācijas.

Audzējs hamartoma Puisis

Angiomyolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Miolipomas

Īss apraksts

Tie ir labdabīgi audzēji, kas izpaužas dažādās formās

Simptomatoloģija

Bērnībā: asimptomātiski

Pieaugušā vecumā: iespējams hamartomas plīsums, kam seko asiņošana, hematūrija un sāpes vēderā.

Komplikācija

Nieru mazspēja

Nieru struktūru malformācija Puisis

Pakava nieres

Policistiskās nieres

Nieru trūkums (nieru agenēze)

Divkāršs urīnvads

Īss apraksts Nieru cistas var rasties, jo 16. hromosomā TSC2 gēns un PKD1 gēns, kas nosaka policistiskās nieres, atrodas blakus. TSC2 mutācija var ietekmēt arī PKD1. Komplikācija Nieru mazspēja

Sirds un asinsvadu traumas

Atkal tie ir saistīti ar labdabīgiem audzējiem līdzīgām hamartomām, ko sauc par rabdomiomām.

Rabdomioma Vietne Sirds sienas un dobumi Īss apraksts Sastāv no dažu centimetru daudznozaru šūnām. Spontāni regresē Izskatu vecums No dzimšanas Simptomatoloģija Bērnībā:

Asimptomātiski.

Ja izmēri ir lieli:

Aritmijas

Izmaiņas sirds ritmā

Komplikācija Sirdskaite

PLAUŠU TRAUKUMI

Tie galvenokārt ir saistīti ar plaušu limfangioleiomioomatozi (AML) un mazākā mērā ar mikronodulāru multifokālu hiperplāziju. Tās ir tipiskas pieaugušā vecuma izpausmes.

Limfangioleiomioomatoze (LAM) Galvenās iezīmes

Reta slimība

Tas galvenokārt skar pieaugušas sievietes

Parādās plaušu cistas

Lielākā daļa gadījumu ir asimptomātiski

Simptomi ir: astmai līdzīga aizdusa, klepus, spontāns pneimotorakss, elpošanas mazspēja

Multifokāla mikronodulāra hiperplāzija Galvenās iezīmes

Reta slimība

Tas galvenokārt skar pieaugušos, vīriešus un sievietes

Parādās mezgliņi, kas redzami krūšu kurvja rentgenogrammā

Gandrīz vienmēr asimptomātiski

CITI KAITĒJUMI

Traumas atrašanās vieta Hmartomas / audzēja veids Biežums Demonstrācija Acs

Tīklenes hamartoma

Tīklenes astrocitoma

10-50% Redzes traucējumi, ja makulas ietekmē hamartoma vai audzējs Zarnas

Zarnu polipi

Zarnu cistas

> 50% Asimptomātiski Aknas

Angiomyolipoma

Angiomas

Asimptomātiski Kauls

Pseidocista rokās un kājās

Reti Asimptomātiski Endokrīnā sistēma

Adenomas

Angiomyolipomas

Reti Asimptomātiski

Diagnoze

Diagnoze sastāv no:

• Anamnēze
• Iepriekš minēto pazīmju klīniskā analīze
• Instrumentālie eksāmeni

ANAMNĒZE

Ārsts veic "aptauju par pacienta ģimenes vēsturi, lai saprastu, vai tuberkulozā skleroze ir iedzimta vai rodas spontānas mutācijas dēļ.

ZĪMU KLĪNISKĀ ANALĪZE

1998. gadā starptautisku ārstu grupa izveidoja diagnostikas kritēriju, pamatojoties uz iepriekš minētajām klīniskajām izpausmēm. Tie ir sadalīti:

• Galvenās pazīmes (vai kritēriji)
• Nelielas pazīmes (vai kritēriji)

Diagnoze ir Noteikti

Ja pacients parāda

• 2 galvenās pazīmes,

vai

• 1 liela un 2 nelielas zīmes

Iespējams Ja pacientam ir 1 liela un 1 neliela zīme Iespējams (iespējams)

Ja pacients parāda

• 1 galvenā zīme

vai

• 2 vai vairākas nelielas zīmes

Apzīmējumu klasifikācija ir šāda:

GALVENĀS ZĪMES MAZAS ZĪMES Sejas angiofibromas Vairāki nejauši bojājumi zobu emaljai Nagu vai periungālās fibroids Hamartomatozie taisnās zarnas polipi (t.i., hamartomas dēļ) Hipomelanotiski plankumi (vismaz 3) Kaulu cistas Rievota vieta Baltās vielas migrācijas radiālās līnijas Kortikālie bumbuļi Smaganu fibroids Subependimālie mezgli Ne-nieru (vai ārpusnieru) hamartomas Sirds rabdomioma, viena vai vairākas Ne tīklenes ahromiski plankumi Plaušu limfangioleiomioomatoze Cukura pārklāti hipomelanotiski ādas bojājumi Milzu šūnu subependimāla astrocitoma (SEGA) Vairākas nieru cistas Nieru angiomyolipoma Ģimenes vēsture Vairākas tīklenes hamartomas

INSTRUMENTĀLĀS PĀRBAUDES

Pārbaudes / diagnostikas līdzeklis Kāpēc tas tiek veikts? Un "invazīvs? Oftalmoskopija Lai vizualizētu tīklenes traumas Nē Koka ultravioletā lampa Lai meklētu hipomelanotiskus plankumus uz ādas Nē

