Aktīvās sastāvdaļas: klopidogrels, acetilsalicilskābe
DuoPlavin 75 mg / 75 mg apvalkotās tabletes
Duoplavin iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg apvalkotās tabletes
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg apvalkotās tabletes
Indikācijas Kāpēc lieto Duoplavin? Kam tas paredzēts?
DuoPlavin satur klopidogrelu un acetilsalicilskābi (ASS), un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombocītu līdzekļiem. Trombocīti ir mikroskopiska izmēra asins elementi, kas salīmējas asins recēšanas laikā. Novēršot šo salipšanu dažu veidu asinsvados (ko sauc par artērijām), antitrombocītu līdzekļi samazina asins recekļu veidošanās iespēju (parādība, ko sauc par aterotrombozi).
DuoPlavin lieto pieaugušie, lai novērstu asins recekļu veidošanos sacietējušās artērijās, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
DuoPlavin Jums ir izrakstīts divu atsevišķu zāļu - klopidogrela un ASS - vietā, lai palīdzētu novērst asins recekļu veidošanos, jo iepriekš esat cietis no smagām sāpēm krūtīs, kas pazīstamas kā “nestabila stenokardija” vai sirdslēkme (miokarda sirdslēkme). Lai ārstētu šo stāvokli, ārsts, iespējams, ir ievietojis stentu jūsu bloķētajā vai sašaurinātajā artērijā, lai atjaunotu asins plūsmu.
Kontrindikācijas Kad Duoplavin nedrīkst lietot
Nelietojiet DuoPlavin
- Ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu, acetilsalicilskābi (ASS) vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- Ja Jums ir alerģija pret citām zālēm, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, ko parasti lieto sāpīgu un / vai iekaisīgu muskuļu vai locītavu slimību ārstēšanai.
- Ja Jums ir veselības stāvoklis, kas ietver astmas, deguna izdalījumu (iesnas) un deguna polipu (deguna augšanas veids) kombināciju.
- Ja Jums ir aktīva asiņošana, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzeņu zonā.
- Ja Jums ir smaga aknu slimība.
- Ja Jums ir smaga nieru slimība.
- Ja esat grūtniecības pēdējā trimestrī
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Duoplavin lietošanas
Ja rodas kāda no tālāk minētajām situācijām, pirms DuoPlavin lietošanas pastāstiet savam ārstam:
ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram:
- veselības stāvoklis, kas rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, "kuņģa čūla")
- asins slimības, kas izraisa noslieci uz iekšēju asiņošanu (asiņošana jebkurā ķermeņa audā, orgānā vai locītavā)
- nesen nopietns ievainojums
- nesen veikta operācija (ieskaitot zobu ķirurģiju)
- plānota operācija (ieskaitot zobu ķirurģiju) nākamajās 7 dienās, ja pēdējo 7 dienu laikā Jums ir bijis receklis "smadzeņu artērijā (išēmisks insults)"
- ja Jums ir nieru vai aknu slimība
- ja Jums iepriekš ir bijusi astma vai ir bijušas alerģiskas reakcijas, tostarp reakcija uz jebkādām zālēm, ko lieto jūsu slimības ārstēšanai
- ja Jums ir podagra,
- ja Jums ir stāvoklis, kas pazīstams kā glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6PD) deficīts noteiktas anēmijas formas (zems sarkano asins šūnu skaits) riska dēļ.
DuoPlavin lietošanas laikā:
Jums par to jāinformē ārsts
- ja nepieciešama operācija (ieskaitot zobu ķirurģiju)
- ja Jums ir sāpes vēderā vai vēderā vai "asiņošana kuņģī vai zarnās" (sarkani vai melni izkārnījumi)
- Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja Jums attīstās veselības stāvoklis, kas pazīstams kā trombotiska trombocitopēniskā purpura vai PTT, kas ietver drudzi un zilumus zem ādas, kas parādās kā sarkani punktiņi, ar vai bez neizskaidrojama ārkārtīga noguruma, apjukuma, ādas vai acu dzeltenuma (bez tā) ).
- Ja jūs sagriežat vai savainojat sevi, asiņošana var apstāties ilgāk nekā parasti. Tas ir saistīts ar zāļu iedarbību, jo tas novērš asins recekļu veidošanos. Nelieliem iegriezumiem un ievainojumiem, piemēram, griešanai pašam vai skūšanai, tas parasti nav problēma. Tomēr, ja jūs uztrauc asiņošana, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt sadaļu "Iespējamās blakusparādības").
- Jūsu ārsts var pasūtīt asins analīzes.
Bērni un pusaudži
DuoPlavin lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Iespējama saistība starp acetilsalicilskābi (ASS) un Reja sindromu, ja ASA saturošas zāles lieto bērni vai pusaudži ar vīrusu infekciju. Reja sindroms ir ļoti reta slimība, kas var būt letāla.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Duoplavin iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas zāles var ietekmēt DuoPlavin lietošanu vai otrādi.
Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat:
- perorālie antikoagulanti, zāles, ko lieto asins recēšanas samazināšanai
- ASS vai citas nesteroīdas pretiekaisuma zāles, ko parasti lieto sāpīgu un / vai iekaisīgu muskuļu vai locītavu slimību ārstēšanai
- heparīnu vai citas injicējamas zāles, ko lieto asins recēšanas samazināšanai
- omeprazols, esomeprazols vai cimetidīns, zāles kuņģa problēmu ārstēšanai, metotreksāts, zāles, ko lieto smagu locītavu slimību (reimatoīdā artrīta) vai ādas slimības (psoriāze) ārstēšanai
- probenecīds, benzbromarons vai sulfinpirazons, zāles, ko lieto podagras ārstēšanai
- flukonazols, vorikonazols, ciprofloksacīns vai levomicetīns, zāles, ko lieto baktēriju un sēnīšu infekciju apkarošanai
- karbamazepīnu vai okskarbazepīnu, zāles dažu epilepsijas formu ārstēšanai
- tiklopidīns, citi antitrombocītu līdzekļi,
- selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (ieskaitot, bet ne tikai, fluoksetīnu vai fluvoksamīnu), zāles, ko parasti lieto depresijas ārstēšanai,
- moklobemīds, zāles depresijas ārstēšanai.
DuoPlavin lietošanas laikā Jums jāpārtrauc jebkura cita ārstēšana ar klopidogrelu.
Neregulāra ASS lietošana (nepārsniedzot 1000 mg 24 stundu laikā) parasti nedrīkst radīt problēmas, bet ilgstoša ASS lietošana citos apstākļos jāapspriež ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības trešajā trimestrī.
Grūtniecības pirmajā un otrajā trimestrī šīs zāles nav vēlams lietot.
Ja esat grūtniece vai jums ir aizdomas par grūtniecību, pirms DuoPlavin lietošanas pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam. Ja DuoPlavin lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, jo grūtniecības laikā DuoPlavin nav ieteicams lietot.
Lietojot šīs zāles, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Maz ticams, ka DuoPlavin ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
DuoPlavin satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru (piemēram, laktozes) nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu
Tas var izraisīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Duoplavin: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ieteicamā deva ir viena DuoPlavin tablete dienā, kas jālieto iekšķīgi, uzdzerot glāzi ūdens ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm.
Jums jālieto zāles katru dienu vienā un tajā pašā laikā.
Pamatojoties uz Jūsu stāvokli, ārsts noteiks ārstēšanas ilgumu ar DuoPlavin. Ja Jums ir bijis sirdslēkme, šīs zāles jānosaka vismaz 4 nedēļas. Jebkurā gadījumā DuoPlavin jālieto tik ilgi, cik ārsts uzskata par nepieciešamu.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Duoplavin
Ja esat lietojis DuoPlavin vairāk nekā noteikts
Lai palielinātu asiņošanas risku, sazinieties ar savu ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot DuoPlavin
Ja esat aizmirsis lietot devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā laika, nekavējoties lietojiet vienu tableti un pēc tam ieņemiet nākamo parastā laikā.
Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, vienkārši lietojiet nākamo devu parastajā laikā.Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Iepakojumā pa 14, 28 un 84 tabletēm varat pārbaudīt pēdējo DuoPlavin tablešu lietošanas dienu, pārbaudot uz blistera uzdrukāto kalendāru.
Ja pārtraucat lietot DuoPlavin
Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien ārsts to nelūdz. Pirms ārstēšanas pārtraukšanas vai atsākšanas sazinieties ar savu ārstu.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Duoplavin blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja:
- drudzis, infekcijas pazīmes vai smags vājums. Šīs sekas var būt saistītas ar dažu asins šūnu retu samazināšanos
- aknu darbības traucējumu pazīmes, piemēram, ādas un / vai acu dzelte (dzelte), ar asiņošanu vai bez tās, kas parādās zem ādas kā sarkani punkti un / vai apjukums (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā")
- pietūkums mutē vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi, nieze, tulznas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes
Visbiežāk novērotā DuoPlavin blakusparādība ir asiņošana. Asiņošana var izpausties kā asiņošana kuņģī vai zarnās, zilumi, zilumi (neparasta asiņošana vai zilumi zem ādas), asiņošana no deguna, asinis urīnā. Dažos gadījumos ir ziņots arī par asiņošanu acī, intrakraniāli. (Īpaši gados vecākiem cilvēkiem), plaušās un locītavās.
Ja DuoPlavin lietošanas laikā Jums rodas ilgstoša asiņošana
Ja jūs sagriežat vai savainojat sevi, asiņošana var apstāties ilgāk nekā parasti. Tas ir saistīts ar zāļu iedarbību, jo tas novērš asins recekļu veidošanos. Nelieliem griezumiem un ievainojumiem, piemēram, griešanai pašam vai skūšanai, tas parasti nav problēma. Tomēr, ja jūs uztrauc asiņošana, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Citas blakusparādības ir:
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 pacientiem):
Caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi un grēmas.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 pacientiem):
Galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārmērīga gāzu veidošanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpšanas sajūtas un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem):
Vertigo
Ļoti retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 000 pacientiem):
Dzelte (ādas un / vai acu dzelte); grēmas un / vai barības vads (kakls), stipras sāpes vēderā ar muguras sāpēm vai bez tām; drudzis, elpas trūkums, kas dažkārt saistīts ar klepu; ģeneralizētas alerģiskas reakcijas (piemēram, plaša siltuma sajūta ar pēkšņu vispārēju savārgumu līdz ģībonim); mute; pūslīši uz ādas; ādas alerģija; mutes dedzināšana (stomatīts); asinsspiediena pazemināšanās; apjukums; halucinācijas; sāpes locītavās; muskuļu sāpes; garšas izmaiņas, mazu artēriju iekaisums.
Nevēlamās blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
Perforēta čūla, troksnis ausīs, dzirdes zudums, pēkšņas dzīvībai bīstamas alerģiskas reakcijas, nieru slimība, hipoglikēmija, podagra (stāvoklis, ko raksturo locītavu sāpes un pietūkums, ko izraisa urīnskābes kristāli), pārtikas alerģiju pasliktināšanās un īpaša forma anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits) (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Arī ārsts var noteikt izmaiņas asins vai urīna testos.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt redzamas pasliktināšanās pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko DuoPlavin satur
Aktīvās sastāvdaļas ir klopidogrels un acetilsalicilskābe (ASS).Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (sērūdeņraža veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes. Citas sastāvdaļas ir:
- tabletes kodols: mannīts (E421), makrogols 6000, mikrokristāliskā celuloze, ar zemu aizvietotu hidroksipropilcelulozi, kukurūzas ciete, hidrogenēta rīcineļļa, (skatīt sadaļu "DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu"), stearīnskābe un bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
- tabletes apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt sadaļu "DuoPlavin satur laktozi"), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
- pulēšanas līdzeklis: karnaubas vasks
DuoPlavin ārējais izskats un iepakojums
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletes ir ovālas, nedaudz abpusēji izliektas, dzeltenas, apvalkotas, ar iespiedumu "C75" vienā pusē un "A75" otrā pusē. DuoPlavin tiek piegādāts kastītēs, kas satur:
- 14, 28, 30 un 84 tabletes alumīnija / alumīnija blisteros
- 30x1, 50x1, 90x1 un 100x1 tablete vienas devas perforētos alumīnija / alumīnija blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR Plēvi
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (sērūdeņraža veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes (ASS).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra apvalkotā tablete satur 7 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dzeltens, ovāls, nedaudz abpusēji izliekts, ar iegravētu "C75" vienā pusē un "A75" otrā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
DuoPlavin ir indicēts aterotrombotisku notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar klopidogrelu un acetilsalicilskābi (ASS).
DuoPlavin ir zāles, kas sastāv no fiksētas devas kombinācijas un ir paredzētas terapijas turpināšanai:
• akūts koronārais sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q viļņiem), ieskaitot pacientus, kuriem pēc perkutānas koronārās iejaukšanās tiek veikta stenta ievietošana
• akūts koronārais sindroms ar ST segmenta paaugstināšanos zāļu terapijas pacientiem, kuri ir kandidāti trombolītiskai terapijai.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie un veci cilvēki
DuoPlavin lieto kā vienu 75 mg / 75 mg dienas devu.
DuoPlavin lieto pēc ārstēšanas uzsākšanas ar klopidogrelu un ASS atsevišķi.
- Pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q viļņiem): Optimālais ārstēšanas ilgums nav oficiāli noteikts. Klīnisko pētījumu dati apstiprina lietošanu līdz 12 mēnešiem, un maksimālais ieguvums tika novērots pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacienti varētu gūt labumu no ārstēšanas turpināšanas ar vienu antitrombocītu līdzekli.
- Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu: Terapija jāsāk pēc iespējas ātrāk pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz 4 nedēļas. Šajā gadījumā klopidogrela un ASS kombinācijas ieguvums ilgāk par četrām nedēļām nav pētīts (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacienti varētu gūt labumu no ārstēšanas turpināšanas ar vienu antitrombocītu līdzekli.
Ja esat izlaidis devu:
• 12 stundu laikā pēc ierastā laika: pacientiem nekavējoties jālieto deva un nākamā jālieto parastajā laikā.
• ilgāk par 12 stundām: pacientiem deva jālieto paredzētajā laikā un nedrīkst lietot divas devas vienlaikus.
Pediatriskā populācija
DuoPlavin drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, vēl nav pierādīta.DuoPlavin nav ieteicams šai populācijai.
Nieru mazspēja
DuoPlavin nedrīkst lietot pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).
Terapeitiskā pieredze pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt apakšpunktu 4.4). Tādēļ šiem pacientiem ieteicams lietot DuoPlavin piesardzīgi.
Aknu mazspēja
DuoPlavin nedrīkst lietot pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).
Terapeitiskā pieredze pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuriem var būt hemorāģiska diatēze, ir ierobežota (skatīt apakšpunktu 4.4). Tādēļ šiem pacientiem ieteicams lietot DuoPlavin piesardzīgi.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
To var ievadīt kopā ar ēdienu vai bez tā.
04.3 Kontrindikācijas
Abu zāļu sastāvdaļu dēļ DuoPlavin ir kontrindicēts šādos gadījumos:
• Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai kādu no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Smaga aknu mazspēja.
• Notiek patoloģiska asiņošana, piemēram, piem. peptiskas čūlas vai asiņošanas klātbūtnē
intrakraniāls.
Turklāt ASA klātbūtnes dēļ tā lietošana ir kontrindicēta arī šādos gadījumos:
• Paaugstināta jutība pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un astmas sindroms, rinīts un deguna polipi. Pacienti ar mastocitozi, kuriem acetilsalicilskābes lietošana var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot asinsrites šoku ar pietvīkumu, hipotensiju, tahikardiju un vemšanu).
• Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss
• Grūtniecības trešais trimestris (skatīt 4.6. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi
Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, ja ārstēšanas laikā parādās klīniskie simptomi, kas liecina par asiņošanu, jāapsver pilnīga asins analīze un / vai citi atbilstoši testi (skatīt 4.8. Apakšpunktu). DuoPlavin ir divu trombocītu antitrombocītu līdzekļu kombinācija. jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem var būt palielināta asiņošana pēc traumas, operācijas vai citiem patoloģiskiem stāvokļiem, un pacientiem, kuri tiek ārstēti ar citiem NPL, ieskaitot COX-2 inhibitorus. heparīns, glikoproteīna IIb / IIIa inhibitori, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) ) vai trombolītiskiem līdzekļiem. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas pazīmes, tostarp slēptu asiņošanu, īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās un / vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijas. Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālos antikoagulantus, jo tas var palielināt asiņošanas intensitāti (skatīt apakšpunktu 4.5).
Pirms jebkādas operācijas un pirms jaunu zāļu lietošanas pacientiem jāinformē ārsts un zobārsts, ka viņi tiek ārstēti ar DuoPlavin. Ja pacientam plānota operācija, jāpārskata nepieciešamība pēc terapijas ar diviem antitrombocītu līdzekļiem un jāapsver iespēja lietot tikai vienu antitrombocītu līdzekli. Ja pacientiem uz laiku jāpārtrauc antitrombocītu terapija, DuoPlavin lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas.
DuoPlavin pagarina asiņošanas laiku, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem ar asinsizplūdumiem (īpaši kuņģa-zarnu trakta un intraokulāriem).
Pacienti arī jābrīdina, ka DuoPlavin lietošana var paildzināt jebkādu asiņošanu un ka neparastas asiņošanas gadījumā (pēc atrašanās vietas vai ilguma) viņiem jāinformē ārsts.
Trombotiska trombocitopēniskā purpura (PTT)
Trombotiskā trombocitopēniskā purpura (TTP) pēc klopidogrela lietošanas ir ziņota ļoti reti, dažreiz pēc īsas iedarbības. To raksturo trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiskā anēmija, kas saistīta ar vai ar neiroloģiskām problēmām, nieru darbības traucējumiem vai drudzi.
TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kas prasa tūlītēju ārstēšanu, ieskaitot plazmasferēzi.
Iegūta hemofilija
Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūto hemofiliju. Izolēta aktivēta daļēja tromboplastīna laika (aPTT) pagarināšanās gadījumā ar pastāvīgu asiņošanu vai bez tās, jāapsver iegūtā hemofilija. Pacienti ar apstiprinātu iegūtās hemofilijas diagnozi jāpārvalda un jāārstē medicīnas speciālistiem. Ārstēšana ar klopidogrelu jāpārtrauc.
Nesen pārejošs išēmisks lēkme vai insults
ĀSK kombinācija ar klopidogrelu ir parādījusi pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar nesenu pārejošu išēmisku lēkmi vai insultu, kuriem ir augsts išēmisku notikumu atkārtošanās risks. Tāpēc šī kombinācija jālieto piesardzīgi ārpus klīniskām situācijām, kad asociācija ir devusi labumu.
Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakoģenētika: Lietojot klopidogrelu ieteicamajā devā pacientiem ar vāju CYP2C19 metabolizētāju, klopidogrela aktīvā metabolīta veidošanās samazinās un ietekme uz trombocītu funkciju ir neliela. Ir pieejami testi, lai identificētu pacienta CYP2C19 genotipu.
Tā kā CYP2C19 daļēji klopidogrelu pārvērš par savu aktīvo metabolītu, paredzams, ka, lietojot zāles, kas inhibē šī enzīma aktivitāti, samazināsies klopidogrela aktīvā metabolīta farmakoloģiskais līmenis. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkos ir jāatsakās no vienlaicīgas spēcīgu vai mērenu CYP2C19 inhibitoru lietošanas (CYP2C19 inhibitoru sarakstu skatīt 4.5. Apakšpunktā; skatīt arī 5.2. Apakšpunktu).
Tienopiridīnu krusteniskās reakcijas
Pacienti jānovērtē attiecībā uz paaugstinātu jutību pret tienopiridīniem (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prasugrelu), jo ir ziņots par tienopiridīnu krustenisko reakciju (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Tienopiridīni var izraisīt vidēji smagas vai smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioneirotisko tūsku vai hematoloģiskas krusteniskas reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi alerģiska un / vai hematoloģiska reakcija pret vienu tienopiridīnu, var būt paaugstināts risks iegūt tādu pašu vai "citu reakciju" pret citu tienopiridīnu. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret tienopiridīniem ieteicams novērot paaugstinātas jutības pazīmes.
ASA klātbūtnes dēļ ieteicams ievērot piesardzību
• pacientiem ar astmu vai alerģiskiem traucējumiem anamnēzē paaugstināta jutīguma reakciju riska dēļ
• pacientiem ar podagru, jo nelielas ASS devas palielina urātu koncentrāciju
• bērniem un jauniešiem līdz 18 gadu vecumam, jo pastāv iespējama saistība starp ASS un Reja sindromu. Reja sindroms ir ļoti reta slimība, kas var būt letāla.
• Šīs zāles jāievada stingrā medicīniskā uzraudzībā pacientiem ar glikozes 6 fosfāta dehidrogenāzes (G6PD) deficītu hemolīzes riska dēļ (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Kuņģa -zarnu trakta (GI) sistēma
DuoPlavin jālieto piesardzīgi pacientiem ar peptisku čūlu vai kuņģa -divpadsmitpirkstu zarnas asiņošanu vai nelieliem kuņģa -zarnu trakta augšdaļas traucējumiem, jo to cēlonis var būt kuņģa čūla, kas var izraisīt kuņģa asiņošanu. Ir ziņots par kuņģa -zarnu trakta (GI) blakusparādībām, ieskaitot sāpes vēderā, dedzināšanu, sliktu dūšu, vemšanu un kuņģa -zarnu trakta asiņošanu. Nelieli kuņģa -zarnu trakta traucējumi, piemēram, dispepsija, ir bieži sastopami un var rasties jebkurā terapijas laikā. Jāuzrauga kuņģa -zarnu trakta čūlas pazīmes un asiņošana, pat ja nav bijuši kuņģa -zarnu trakta traucējumi. Pacienti jāinformē par kuņģa -zarnu trakta blakusparādību pazīmēm un simptomiem, kā arī par pasākumiem, kas jāveic, ja tie rodas (skatīt apakšpunktu 4.8).
Palīgvielas
DuoPlavin satur laktozi. Zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.Šīs zāles satur hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Perorālie antikoagulanti
Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālos antikoagulantus, jo tas var palielināt asiņošanas intensitāti (skatīt apakšpunktu 4.4). Lai gan, 75 mg klopidogrela lietošana dienā nemainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR) pacientiem, kuri ilgstoši ārstējās ar varfarīnu, vienlaikus lietojot klopidogrelu un varfarīnu, palielinās asiņošanas risks. nav atkarīgs no hemostāzes.
Glikoproteīna IIb / IIIa inhibitori
Pacientiem, kuri vienlaikus lieto glikoproteīna IIb / IIIa inhibitorus, DuoPlavin jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.4).
Heparīns
Klīniskā pētījumā, kas tika veikts veseliem cilvēkiem, pēc klopidogrela lietošanas heparīna deva nebija jāmaina, kā arī heparīna ietekme uz koagulāciju nebija mainīta. Vienlaicīga heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisīto trombocītu agregācijas inhibīciju. Iespējama farmakodinamiskā mijiedarbība starp DuoPlavin un heparīnu, palielinot asiņošanas risku, tādēļ vienlaicīga lietošana jāveic piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.4).
Trombolītiskie līdzekļi
Klopidogrela, fibrīna vai nefibrīnam specifisku trombolītisku zāļu un heparīnu vienlaicīgas lietošanas drošība ir pētīta pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas biežums bija līdzīgs tam, kas novērots, lietojot trombolītiskas zāles un heparīnu kopā ar ASS (skatīt 4.8. Apakšpunktu). DuoPlavin un citu trombolītisko līdzekļu vienlaicīgas lietošanas drošība nav oficiāli pierādīta, un tā jāveic piesardzīgi ( skatīt apakšpunktu 4.4).
