Pašreizējie epidemioloģiskie dati liecina, ka: SARS-CoV-2 ir sastopams vairāk nekā 200 pasaules valstīs, aptuveni 113 miljoni cilvēku ir saslimuši ar COVID-19 visā pasaulē (2021. gada februārī), un no tiem 2,5 miljoni nomira.
SARS-CoV-2 ir vīruss, kas galvenokārt skar elpošanas ceļus, izraisot tādus simptomus kā klepus, saaukstēšanās, drudzis un smagos gadījumos elpošanas grūtības; tomēr dažreiz tas var izraisīt arī sistēmisku iekaisumu, izraisot sepsi, sirds mazspēju un vairāku orgānu darbības traucējumus.
SARS-CoV-2 infekcija ir īpaši bīstama personām, kas vecākas par 60 gadiem, cilvēkiem ar hroniskām slimībām (piemēram, diabētu, koronāro artēriju slimību) un cilvēkiem, kuri saņem terapiju ar imūnsistēmu nomācošām zālēm (piemēram, ķīmijterapiju, imūnsupresantiem).
Šī raksta mērķis ir analizēt SARS-CoV-2 struktūru, genomu un olbaltumvielas un sniegt pamatinformāciju par vīrusa patoģenēzi.
Sīkāka informācija: SARS-CoV-2: kā atpazīt pirmos simptomus un ko darīt , SARS-CoV-2 ir pozitīvs vienpavediena RNS vīruss ar perikapsīdu (vai aploksne).
Perikapsīds ir sava veida aploksne, kas novietota ap dažu vīrusu kapsīdu; tas sastāv no fosfolipīdiem un glikoproteīniem.
SARS-CoV-2 ir 29 881 slāpekļa bāzes genoms, kas kodē 9860 aminoskābes.
Šis genoms ir sadalīts strukturālo proteīnu gēnos un nestrukturālo proteīnu gēnos.
Strukturālo proteīnu gēni kodē smailes proteīnu (saīsināti kā S), perikapsīda proteīnu (saīsināti ar E, no aploksnes), membrānas proteīnu (saīsināti kā M) un nukleokapsīda proteīnu (saīsināti kā N).
Kā norāda nosaukums, strukturālie proteīni apvienojas, veidojot SARS-CoV-2 struktūru.
Savukārt nestrukturālo proteīnu gēni kodē proteīnus, piemēram, proteāzi, kas līdzīga 3-himotripsīnam, proteāzi, kas līdzīga papainam, vai no RNS atkarīgo RNS polimerāzi, kuras funkcijas regulē un vada replikācijas procesus. Un vīrusu montāža.
Zemāk ir atsevišķu strukturālo proteīnu apraksts, koncentrējoties uz S proteīnu, un nestrukturālajiem proteīniem.
Vai jūs zinājāt, ka ...
SARS-CoV-2 aptuveni 82% sava genoma ir kopīgs ar SARS-CoV (atbildīgs par SARS) un MERS-CoV (atbildīgs par Tuvo Austrumu elpošanas sindromu) koronavīrusiem.
Lai uzzinātu vairāk: Koronavīruss: kas tie ir? vainaga izskats (līdz ar to termins "koronavīruss").
Spike proteīns sver 180-200 kDa (lasi kiloDalton) un sastāv no 1 273 aminoskābēm.
Spike sastāv no divām galvenajām aminoskābju sastāvdaļām, ko sauc par S1 apakšvienībām (14-685) un S2 apakšvienībām (686-1,273):
- S1 apakšvienībā ir aminoskābju secība, kas pazīstama kā RBD (angļu akronīms "Receptoru saistošais domēns", ti, receptoru saistošais domēns), kas ir būtisks, lai saistītu vīrusu ar saimnieka (ti, cilvēka) šūnām.
- No otras puses, S2 apakšvienība ir aminoskābju secību vieta (saplūšanas peptīds, HR1, HR2, transmembrānas domēns un citoplazmas domēns), kuras pēdējā funkcija ir veicināt saplūšanu un vīrusa iekļūšanu saimniekšūnās.
Savā stāvoklī (t.i., kad vīruss nevienu neinficē), smailes proteīns ir neaktīva prekursora formā. Tomēr, kad vīruss saskaras ar potenciālu inficētu organismu, tas nekavējoties pārslēdzas uz aktīvu formu: mērķa šūnu proteāzes aktivizē aktivizācijas procesu (tātad to aktivizē pats saimnieks!), Kas "salauž" " smaile un veido S1 un S2 apakšvienības.
Kā darbojas SARS-CoV-2 spike proteīns
SARS-CoV-2 tapas proteīna darbība ir sarežģīta; attiecīgā raksta mērķis ir to pēc iespējas vienkāršot, lai lasītāji to varētu saprast.