Smadzeņu CT skenēšana

Kodolmagnētiskā rezonanse

Meklēt:

• Smadzeņu garozas bumbuļi
• Subependimālie mezgli
• Milzu šūnu subependimālās astrocitomas (SEGA)

Jā (jonizējošais starojums)

Nē

Elektroencefalogramma Kad pacientiem parādās krampji Nē Nieru ultraskaņa Lai vizualizētu nieru angiomyolipomas Nē Elektrokardiogramma Sirds aritmiju noteikšanai Nē Ehokardiogrāfija Lai atklātu sirds rabdomiomas Nē

Spirometrija

Krūškurvja rentgenogrāfija

Lai meklētu klātbūtni:

• Plaušu limfangioleiomioomatoze
• Elpošanas mazspēja

Nē

Jā (jonizējošais starojums)

ĢENĒTISKAIS TESTS

Tā ir ilga izmeklēšana, kas ilgst pāris mēnešus. Tāpēc tā nav noderīga agrīnai diagnostikai. Drīzāk tā kalpo diagnozes apstiprināšanai, pamatojoties uz klīniskajām pazīmēm.

Terapija

Nav specifiskas un efektīvas zāles, jo tuberkulozā skleroze ir viena:

• Ģenētiskā slimība.
• Daudzsistēmas slimība.

Tomēr dažus simptomus var ierobežot, lai izvairītos no komplikācijām un uzlabotu pacientu dzīves kvalitāti.

FARMAKOLOĢISKĀ ĀRSTĒŠANA

Klīniskās izpausmes, kuras var ārstēt, lietojot zāles, ir šādas:

• Zīdaiņu epilepsija
• Plaušu limfangioleiomioomatoze (LAM)
• Nieru slimības

Zīdaiņu epilepsija. Mazais pacients saņem pretkrampju zāles:

• AKTH (adrenokortikotropais hormons)
• Vigabatrīns

Plaušu limfangioleiomioomatoze. Beta-2 agonistu tipa bronhodilatatori, piemēram, salbutamols, ir noderīgi. Tomēr hormonu terapijas efektivitāte, kuras pamatā ir progesterons vai buserelīns, ir neskaidra

Nieru slimības. Tiek izmantoti antihipertensīvie līdzekļi, piemēram, AKE inhibitori un diurētiskie līdzekļi.

FIZISKĀ-ĶIRURĢISKĀ ĀRSTĒŠANA

Tie sastāv no intervencēm, kuru mērķis ir noņemt:

• Sejas angiofibromas
• Nagu fibroids
• Ādas plāksnes
• Rievoti plankumi
• Milzu šūnu subependimālās astrocitomas (SEGA)
• Nieru angiomyolipomas
• Plaušu bojājumi
• Smadzeņu garozas bumbuļi, kas izraisa epilepsiju

Šajā tabulā ir apkopoti galvenie terapeitiskie ārstēšanas veidi un to īpašības.

Simptoms Ārstēšana Invazivitāte Sejas angiofibromas Lāzerterapija Minimāli invazīvs Nagu fibroids

Diatermija

Krioterapija

Ķirurģiska noņemšana

Nē
Minimāli invazīvs
Jā Rievoti plankumi

Lāzerterapija

Ķirurģiska noņemšana

Minimāli invazīvs
Jā Ādas plāksnes Krioterapija Minimāli invazīvs Milzu šūnu subependimālās astrocitomas (SEGA) Ķirurģiska noņemšana Jā Nieru angiomyolipomas Arteriālā embolizācija Jā Plaušu limfangioleiomioomatoze (smaga) Plaušu transplantācija Jā Smadzeņu garozas bumbuļi Ķirurģiska noņemšana Jā

Sekošana un prognoze

Ievads: medicīniskais termins "novērošana" attiecas uz pacientu, kurš ir slims ar vēzi un ir pozitīvi pakļauts operācijai.

Pēcpārbaudēm ieteicams veikt periodiskas pārbaudes. Reizi gadā var veikt arī oftalmoskopiju, proti, fundūza pārbaudi, un otrādi - neiroloģiskiem, sirds un nieru stāvokļiem nepieciešama biežāka uzraudzība.

PROGNOZE

Bumbuļveida sklerozes attīstība ir mainīga un ir atkarīga no katra gadījuma.
Dažiem pacientiem parādās viegli, gandrīz nemanāmi simptomi. Šiem gadījumiem slimība neietekmē dzīves kvalitāti, un prognoze ir lieliska.
Savukārt citiem pacientiem ir daudz dramatiskāki un acīmredzamāki simptomi. Nāve notiek galvenokārt neiroloģisku bojājumu dēļ, tāpēc prognoze kļūst ļoti nelabvēlīga.

ĢENĒTISKĀS KONSULTĀCIJAS

Ja kādam no vecākiem ir tuberoza skleroze, varbūtība, ka bērns pārmantos to pašu stāvokli, ir 50%.
Savukārt, ja tiek skarts veselu vecāku bērns, otrā bērna saslimšanas varbūtība ir ļoti maza. Šādos gadījumos ģenētiskais tests noskaidro, vai vecāki ir tuberkulozes sklerozes nesēji, vai arī tā vietā ir notikusi spontāna mutācija.