NPL
Klīniskajā pētījumā, kas tika veikts ar veseliem brīvprātīgajiem, vienlaikus lietojot klopidogrelu un naproksēnu, palielinājās slēpta kuņģa -zarnu trakta asiņošana. Līdz ar to nav ieteicams vienlaikus lietot NPL, ieskaitot COX-2 inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4.4).
Eksperimentālie dati liecina, ka vienlaikus lietojot, ibuprofēns var mazināt aspirīna devas ietekmi uz trombocītu agregāciju. Tomēr šo datu ierobežojumi un neskaidrības saistībā ar datu ekstrapolāciju ex vivo klīniskais stāvoklis nozīmē, ka nevar izdarīt stingrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un ka neuzskata, ka klīniski nozīmīga iedarbība, iespējams, būtu gadījuma rakstura ibuprofēna lietošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Metamizols
Vienlaicīgi lietojot, metamizols var samazināt ASS ietekmi uz trombocītu agregāciju. Tādēļ šī kombinācija jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri kardioprotekcijai lieto mazas ASS devas.
Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI)
Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, SSAI lietošana vienlaikus ar klopidogrelu jāveic piesardzīgi.
Cita vienlaicīga terapija ar klopidogrelu
Tā kā klopidogrelu daļēji pārvērš par tā aktīvo metabolītu, izmantojot CYP2C19, paredzams, ka, lietojot zāles, kas inhibē šī enzīma aktivitāti, samazināsies klopidogrela aktīvā metabolīta farmakoloģiskais līmenis. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme ir nav pārliecināts. Piesardzības nolūkos ir jāatsakās no vienlaicīgas spēcīgu vai mērenu CYP2C19 inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Zāles, kas inhibē CYP2C19, ir omeprazols un ezomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, ciprofloksacīns, cimetidīns, karbamazepīns, okskarbazepīns un hloramfenikols.
Protonu sūkņa inhibitori (PPI):
Vienlaicīga omeprazola deva 80 mg dienā un klopidogrela lietošana vienlaikus un ar 12 stundu starplaiku samazināja aktīvā metabolīta iedarbību par 45% (piesātinošā deva) un par 40% (uzturošā deva). Samazinājums bija saistīts ar samazināšanos inhibējot trombocītu agregāciju par 39% (piesātinošā deva) un 21% (uzturošā deva). līdzīga mijiedarbība. Gan klīniskajos, gan novērošanas pētījumos ir ziņots par pretrunīgiem datiem par šīs farmakokinētiskās (PK) / farmakodinamiskās (PD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz galvenajiem kardiovaskulāriem notikumiem. Piesardzības nolūkos ir jāatsakās no vienlaicīgas omeprazola vai esomeprazola lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.4).
Lietojot pantoprazolu un lansoprazolu, tika novērota mazāk izteikta metabolītu iedarbības samazināšanās.
Vienlaicīgas ārstēšanas ar pantoprazolu 80 mg vienu reizi dienā gadījumā aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinājās par 20% (piesātinošā deva) un 14% (uzturošā deva). Tas bija saistīts ar trombocītu agregācijas vidējās inhibīcijas samazināšanos attiecīgi par 15% un 11%. Šie rezultāti liecina, ka klopidogrelu var lietot kopā ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas kuņģa skābes līmeni pazeminošas zāles, piemēram, H2 blokatori (izņemot cimetidīnu, kas ir CYP2C19 inhibitors) vai antacīdi, traucē klopidogrela antitrombocītu darbību.
Citas zāles
Ir veikti daudzi citi klīniskie pētījumi ar klopidogrelu un citām vienlaicīgām terapijām, lai izpētītu iespējamo farmakodinamisko un farmakokinētisko mijiedarbību. Lietojot klopidogrelu kopā ar atenololu vai nifedipīnu atsevišķi vai kombinācijā, netika novērota būtiska farmakodinamiskā mijiedarbība. Turklāt vienlaicīga fenobarbitāla vai estrogēna lietošana klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti būtiski neietekmēja.
Vienlaicīga lietošana ar klopidogrelu neietekmēja digoksīna un teofilīna farmakokinētiku. Antacīdi nemainīja klopidogrela uzsūkšanos.
CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, kurus metabolizē CYP2C9, var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.
Citas vienlaicīgas terapijas ar ASS
Ir ziņots par mijiedarbību ar šādām zālēm ar ASS:
Uricosurics (benzbromarons, probenecīds, sulfinpirazons)
Ieteicama piesardzība, jo ASS var kavēt urikozūrisko zāļu iedarbību, konkurētspējīgi izvadot urīnskābi.
Metotreksāts
Sakarā ar ASS klātbūtni metotreksāts, lietojot devās virs 20 mg nedēļā, vienlaikus ar DuoPlavin jālieto piesardzīgi, jo pēdējais var kavēt metotreksāta elimināciju caur nierēm, kas var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm.
Cita mijiedarbība ar ASA
Ir ziņots arī par mijiedarbību starp šādām zālēm un lielākām (pretiekaisuma) ASS devām: angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, acetazolamīds, pretepilepsijas līdzekļi (fenitoīns un valproiskābe), beta blokatori, diurētiskie līdzekļi un hipoglikemizējošie līdzekļi perorāli.
Cita mijiedarbība ar klopidogrelu un ASS
Vairāk nekā 30 000 pacientu tika iekļauti klīniskajos pētījumos ar klopidogrelu + ASS, ja uzturošās devas bija mazākas vai vienādas ar 325 mg, un viņi vienlaikus saņēma dažādas zāles, ieskaitot diurētiskos līdzekļus, beta blokatorus, AKE inhibitorus, kalcija kanālu blokatorus, holesterīna līmeni pazeminošos līdzekļus, koronāro asinsvadu paplašinātājus, pretdiabēta līdzekļus. (ieskaitot insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un glikoproteīna IIb / IIIa antagonistus bez pierādījumiem par klīniski nozīmīgu negatīvu mijiedarbību.
Papildus iepriekš aprakstītajai informācijai par mijiedarbību ar īpašām zālēm, mijiedarbības pētījumi ar DuoPlavin un dažām zālēm, ko parasti lieto pacientiem ar aterotrombotisku slimību, nav veikti.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav pieejami klīniskie dati par DuoPlavin iedarbību grūtniecības laikā.DuoPlavin nedrīkst lietot pirmajos divos grūtniecības trimestros, ja vien sievietes klīniskais stāvoklis neprasa ārstēšanu ar klopidogrelu / ASS.
ASA klātbūtnes dēļ DuoPlavin ir kontrindicēts grūtniecības trešajā trimestrī.
Klopidogrels:
Tā kā nav klīnisku datu par klopidogrela iedarbību grūtniecības laikā, piesardzības nolūkos ieteicams izvairīties no diklopidogrela lietošanas grūtniecības laikā.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija / augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
KĀ:
Nelielas devas (līdz 100 mg dienā):
Klīniskie pētījumi liecina, ka devas līdz 100 mg dienā, kas paredzētas tikai dzemdību vajadzībām un kurām nepieciešama speciālista uzraudzība, šķiet drošas.
Devas 100-500 mg dienā:
Nav pietiekamas klīniskās pieredzes par devu lietošanu virs 100 mg dienā un līdz 500 mg dienā.
Tādēļ tālāk norādītie ieteikumi par devām 500 mg dienā un vairāk ir spēkā arī šajā devu diapazonā.
Devas 500 mg un vairāk dienā:
Prostaglandīnu sintēzes kavēšana var nelabvēlīgi ietekmēt grūtniecību un / vai embrija -augļa attīstību. Epidemioloģisko pētījumu dati liecina, ka pēc sintēzes inhibitora lietošanas ir palielināts spontāno abortu, sirds malformāciju un gastroschisis risks. Prostaglandīni grūtniecības sākumā. Absolūtais sirds risks anomālijas palielinās no mazāk nekā 1% līdz aptuveni 1,5%. Tiek uzskatīts, ka risks palielinās līdz ar devu un terapijas ilgumu.