Spike proteīns ir būtisks, lai sāktu saimnieka infekcijas procesu; citiem vārdiem sakot, tas ir ierocis, ko jaunais koronavīruss izmanto, lai izraisītu infekciju, kas pazīstama kā COVID-19.
Infekciju, ko virza smaile, var iedalīt divos posmos:
- Saistīšanās ar saimniekšūnu. Tā ir fāze, kurā vīruss uzbrūk un saistās ar organisma šūnām, kuras tas pēc tam inficēs.
- Vīrusu membrānas (galvenokārt vīrusa) saplūšana ar saimniekšūnas membrānu. Tā ir fāze, kas ļauj vīrusam iekļūt uzbruktā organisma šūnās un izplatīt tur savu genomu.
Saistīšanās ar saimniekšūnām
Spike proteīns saistās ar saimniekšūnām caur S1 apakšvienības RBD secību.
Zinātniskie pētījumi ir atklājuši, ka RBD secība saistās ar saimniekšūnām, izmantojot "mijiedarbību ar ACE2 receptoru, kas novietots uz pašu šūnu plazmas membrānas virsmas.
ACE2 ir enzīms un ir homologs ar ACE, proteīnu, kas ir atbildīgs par angiotenzīna 1-9 pārveidošanu.
Cilvēkiem ACE2 galvenokārt atrodams uz orgānu, piemēram, plaušu, zarnu, sirds un nieru, šūnu plazmas membrānas virsmas.
Kad S1 apakšvienība ir saistīta ar ACE2, S proteīns sāk mainīt konformāciju; šis notikums veicina fūzijas fāzi un vīrusa iekļūšanu saimniekšūnā.
Saistīšanās ar ACE2 un no tā izrietošās konformācijas izmaiņas ir divi pamataspekti, lai realizētu vakcīnu pret SARS-CoV-2 un izprastu saimnieka īstenotos antigenitātes un imūnās atbildes mehānismus.
Tomēr ir jāņem vērā problēma: mutācijas S1 apakšvienībā un jo īpaši RBD secībā var mainīt veidu, kādā attīstās konformācijas izmaiņas; līdz ar to tas var ietekmēt antigēnu īpašības un vakcīnu efektivitāti (lai uzzinātu vairāk par šo tēmu iesakām izlasīt rakstu, kas veltīts SARS-CoV-2 variantiem).
Uzņēmēja šūnu saplūšana
Spike proteīns saplūst vīrusu ar saimniekšūnu caur S2 apakšvienības aminoskābju sekvencēm.
Vīrusu saplūšanas process notiek uz proteīna S konformācijas izmaiņu viļņa, ko izraisa saite starp RBD un saimnieka ACE2 receptoru: izmaiņas smailes konformācijā faktiski pietuvina vīrusa membrānu saimniekšūnas plazmas membrānai , līdz mijiedarbībai, saplūšanai starp membrānām un, visbeidzot, līdz inficējošā vīrusa iekļaušanai.
Kad vīrusa genoms atrodas saimniekšūnā, vīruss sāk replikāciju, un infekcijas procesu var uzskatīt par pabeigtu.
Sīkāka informācija: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 varianti nobriedis, un tās nukleīnskābe (DNS vai RNS) ir ievietota proteīna kapsulā, ko sauc par kapsīdu.Šajā sakarā veiktie pētījumi ir parādījuši, ka SARS-CoV-2 proteīns E ir viroporīns, kas, nonākot saimniekšūnā, lokalizējas Golgi aparāta un endoplazmatiskā tīkla membrānā, lai atvieglotu salikšanu un atbrīvošanu no virioniem.
Viroporīns ir vīrusu proteīns, kas saimniekorganisma šūnās darbojas kā membrānas kanāls.
SARS-CoV-2 proteīns E ir ļoti līdzīgs SARS-CoV proteīnam, bet tam ir dažas atšķirības no MERS-CoV proteīna.
vīrusu, ko sauc par proteāzēm un ko vīruss ražo agri; šīs proteāzes rūpējas par poliproteīnu "sagriešanu" precīzos punktos, lai radītu atsevišķus nestrukturālus proteīnus.
Poliproteīnu stratēģija (no kuras iegūst mazākus proteīnus) ir ļoti izplatīta vīrusu vidū.
Interesanti norādīt, ka pirms griešanas darba poliproteīnos joprojām iekļautie proteīni ir neaktīvi, nefunkcionāli; tie kļūst funkcionāli tikai pēc proteāžu iejaukšanās un to šķelšanās attiecībā uz galvenajām aminoskābju ķēdēm.
SARS-CoV-2 nestrukturālo proteīnu galvenā funkcija ir tikt galā ar vīrusu RNS transkripciju un replikāciju.
Tomēr jāatzīmē, ka šie proteīni ir iesaistīti arī vīrusu patoģenēzē.