Ir pierādīts, ka prostaglandīnu sintēzes inhibitoru lietošana dzīvniekiem izraisa reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis) acetilsalicilskābi drīkst ievadīt tikai tad, ja tas ir absolūti nepieciešams. ), devai jābūt pēc iespējas mazākai un ārstēšanas ilgumam pēc iespējas īsākam.
Kopš sestā grūtniecības mēneša sākuma visi prostaglandīnu sintēzes inhibitori var pakļaut augli:
• kardiopulmonāla toksicitāte (ar priekšlaicīgu artēriju kanāla slēgšanu un plaušu hipertensiju);
• nieru disfunkcija, kas ar oligo-hidroamniju var attīstīties par nieru mazspēju;
mātei un jaundzimušajam grūtniecības beigās:
• iespējama asiņošanas laika pagarināšanās, antitrombocītu iedarbība, kas var rasties pat ļoti mazās devās;
• dzemdes kontrakciju kavēšana, kam seko dzemdību aizkavēšanās vai paildzināšanās.
Grūtniecība
Nav zināms, vai klopidogrels izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka klopidogrels izdalās pienā. Ir zināms, ka ASA ierobežotos daudzumos izdalās mātes pienā.
Ārstēšanas laikā ar DuoPlavin zīdīšana jāpārtrauc.
Auglība
Nav zināmi dati par DuoPlavin fertilitāti. Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrels nemaina auglību. Nav zināms, vai ASA deva DuoPlavin maina auglību.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
DuoPlavin neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Klopidogrela drošība ir novērtēta vairāk nekā 42 000 pacientu, kuri piedalījās klīniskajos pētījumos, tostarp vairāk nekā 30 000 pacientu, kuri tika ārstēti ar klopidogrelu + ASS, un vairāk nekā 9000 pacientu, kuri tika ārstēti vienu gadu vai ilgāk. Tālāk ir aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas četros pamatpētījumos, CAPRIE pētījumā (salīdzinošs pētījums starp klopidogrelu un ASS) un pētījumos CURE, CLARITY un COMMIT (pētījumi, kuros klopidogrelu salīdzina kombinācijā ar ASS un tikai ASA). CAPRIE pētījumā klopidogrels 75 mg dienā kopumā bija salīdzināms ar ASA 325 mg dienā neatkarīgi no pacientu vecuma, dzimuma un rases. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei spontāni ziņots par citām blakusparādībām.
Asiņošana ir visbiežāk ziņotā reakcija gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas pieredzē, kur par to galvenokārt ziņots pirmā ārstēšanas mēneša laikā. CAPRIE pētījumā gan ar klopidogrelu, gan ar ASS ārstētiem pacientiem "jebkura veida asiņošana bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS gadījumā bija līdzīga.
CURE pētījumā 7 dienas pēc koronāro artēriju šuntēšanas pacientiem, kuri pārtrauca terapiju vairāk nekā 5 dienas pirms operācijas, 7 dienas pēc koronāro artēriju šuntēšanas nebija pārmērīgas lielas asiņošanas. Dienas pirms šuntēšanas operācijas klopidogrela sastopamība bija 9,6% + ASA un 6,3% tikai ASA.
CLARITY pētījumā klopidogrela + ASS grupā kopumā palielinājās asiņošana, salīdzinot ar ASA grupu. Lielas asiņošanas biežums grupās bija līdzīgs. Šis konstatējums bija konsekvents visās pacientu apakšgrupās, kas noteiktas pēc sākotnējām īpašībām un pēc fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veida. COMMIT pētījumā tika konstatēts, ka kopējais smadzeņu asiņošanas līmenis, kas nav cerebrāls vai nav cerebrāls asiņošana abās grupās bija zema un līdzīga.
Blakusparādību tabula
Tālāk esošajā tabulā ir uzskaitītas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos vai par kurām spontāni ziņots, lietojot tikai klopidogrelu, lietojot tikai ASS vai lietojot klopidogrelu kombinācijā ar ASS. To biežums ir noteikts, izmantojot šādus nosacījumus: bieži (≥1 / 100,
* Literatūrā sniegta informācija par ASA ar biežumu "nav zināma".
** Informācija par klopipdogrelu ar biežumu "nav zināma".
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas. Tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Klopidogrels
Klopidogrela pārdozēšana var pagarināt asiņošanas laiku un izraisīt asiņošanas komplikācijas. Ja tiek novērota asiņošana, jāapsver piemērota terapija.
Klopidogrela farmakoloģiskajai aktivitātei nav zināms pretlīdzeklis. Ja nepieciešama ātra pagarināta asiņošanas laika korekcija, trombocītu pārliešana var mainīt klopidogrela iedarbību.
KĀ
Ar mērenu intoksikāciju ir saistīti šādi simptomi: reibonis, galvassāpes, troksnis ausīs, apjukums un kuņģa -zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā).
Smagas intoksikācijas gadījumā rodas nopietni skābju un bāzes līdzsvara traucējumi Sākotnējā hiperventilācija izraisa elpošanas alkalozi. Metabolisko acidozi izraisa arī salicilātu klātbūtne.Tā kā bērni un zīdaiņi bieži tiek novēroti tikai progresējošā intoksikācijas stadijā, viņi parasti jau ir sasnieguši acidozes stadiju.
Var rasties arī šādi simptomi: hipertermija un svīšana, kas izraisa dehidratāciju, nemieru, krampjus, halucinācijas un hipoglikēmiju. Nervu sistēmas depresija var izraisīt komu, sirds un asinsvadu sabrukumu un elpošanas apstāšanos. Nāvējošā acetilsalicilskābes deva ir 25-30 g. Salicilātu koncentrācija plazmā virs 300 mg / l (1,67 mmol / l) norāda uz intoksikāciju.
Klopidogrela / ASS fiksētās devas kombinācijas pārdozēšana var būt saistīta ar pastiprinātu asiņošanu un no tā izrietošām asiņošanas komplikācijām klopidogrela un ASS farmakoloģiskās aktivitātes dēļ.
Akūtā un hroniskā acetilsalicilskābes pārdozēšanas gadījumā var rasties nekardiogēna plaušu tūska (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Ja norīta toksiska deva, nepieciešama hospitalizācija. Vidējas intoksikācijas gadījumā var mēģināt izraisīt vemšanu; neveiksmes gadījumā ir norādīta kuņģa skalošana. Pēc tam tiek ievadīta aktivētā ogle (adsorbents) un nātrija sulfāts (caurejas līdzeklis). Ir norādīta urīna sārmināšana (250 mmol nātrija bikarbonāta 3 stundas), kontrolējot urīna pH. Smagas intoksikācijas gadījumā priekšroka tiek dota hemodialīzes ārstēšanai. Citas intoksikācijas pazīmes jāārstē, pamatojoties uz simptomiem.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, antitrombocītu līdzekļi, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC30.
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir priekšzāles, un viens no tā metabolītiem ir trombocītu agregācijas inhibitors. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīna difosfāta (ADP) saistīšanos ar tā trombocītu P2Y12 receptoru un līdz ar to inhibē GPIIb-IIIa glikoproteīnu kompleksa ADP mediēto aktivāciju, un tādējādi tiek kavēta trombocītu agregācija. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ trombocīti, kas pakļauti klopidogrela iedarbībai, tiek ietekmēti visu atlikušo mūžu (aptuveni 7-10 dienas), un normālas trombocītu funkcijas atjaunošanās notiek atkarībā no trombocītu aprites. Trombocītu agregāciju, ko izraisa citi agonisti, izņemot ADP, kavē arī, bloķējot trombocītu aktivācijas pastiprināšanos atbrīvotā ADP dēļ.
Tā kā aktīvo metabolītu ražo CYP450 enzīmu darbība, no kuriem daži ir polimorfiski vai pakļauti citu zāļu inhibīcijai, ne visiem pacientiem būs adekvāta trombocītu inhibīcija.
Farmakodinamiskās īpašības
Atkārtotas 75 mg klopidogrela devas dienā izraisīja izteiktu ADP izraisītas trombocītu agregācijas kavēšanu; inhibīcija pakāpeniski palielinājās, lai stabilizētos no trešās līdz septītajai dienai. Šajā līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots, lietojot devu 75 mg dienā, svārstījās no 40 līdz 60%. Trombocītu agregācija un asiņošanas laiks pakāpeniski atgriezās sākotnējā stāvoklī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Acetilsalicilskābe kavē trombocītu agregāciju, neatgriezeniski bloķējot prostaglandīnu ciklooksigenāzi, un tādējādi kavē tromboksāna A2 sintēzi, kas ir trombocītu agregācijas un vazokonstrikcijas induktors. Šis efekts saglabājas visā trombocītu dzīves ciklā.
Eksperimentālie dati liecina, ka vienlaikus lietojot, ibuprofēns var mazināt aspirīna devas ietekmi uz trombocītu agregāciju. Pētījumā konstatēts, ka, lietojot vienu 400 mg ibuprofēna devu 8 stundu laikā pirms vai 30 minūšu laikā pēc tūlītējas darbības aspirīna (81 mg), ASS ietekme uz tromboksāna veidošanos vai trombocītu agregāciju samazinājās. šo datu ierobežojumi un neskaidrības par datu ekstrapolāciju ex vivo klīniskajai situācijai, nozīmē, ka nevar izdarīt stingrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un ka neuzskata par iespējamu klīniski nozīmīgu ietekmi gadījuma rakstura ibuprofēna lietošanas gadījumā.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Klopidogrela + ASS drošums un efektivitāte tika novērtēta trijos dubultmaskētajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā 61 900 pacientu: CURE, CLARITY un COMMIT pētījums, kurā salīdzināja klopidogrelu + ASS salīdzinājumā ar ASA atsevišķi, abas kopā lietojot kopā ar citām standarta terapijām. pētījums tika veikts 12 562 pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q viļņa), kuriem pēdējo 24 stundu laikā bija sākusies pēdējā sāpju epizode krūtīs vai simptomi, kas atbilst išēmijai. Pacientiem bija jāveic EKG izmaiņas, kas atbilst jaunai išēmijai, vai sirds enzīmu vai troponīna I vai T līmeņa paaugstināšanās vismaz 2 reizes virs normas augšējās robežas. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, kam seko 75 mg dienā, N = 6 259) + ASS (75-325 mg vienu reizi dienā) vai tikai ASS (N = 6303) (75-325 mg vienu reizi dienā) un citus standarta terapijas. Pacienti tika ārstēti līdz vienam gadam. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) saņēma vienlaicīgu terapiju ar GPIIb / IIIa receptoru antagonistiem. Heparīns tika ievadīts vairāk nekā 90% pacientu, un vienlaicīga terapija ar heparīnu būtiski neietekmēja klopidogrela + ASS un ASS relatīvo asiņošanas ātrumu.
Pacientu skaits, kuriem bija primārais parametrs [nāve no sirds un asinsvadu sistēmas slimībām, miokarda infarkts (MI) vai insults), bija 582 (9,3%) klopidogrela + ASS grupā un 719 (11,4%) grupā, kas tika ārstēta tikai ar ASS, un 20 % relatīvā riska samazinājums (RRR) (95% TI no 10% līdz 28%; p = 0,00009) klopidogrela un ĀSK grupā (riska samazinājums salīdzinājumā ar 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29%, ja viņiem tika veikta perkutāna translumināla koronārā angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta, un 10%, ja tiek veikta koronāro artēriju šuntēšana (CABG). Tika novērsti jauni notikumi. sirds un asinsvadu (primārais mērķa kritērijs), relatīvais risks samazinājās par 22% (TI: 8,6 līdz 33,4), 32% (TI: 12,8) līdz 46,4), 4% (TI: -26, 9 līdz 26,7), 6% (TI: -33,5 līdz 34,3) un 14% (TI: -31,6 līdz 44,2) pētījuma intervālos 0-1, 1 -3, Attiecīgi 3-6, 6-9 un 9-12 mēneši.Tāpēc papildus 3 mēnešiem no ārstēšanas laikā novērotais ieguvums klopidogrela + ĀSK grupā vēl vairāk nepalielinājās, kamēr saglabājās asiņošanas risks (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klopidogrela lietošana CURE bija saistīta ar nepieciešamību samazināt trombolītisko ārstēšanu (RRR = 43,3%; TI: 24,3%līdz 57,5%) un GPIIb / IIIa inhibitoriem (RRR = 18, 2%; TI: 6,5%, 28,3) %).
Pacientu skaits, kam bija primārais parametrs (nāve no sirds un asinsvadu sistēmas slimībām, miokarda infarkts, insults vai ugunsizturīga išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela + ASS grupā un 1 187 (18,8%)) grupā, kas tika ārstēta tikai ar ASS. relatīvais riska samazinājums par 14% (95% TI no 6% līdz 21%, p = 0,0005) grupai, kas tika ārstēta ar klopidogrelu + ĀSK. Šo ieguvumu galvenokārt noteica statistiski nozīmīgs miokarda infarkta biežuma samazinājums [287 (4,6 %) grupā, kas tika ārstēta ar klopidogrelu + ASS, un 363 (5,8%) grupā, kas tika ārstēta tikai ar ASS]. Netika novērota ietekme uz nestabilās stenokardijas atkārtotu hospitalizāciju.
Rezultāti, kas iegūti populācijās ar dažādām īpašībām (piemēram, nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q viļņiem, zems vai augsts riska līmenis, diabēts, nepieciešamība pēc revaskularizācijas, vecums, dzimums utt.), Tika konstatēts, ka tie atbilst primārā rezultātiem. Jo īpaši post-hoc analīzē, kurā piedalījās 2172 pacienti (17 % no kopējā CURE pētījuma populācijas), kuriem tika veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), dati uzrādīja nozīmīgu 26,2 % RRR par labu klopidogrelam. līdz primārajam mērķa kritērijam (sirds un asinsvadu nāve, miokarda infarkts, insults) un nozīmīgam RRR 23,9% otrajam primārajam mērķa kritērijam (nāve no sirds un asinsvadu, miokarda infarkts, insults vai ugunsizturīga išēmija). Turklāt klopidogrela drošības profils šī pacientu apakšgrupa neatklāja nekādas īpašas problēmas, un tāpēc šīs apakšgrupas iegūtie rezultāti atbilst pētījuma kopējiem rezultātiem.
Pacientiem ar akūtu ST segmenta paaugstinātu MI klopidogrela drošība un efektivitāte tika novērtēta 2 randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos-CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā piedalījās 3491 pacients, kuri 12 stundu laikā pēc ST segmenta paaugstināta MI sākuma parādījās un bija trombolītiskās terapijas kandidāti. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, kam sekoja 75 mg dienā)., N = 1752) + ASS vai tikai ASA (n = 1739) (150 līdz 325 mg piesātinošā deva, kam seko 75-162 mg dienā), fibrinolītiskās zāles un, ja nepieciešams, heparīns. Novērotas 30 dienas. Primārais mērķa kritērijs bija vienas no šādiem notikumiem: ar infarktu saistīta artēriju oklūzija, kas konstatēta pirms izlādes angiogrāfijā, vai nāve, vai MI atkārtošanās pirms koronārās angiogrāfijas. pacientiem, kuriem nav veikta koronārā angiogrāfija, primārais parametrs bija nāve vai MI atkārtošanās līdz 8. dienai Pacientu populācijā bija 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu vecumā no 65 gadiem . Kopumā 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskos līdzekļus (specifiskais fibrīns: 68,7%, nespecifiskais fibrīns: 31,1%), 89,5% heparīna, 78,7% beta blokatoru, 54,7% AKE inhibitoru un 63% statīnu. Primārā mērķa kritērija sastopamība bija 15,0% pacientiem klopidogrela + ASS grupā un 21,7% pacientiem tikai ASA grupā, ar 6,7% absolūtu samazinājumu un 36% riska samazinājumu par labu klopidogrelam (95% TI: 24, 47%; ar sirdslēkmi saistītas daļiņas). ieguvums bija konsekvents visās iepriekš noteiktās apakšgrupās, ieskaitot ar vecumu saistītas apakšgrupas un dzimumu, sirdslēkmes atrašanās vietu un izmantotā fibrinolītiskā vai heparīna veidu.