SARS-CoV-2 proteāze
Divi nestrukturāli proteīni, kas ir būtiski SARS-CoV-2, neapšaubāmi ir proteāzes, kas nodarbojas ar poliproteīnu "sagriešanu" un proteīnu veidošanos, kas ir noderīgi vīrusu RNS transkripcijai un replikācijai.
Šīs proteāzes ir pazīstamas kā 3-himotripsīnam līdzīgas proteāzes (saīsināti līdz 3CLpro) un papaīnam līdzīgas proteāzes (saīsināti kā PLpro).
Ņemot vērā, ka proteīni, ko tie rada, kalpo infekcijas izplatīšanai saimniekorganismā, attiecīgās proteāzes ir interesants farmakoloģisks mērķis.
RNS No RNS atkarīga polimerāze
No RNS atkarīga RNS polimerāze ir SARS-CoV-2 nestrukturālais proteīns, kas ir būtisks jaunu virionu vīrusa genoma replikācijai.
Šis nestrukturālais proteīns būtu arī pievilcīgs farmakoloģiskais mērķis.
un izmanto tos, lai pārvērstu savu genomu RNS un izveidotu proteīnus, kas nepieciešami tā paša ģenētiskā materiāla replikācijai un jaunu virionu savākšanai.Pamatojoties uz iepriekš minēto, galvenā loma vīrusu RNS transkripcijā un replikācijā pieder nestrukturāliem proteīniem.
Līdz ar vīrusa genoma transkripciju un replikāciju SARS-CoV-2 sāk izplatīties saimniekorganismā, uzsākot faktisko infekcijas slimību.
Šajā fāzē vīruss iedarbojas uz saimniekorganismu gan ar citocīdu aktivitāti (ti, iznīcina šūnas), gan ar imūnsistēmas mehānismiem.
Ciktāl tas attiecas uz citocīdu aktivitāti, pierādījumi liecina, ka SARS-CoV-2 izraisa apoptozi (šūnu nāvi) un šūnu līzi; precīzāk, ir atklājies, ka vīruss inficētajā šūnā rada sincitiju un izraisa šūnu plīsumu. " , pēc replikācijas.
Kas attiecas uz imūnsistēmas mehānismiem, pētījumi liecina, ka SARS-CoV-2 ietver gan iedzimto, gan adaptīvo imūnsistēmu (antivielas un T limfocītus).
Kāpēc SARS-CoV-2 ir infekciozāks nekā SARS koronavīruss?
SARS-CoV, koronavīruss, kas ir atbildīgs par SARS, arī iebrūk saimniekšūnās, izmantojot mijiedarbību starp RBD un ACE2 receptoru, kas atrodas elpošanas ceļu šūnās.
Tomēr pastāv būtiska atšķirība starp šāda veida saistīšanu un SARS-CoV-2 ieviesto saistīšanu: par COVID-19 atbildīgā koronavīrusa RBD secībai ir daudz lielāka afinitāte pret ACE2 un tā saistās daudz efektīvāk. , kas ir daudz efektīvāks saimniekšūnu invāzijas procesā.
Zinātniskie pētījumi šajā sakarā ir parādījuši, ka iepriekš aprakstītā mijiedarbības atšķirība ir saistīta ar atšķirīgu aminoskābju sastāvu starp SARS-CoV RBD un SARS-CoV-2 RBD; jo īpaši ir divi aminoskābju reģioni ar būtiskām atšķirībām.
Šī interešu atšķirība izskaidro vairākus aspektus:
- Iemesls, kāpēc SARS-CoV-2 ir augstāks R0 nekā SARS-CoV;
- Iemesls tam, ka zāles un vakcīnas, kuru mērķauditorija bija SARS-CoV RBD secība un kuras izrādījās efektīvas, nav piemērotas pret SARS-CoV-2.
Kas ir R0?
Pazīstams arī kā "bāzes reprodukcijas numurs", R0 apzīmē vidējo sekundāro infekciju skaitu, ko rada katrs inficētais indivīds pilnībā uzņēmīgā populācijā (ti, nekad nav saskarē ar jauno topošo patogēnu).
Šis parametrs mēra infekcijas slimības iespējamo pārnesamību.
Iekaisuma citokīni rodas no dažu imūnsistēmas šūnu aktivitātes.
Normālos apstākļos tie kalpo imūnās atbildes, iekaisuma un asinsrades regulēšanai.
Turklāt klīniskie dati un citi pētījumi ir parādījuši, ka iekaisuma izraisošo citokīnu pārprodukcija, kas novērota smagas SARS-CoV-2 infekcijas klātbūtnē, var izplatīties uz citiem orgāniem (piemēram, sirdi), izraisot to darbības traucējumus un ietekmēt koagulāciju procesus, izraisot trombu veidošanos.
Kad SARS-CoV-2 izraisa plašu pretiekaisuma citokīnu pārprodukciju, eksperti šo parādību dēvē par "citokīnu vētras sindromu".