COMMIT pētījumā ar 2x2 faktoriālu dizainu tika iekļauti 45 852 pacienti, kuri 24 stundu laikā pēc aizdomas par MI simptomu parādīšanos sniedza atbalstu EKG novirzēm (piemēram, ST segmenta pacēlums, ST segmenta pazemināšanās vai aizsprostojums). Kreisais zars). Pacienti 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n = 22 961) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) vai tikai ASS (162 mg dienā) (n = 22 891). primārie parametri bija nāve jebkura iemesla dēļ un pirmais atkārtotas infarkta, insulta vai nāves gadījums. Iedzīvotāju vidū bija 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥ 60 gadu vecumā (26% ≥ 70 gadi) un 54,5% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels + ASS ievērojami samazināja relatīvo nāves risku no jebkura iemesla par 7% (p = 0,029) un relatīvā atkārtotas infarkta, insulta vai nāves kombinācijas risku par 9% (p = 0,002), absolūti samazinoties par 0,5% un attiecīgi 0,9%. Šis ieguvums bija saskaņā ar vecumu, dzimumu un fibrinolītisko līdzekļu lietošanu vai citādi, un tas tika novērots jau pirmajās 24 stundās.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atcēlusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar DuoPlavin visās pediatriskās populācijas apakšgrupās koronāro aterosklerozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Klopidogrels:
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas un atkārtotas perorālas devas 75 mg dienā klopidogrels ātri uzsūcas. Maksimālais nemainītā klopidogrela vidējais līmenis plazmā (aptuveni 2,2–2,5 ng / ml pēc vienas 75 mg perorālas devas) rodas aptuveni 45 minūtes pēc devas. Uzsūkšanās ir vismaz 50%, pamatojoties uz klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu.
Izplatīšana:
In vitrvai, klopidogrels un tā galvenais (neaktīvais) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (attiecīgi 98% un 94%). Obligācija nav piesātināta in vitro plašā koncentrāciju diapazonā.
Biotransformācija
Klopidogrelu galvenokārt metabolizē aknas. In vitro Un in vivoKlopidogrels tiek metabolizēts, izmantojot divus galvenos metabolisma ceļus: viens ar esterāzes starpniecību noved pie hidrolīzes tā neaktīvajā karbonskābes atvasinājumā (85% no cirkulējošajiem metabolītiem), bet otrs- ar vairākiem P450 citohromiem. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par starpposma metabolītu 2- okso -klopidogrels Turpmāka 2-okso-klopidogrela starpposma metabolīta transformācija noved pie aktīvā metabolīta-klopidogrela tiola atvasinājuma-veidošanās. In vitro šo metabolisma ceļu nodrošina CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izolētais aktīvais tiola metabolīts vitrvai arī tas ātri un neatgriezeniski saistās ar trombocītu receptoriem, kā rezultātā tiek kavēta trombocītu agregācija.
Pēc vienas 300 mg klopidogrela piesātinošās devas ievadīšanas aktīvā metabolīta Cmax bija divas reizes augstāks nekā pēc 75 mg uzturošās devas ievadīšanas 4 dienas. Cmax tiek novērots apmēram 30 līdz 60 minūtes pēc ievadīšanas.
Eliminācija
Cilvēkiem pēc 14C iezīmēta klopidogrela iekšķīgas lietošanas aptuveni 50% izdalās ar urīnu un aptuveni 46% ar izkārnījumiem 120 stundu laikā pēc devas ievadīšanas. Pēc vienas 75 mg devas klopidogrela pussabrukšanas periods ir aptuveni 6 Galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods ir 8 stundas pēc vienreizējas un atkārtotas devas ievadīšanas.
Farmakoģenētika
CYP2C19 ir iesaistīts gan aktīvā metabolīta, gan 2-okso-klopidogrela starpposma metabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika un antitrombocītu iedarbība, mērot ar trombocītu agregācijas metodēm ex vivo, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa.
Alēle CYP2C19 * 1 ir atbildīga par pilnībā funkcionējošu metabolismu, savukārt CYP2C19 * 2 un CYP2C19 * 3 alēles atbilst nefunkcionālam metabolismam. CYP2C19 * 2 un CYP2C19 * 3 alēles veido lielāko daļu traucētu alēļu metabolizējošos kaukāziešu (85%) un aziātiem (99%). Citas alēles, kas saistītas ar metabolisma neesamību vai samazināšanos, ir retāk sastopamas un ietver CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 un * 8. Sliktam metabolizētājam būs divas nefunkcionējošas alēles, kā minēts iepriekš. CYP2C19 genotipiem, kas pieder vājiem metabolizētājiem, ir aptuveni 2% kaukāziešiem, 4% melnādainiem un 14% ķīniešiem. Ir pieejami testi, lai identificētu pacienta CYP2C19 genotipu.
Kombinētajā pētījumā, kurā piedalījās 40 veseli indivīdi, 10 subjekti katrā no 4 CYP2C19 metabolizējošajām grupām (īpaši ātra, plaša, vidēja un lēna), novērtēja farmakokinētisko un trombocītu trombocītu atbildes reakciju, izmantojot 300 mg klopidogrela, kam sekoja 75 mg dienā un 600 mg, kam seko 150 mg dienā 5 dienas (līdzsvara stāvoklis) katrai grupai. Aktīvo metabolītu iedarbībā un vidējā trombocītu agregācijas (PAH) inhibīcijā nebija būtiskas atšķirības starp īpaši ātrajiem, ekstensīvajiem un starpposma metabolizētājiem. Vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 63%. 71% salīdzinājumā ar ekstensīviem metabolizētājiem. Antitrombocītu atbildes reakcija pēc 300 mg / 75 mg klopidogrela lietošanas shēmas samazinājās vājiem metabolizētājiem ar vidējo PAH (5 mcM ADP) par 24% (24 stundas) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar „PAH, kas konstatēts ekstensīvos metabolizatoros par 39%. (24 stundas) un 58% (5. diena) un starpposma metabolizētājiem novēroja 37% (24 stundas) un 60% (5. diena). 600 mg / 150 mg deva, aktīvā metabolīta iedarbība bija lielāka nekā iedarbība tika konstatēts klopidogrela 300 mg / 75 mg grupā. Turklāt PAH bija 32% (24 stundas) un 61% (5. diena), kas ir augstāka vērtība nekā vāja metabolisma grupā, kas tika ārstēta ar 300 mg / 75 mg devu shēmu un bija līdzīgs citiem CYP2C19 metabolizētājiem, kuri tika ārstēti ar 300 mg / 75 mg devu režīmu. Klīnisko pētījumu rezultāti neuzrādīja atbilstošu devu šai pacientu grupai.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem metaanalīze, kurā bija iekļauti 6 pētījumi ar kopumā 335 subjektiem, kuri tika ārstēti ar klopidogrelu līdzsvara stāvoklī, parādīja aktīvā metabolīta iedarbības samazināšanos par 28% starpproduktu metabolizētājiem un 72% starpposma metabolizētājiem. bet trombocītu agregācijas inhibīcija (5 μM ADP) samazinājās ar PAH atšķirībām attiecīgi 5,9% un 21,4% salīdzinājumā ar ekstensīviem metabolizētājiem.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem iznākumiem ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem nav novērtēta prospektīvos, randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos. Tomēr pastāv vairākas retrospektīvas analīzes, lai novērtētu šo efektu pacientiem, kuri ārstēti ar klopidogrelu un kuriem ir genotipa rezultāti. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), un vairākas publicētas kohortas studijas.
TRITON-TIMI 38 pētījumā un 3 kohortas pētījumos (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotā pacientu grupa ar vidējiem un lēniem metabolizētājiem ziņoja par lielāku kardiovaskulāro notikumu (nāves, miokarda infarkta un insulta) vai stenta trombozes sastopamību. ekstensīviem metabolizētājiem.
CHARISMA pētījumā un kohortas pētījumā (Simon) palielināts notikumu biežums tika novērots tikai vājiem metabolizētājiem, salīdzinot ar ekstensīviem metabolizētājiem.
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā no kohortas pētījumiem (Trenk) netika novērots notikumu biežuma pieaugums, ņemot vērā metabolisma stāvokli.
Neviena no šīm analīzēm nebija atbilstoša izmēra, lai atklātu atšķirības rezultātos vājiem metabolizētājiem.
Īpašas populācijas
Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šajās īpašajās populācijās nav zināma.
Nieru mazspēja
Pēc atkārtotām klopidogrela dienas devām 75 mg dienā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 5 līdz 15 ml / min) ADP izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija zemāka (25%) nekā novērota veseliem cilvēkiem. asiņošanas laika pagarinājums bija līdzīgs tam, kāds tika novērots veseliem cilvēkiem, kuri saņēma klopidogrelu 75 mg dienā. Turklāt klīniska panesamība bija laba visiem pacientiem.
Aknu mazspēja
Pēc atkārtotām 75 mg klopidogrela devām 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADP izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga tai, kas novērota veseliem cilvēkiem.
Arī vidējais asiņošanas laika pagarinājums abās grupās bija līdzīgs.
Rase
CYP2C19 alēļu izplatība, kas izraisa samazinātu un vidēju CYP2C19 metabolisko aktivitāti, atšķiras atkarībā no rases / etniskās piederības (skatīt Farmakoģenētika). No literatūras Āzijas populācijās ir pieejami ierobežoti dati, lai novērtētu šī CYP genotipa noteikšanas klīnisko ietekmi uz klīniskajiem notikumiem.
Acetilsalicilskābe (ASS):
Uzsūkšanās
Pēc absorbcijas DuoPlavin sastāvā esošais ASS tiek hidrolizēts par salicilskābi ar salicilskābes maksimumu plazmā, kas rodas 1 stundas laikā pēc ievadīšanas; šie ASA līmeņi plazmā vairs nav nosakāmi 1,5-3 stundas pēc ievadīšanas.
Izplatīšana:
ASA saistās ar plazmas olbaltumvielām maz, un šķietamais izkliedes tilpums ir zems (10 l). Tās metabolīts, salicilskābe, ir cieši saistīts ar plazmas olbaltumvielām, bet tā saistīšanās ir atkarīga no koncentrācijas (nelineāra). Pie zemām koncentrācijām (albumīns. Salicilskābe ir plaši izplatīta visos ķermeņa audos un šķidrumos. centrālā nervu sistēma, cilvēka piens un augļa audi.
Biotransformācija un eliminācija
DuoPlavin sastāvā esošais ASS plazmā strauji hidrolizējas līdz salicilskābei, pusperiods ir 0,3–0,4 stundas, lietojot 75–100 mg ASS. Salicilskābe galvenokārt tiek konjugēta aknās, veidojot salicilurīnskābi, fenola glikuronīdu, acilglukuronīdu un citus nelielus metabolītus. DuoPlavin sastāvā esošās salicilskābes pussabrukšanas periods plazmā ir aptuveni 2 stundas. Salicilātu metabolisms ir piesātināts un pilnīgs ķermeņa klīrenss samazinās pie lielākas seruma koncentrācijas, jo aknas ir ierobežotas, veidojot gan salicilurīnskābi, gan fenola glikuronīdu. Pēc toksiskām devām (10-20 g) pusperiods plazmā var palielināties ilgāk par 20 stundām. Lietojot lielas ASS devas, salicilskābes eliminācija notiek pēc nulles kārtas kinētikas (t.i., eliminācijas ātrums ir nemainīgs attiecībā pret koncentrāciju plazmā) , ar šķietamo pusperiodu 6 stundas vai vairāk. Nemainītas aktīvās vielas izdalīšanās caur nierēm ir atkarīga no urīna pH. Ja urīna pH palielinās virs 6,5, brīvā salicilāta nieru klīrenss palielinās par 80%. Pēc terapeitisko devu ievadīšanas aptuveni 10% izdalās ar urīnu kā salicilskābe skābi, 75% kā salicilūrskābi, 10% kā fenola glikuronīdu un 5% kā salicilskābes acilglukuronīdu. Pamatojoties uz abu savienojumu farmakokinētiskajām un vielmaiņas īpašībām, klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība nav iespējama.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Klopidogrels
Neklīniskos pētījumos ar žurkām un paviāniem visbiežāk novērotais efekts bija aknu parametru izmaiņas. Tas tika novērots, lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedza atbilstošo klīnisko devu 75 mg dienā. aknu vielmaiņas enzīmi. Terapeitiskās devās klopidogrela ietekme uz aknu vielmaiņas enzīmiem netika novērota.
Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par sliktu kuņģa panesamību (gastrītu, kuņģa eroziju un / vai vemšanu).
Pēc klopidogrela lietošanas pelēm 78 nedēļas un žurkām 104 nedēļas līdz devai 77 mg / kg dienā (kas vismaz 25 reizes pārsniedz iedarbību, kas novērota, lietojot klīnisko devu 75 mg dienā) kancerogēna iedarbība netika novērota. cilvēkiem).Klopidogrels pārbaudīts vairākos genotoksicitātes pētījumos in vitro un iekšā vivvai arī tas neuzrādīja nekādu genotoksisku aktivitāti.
Klopidogrels neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību un neradīja teratogēnu iedarbību ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām laktācijas periodā, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski farmakokinētikas pētījumi, kas veikti ar marķētu klopidogrelu, parādīja, ka galvenais savienojums un tā metabolīti izdalās pienā. Līdz ar to nevar izslēgt tiešu (vieglu toksicitāti) vai netiešu (sliktas garšas) efektu.
Acetilsalicilskābe
Pētījumi ar vienu devu parādīja, ka ASS perorālā toksicitāte ir zema. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi parādīja, ka žurkām devas līdz 200 mg / kg dienā ir labi panesamas; šķiet, ka suns ir jutīgāks, iespējams, tāpēc, ka ilkņi ir ļoti jutīgi pret NSPL čūlaino iedarbību. Netika izcelti būtiski jautājumi par ASA genotoksicitāti vai klastogenitāti. Lai gan oficiāli kancerogenitātes pētījumi ar ASA nav veikti, nav pierādīts, ka tas ir vēža veicinātājs.
Reproduktīvās toksicitātes dati parādīja, ka ASA ir teratogēns vairākiem laboratorijas dzīvniekiem.
Ir pierādīts, ka dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana palielina zudumu pirms un pēc implantācijas un embrija-augļa nāvi. Turklāt dzīvniekiem, kuriem organoģenētiskā periodā tika ievadīts prostaglandīnu sintēzes inhibitors, tika konstatēts arī dažādu anomāliju, tostarp sirds un asinsvadu, attīstības biežums.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Kodols
Mannīts (E421)
Makrogols 6000
Mikrokristāliskā celuloze
Zemas aizvietošanas hidroksipropilceluloze
Kukurūzas ciete
Hidrogenēta rīcineļļa
Stearīnskābe
Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
Pārklājums
Laktozes monohidrāts
Hipromeloze (E464)
Titāna dioksīds (E171)
Triacetīns (E1518)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Pulēšanas līdzeklis
Karnaubas vasks
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
2 gadi
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Alumīnija blisteri kartona kastītē, kas satur 14, 28, 30 un 84 apvalkotās tabletes.
Perforēti alumīnija vienas devas blisteri kartona kastē, kas satur 30x1, 50x1, 90x1 un 100x1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Parīze
Francija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/10/619/001 - Kartona kārba ar 14 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/002 - Kartona kārba ar 28 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/003 - kartona kastīte ar 30x1 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/004 - Kartona kārba ar 50x1 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/005 - Kartona kārba ar 84 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/006 - Kartona kārba ar 90x1 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/007 - Kartona kārba ar 100x1 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
EU/1/10/619/015 - Kartona kārba ar 30 apvalkotām tabletēm alumīnija blisteros
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts
Pēdējās atjaunošanas datums:
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE 2014. gada novembris
